Ингибиторы ферментов, конвертирующих 1 -интерлейкин

 

Изобретение относится к соединениям общих формул - и - где n = 0, 1 или 2, m и m' = 1 или 2; R11 является или R2' = R2 = H, R3 является -СН2Ar или 5-15-членный неароматическая моноциклическая группа, которая может содержать от 0 до 2 эндоциклических атомов азота; R4 является разветвленной (С1-5) алкильной группой; R5 выбирают из группы, включающей -C(O)R7, -C(O)OR9, -C(O)C(O)R7; R7 выбирают из группы: фенил, нафтил, изохинолин, причем фенил может быть замещен галогеном, (C1-6) алкокси, 1,2-метилендиокси или - N(Н)С(O)(С1-6)-алкилом, R9 независимо выбирают из прямой (C1-5) алкильной группы, необязательно замещенной фенилом; R12 и R13, независимо выбирают из группы, включающей -R7, -С(O)-R7 и -С(O)-N(H)-R7, или R12 и R13 вместе образуют 4-8-членную насыщенную циклическую группу, фармацевтической композиции для ингибирования фермента, конвертирующего 1-интерлейкин (ICE), способу ингибирования активности IСЕ, способам лечения или профилактики IL-опосредованных заболеваний. 8 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть) Та

Формула изобретения

1. Соединение, представленное формулой
где n = 0, 1 или 2;
R11 является

или

m = 1 или 2;
R12 и R13, независимо выбирают из группы, включающей -R7, -C(O)-R7 и -С(O)-N(H)-R7, или R12 и R13 вместе образуют 4-8-членную насыщенную циклическую группу;
R2 является -Н;
R7 выбирают из группы, включающей фенил, нафтил и изохинолинил, где фенил необязательно замещен галогеном, (С1-6) алкокси, 1,2-метилендиокси или -N(H)C(O) (C1-6) алкилом;
R5 выбирают их группы, включающей -C(O)-R7, -C(O)-OR9 и -C(O)C(O)-R7;
каждый Аr является циклической группой, независимо выбранной из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил, и гетероциклической ароматической группой, выбранной из группы, включающей 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотриазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[b] фуранил, бензо[b] тиофенил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, циннолил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил, и указанная ароматическая группа необязательно замещена одним или более -F, -Сl, -Вr, -I, -OR14, -NO2, -S(O)2-N(R9)(R10), -С(O)-NR9(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R10),
-N(R9)(R10), -C(O)-OR9, -СF3, -ОСF3, прямой или разветвленной (С1-6) алкильной группой, 1,2-метилендиокси, -CN или -N(Н)С(NR9)N(R9) (R10);
каждый R14 является -Н или прямой или разветвленной (С1-6) алкильной группой;
каждый R9 независимо выбирают из прямой (С1-5) алкильной группы, необязательно замещенной фенилом;
каждый R10 независимо выбирают из группы, включающей -Н, -Аr и прямую или разветвленную (C1-5) алкильную группу, необязательно замещенную -Аr;
каждый R4 является разветвленной (С1-5) алкильной группой;
R3 является -СН2Аr или 5-15-членной неароматической моноциклической группой, которая необязательно содержит от 0 до 2 эндоциклических атомов азота, и где моноциклическая группа необязательно конденсирована с Аr;
при условии, что если -Аr замещен группой, содержащей R9 или R10, которая содержит одну или более дополнительных -Аr групп, то -Аr группы не замещены группой, содержащей R9 или R10.

2. Соединение по п. 1, где R5 является -C(O)-R7 или -С(О)С(O)-R7; каждый R4 является разветвленной (С1-5) алкильной группой; m = 1; n = 1; R3 является -СН2Аr или

Е является СН или N; каждый D независимо является N или С, где С необязательно замещен -OR14, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -S(О)2-N(R9)(R10), -C(O)-N(R9)(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R10), -N(R9)(R10), -C(O)-OR9, -СF3, -ОСF3, прямой или разветвленной (С1-6) алкильной группой, 1,2-метилендиокси, -CN или -N(Н)С(NR9)N(R9)(R10); каждый R9 независимо выбирают из прямой (С1-5) алкильной группы, необязательно замещенной фенилом; и каждый R10 независимо выбирают из группы, включающей -Н, -Аr, и прямую или разветвленную (С1-5) алкильную группу, необязательно замещенную -Аr.

3. Соединение, представленное формулой

где m = 1 или 2;
n = 0, 1 или 2;
R1 представляет -С(O)-Н или -C(O)-R8;
R7 выбирают из группы, включающей фенил, нафтил и изохинолинил,
где фенил необязательно замещен галогеном, (С1-6) алкокси, 1,2-метилендиокси или -N(H)C(O)(C1-6) алкилом;
R8 выбирают из следующих групп, в которых любое кольцо может быть необязательно замещено одним или более -NH2, -С(О)-ОН, -F, -Сl, -Вr, -I, -ОН, -NO2, -CN, -перфторалкил(С1-3) алкилом, -R5 -OR5, -OR7, -N(H)-R5, -N(H)-R7, 1, 2-метилендиокси и -SR7


где Y представляет 0;
каждый Аr является циклической группой, независимо выбранной из группы, включающей карбоциклическую ароматическую группу, выбранную из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил, и гетероциклическую ароматическую группу, выбранную из группы, включающей 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотриазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[b] фуранил, бензо[b] тиофенил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил, и указанная циклическая группа необязательно замещена одним или более OR14, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -S(O)2-N(R9)(R10), -C(O)-N(R9)(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R10), -N(R9)(R10), -C(O)-OR9, -СF3, -ОСF3, прямой или разветвленной (С1-6) алкильной группой, 1,2-метилендиокси, -CN или -N(H)C(NR9)N(N9)(R10);
каждый R9 независимо выбирают из прямой (C1-5) алкильной группы, необязательно замещенной фенилом;
каждый R10 независимо выбирают из группы, включающей -Н, -Аr и прямую или разветвленную -(С1-5) алкильную группу, необязательно замещенную Аr;
каждый R14 является -Н или прямой или разветвленной (С1-6) алкильной группой;
R5 выбирают из группы, включающей -C(O)-R7, -C(O)-OR9 и -С(O)С(O)-R7;
R4 является разветвленной -(С1-5) алкильной группой;
R3 является -СН2Аr или 5-15-членной неароматической моноциклической группой, которая необязательно содержит от 0 до 2 эндоциклических атомов азота, и где моноциклическая группа необязательно конденсирована с Аr;
R2 является -Н;
при условии, что если -Аr замещен группой, содержащей R9 или R10, которая содержит одну или более дополнительных -Аr групп, то -Аr группы не замещены группой, содержащей R9 или R10.

4. Соединение по п. 3, где R1 является -С(O)-Н; R5 является -C(O)-R7 или -С(О)С(O)-R7; R4 является разветвленной -(С1-5) алкильной группой; m = 1; n = 1; R3 является -СН2 Аr или

Е является СH или N; каждый D независимо является N или С, где С необязательно замещен -OR14, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -S(О)2-N(R9)(R10), -C(O)N(R9)(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R10), -N(R9)(R10), -С(О)-OR9, -СF3, -ОСF3, прямой или разветвленной (С1-6) алкильной группой, 1,2-метилендиокси, -CN или -N(H)C(R9)N(K9)(R10); каждый R9 независимо выбирают из прямой (С1-5) алкильной группы, необязательно замещенной фенилом; каждый R10 независимо выбирают из группы, включающей -Н, -Аr и разветвленную или прямую -(С1-5) алкильную группу необязательно замещенную -Аr.

5. Соединение по п. 4, выбранное из группы, включающей

















и

6. Соединение по п. 3, где R1 является -C(O)-R8; R5 является -C(O)-R7 или -С(О)С(O)-R7; R4 является разветвленной -(С1-5) алкильной группой, необязательно замещенной -Аr; m = 1; n = 1;
R3 является -СН2Аr или

Е является СН или N; каждый D независимо является N или С, где С необязательно замещен -OR14, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -S(О)2-N(R9)(R10), -C(O)-N(R9)(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R10), -N(R9)(R10), -C(O)-OR9, -СF3, -ОСF3, прямой или разветвленной (С1-6) алкильной группой, 1,2-метилендиокси, -CN или -N(Н)С(NR9)N(R9)(R10); каждый R9 независимо выбирают из прямой -(С1-5) алкильной группы, необязательно замещенной -Аr; и каждый R10 независимо выбирают из группы, включающей -Н, -Аr и разветвленную или прямую -(С1-5) алкильную группу необязательно замещенную -Аr.

7. Соединение по п. 6, выбранное из группы, включающей









8. Фармацевтическая композиция для ингибирования фермента, конвертирующего 1-интерлейкин (1СЕ), содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-7 и фармацевтически приемлемый носитель.

9. Способ ингибирования активности 1СЕ, включающий стадию введения пациенту соединения по любому из пп. 1-7 или фармацевтической композиции по п. 8.

10. Способ лечения или профилактики 1L-1-опосредованных заболеваний, включающий стадию введения пациенту соединения по любому из пп. 1-7 или фармацевтической композиции по п. 8.

11. Способ лечения или профилактики заболеваний, выбранных из группы, включающей воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, пролиферативные расстройства, инфекционные заболевания, дегенеративные заболевания, некротические заболевания, остеоартриты, панкреатиты, астму, респираторный дистресс-синдром у взрослых, гломерулонефриты, ревматоидные артриты, системную красную волчанку, склеродерму, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунные гастриты, инсулинзависимый сахарный диабет (тип 1), аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную нейтропению, тромбоцитопению, хронические активные гепатиты, миастению гравис, воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, псориаз, отторжение трансплантанта, остеопороз, связанные с множественной миеломой костные нарушения, острую миелогенную лейкемию, хроническую миелогенную лейкемию, метастатическую меланому, саркому Капоши, множественную миелому, сепсис, септический шок и шигеллез у пациентов, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по любому из пп. 1-7 или фармацевтической композиции по п. 8.

12. Способ лечения или профилактики апоптоз-медиированных заболеваний, включающий стадию введения пациенту соединения по любому из пп. 1-7 или фармацевтической композиции по п. 8.

13. Способ лечения или профилактики заболеваний, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральную ишемию, миокардиальную ишемию, атрофию позвоночной мускулатуры, множественный склероз, СПИД-связанные энцефалиты, ВИЧ-связанные энцефалиты, старение, алопецию и неврологические повреждения как следствие удара у пациентов, включающий стадию введения указанным пациентам соединения по любому из пп. 1-7 или фармацевтической композиции по п. 8.

14. Способ по любому из пп. 10-13, где заболеванием является остеоартрит, панкреатит, астма, ревматоидный артрит, воспалительная болезнь кишечника, болезнь Крона, отторжение трансплантанта или септический шок.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединения формулы I или формулы II, где R1 обозначает N(R10)(R11); R2 обозначает тио-низший алкил; каждый из R3 и R5, независимо, обозначает СН2 или С(О); R4 обозначает замещенный или незамещенный тионизший алкил, где заместителем является СН2NHC(O)R13 и он присоединен к указанной тиогруппе; R6 обозначает остаток синтетической гетероароматической -аминокислоты; R7 обозначает остаток природной или синтетической -аминокислоты; R8 обозначает ОН или низшую алкокси или вместе с R7 образует гомосеринлактон; R9 обозначает Н; каждый из R10 и R11, независимо, представляет Н; R12 обозначает замещенный или незамещенный фрагмент, выбранный из арила, арилнизшего алкила, где заместителями являются один или несколько низших алкилов или галоген; R13 обозначает низший алкил; R18 обозначает Н; при условии, что если R4 обозначает незамещенный тионизший алкил, свободные тиогруппы из R2 и R4 могут образовывать дисульфидную связь; или его фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к группе новых соединений общей формулы 1: R1 - SO2 - B - X - Z - C(O) - Y, где R1 представляет собой (1-12С)алкил, который необязательно может быть замещен СF3, (7-15С)аралкил или камфорил; В представляет собой связь, аминокислоту формулы -NH-CH[(CH2)pC(O)OH]-C(O)-, где р = 1, 2 или 3, D-3-Tiq или L- или D-аминокислоту, содержащую гидрофобную или нейтральную боковую цепь; Х представляет собой аминокислоту с гидрофобной боковой цепью, глутамин, циклическую аминокислоту, -NR2-CH2-C(O)- или группу: где n = 2, 3 или 4, W представляет собой СН; R3 представляет собой Н, (1-6С)алкил; Z представляет собой лизин или 4-аминоциклогексилглицин; Y представляет собой -NH-(1-6C)алкилен-C6H5, -OR4, где R4 представляет собой Н, (2-6С)алкил, или NR5R6 и R5 и R6 независимо представляют собой Н, (1-6С)алкокси или (1-6С)алкил, необязательно замещенные галогеном, или R5 и R6 вместе представляют собой (3-6С)алкилен, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой где V обозначает О, S или SO2; или его пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль, при условии, что исключены нафтил-SO2-Asp-Pro-Lys[COCO]-OH, обладающих антикоагуляционной активностью; и фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей тромбинактивностью

Изобретение относится к серии пептидильных гетероциклов, промежуточных соединений, используемых при их получении и к содержащим их фармацевтическим композициям

Изобретение относится к новым производным пролина, и, более конкретно к отдельным формам нового производного 1-замещенного N-[2-метил-1-(трифторацетил)- пропил]пирролидин-2-карбоксамида, которые являются ингибиторами эластазы лейкоцитов человека (ЭЛЧ), известной также как эластаза нейтрофилов человека (ЭНЧ), которые имеют важное значение, например, как средства научно-исследовательской работы в фармакологических, диагностических и связанных с ними исследованиях и при лечении заболеваний млекопитающих, к которым причастна ЭЛЧ

Изобретение относится к медицине, а именно к способам получения биологически активных веществ, обладающих иммунорегулирующими свойствами, и может найти применение в медицине, ветеринарии, а также в экспериментальной биохимии

Изобретение относится к аминокислотным производным формулы I или его нетоксичной соли, или его гидрату, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием на кальциевый канал iv-типа; ингибитору кальциевого канала N-типа; фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения церебрального инфаркта и фармацевтической композиции для лечения боли

Изобретение относится к производным сложных эфиров N-алкиласпартилдипептида, включая их солевые формы, представленным формулой (1), значения радикалов даны в формуле изобретения

Изобретение относится к новому соединению - меченному тритием тафцину и способу определения тафцина в биологических образцах, включающий введение предварительно в образец высокомеченного тритием тафцина, экстракцию, превращение в приготовленном экстракте тафцина и его меченого аналога в их бензоиновые или ортофталевые производные, которые затем анализируют методом ВЭЖХ с флуоресцентным детектором

Изобретение относится к композиции подсластителей, содержащая гранулы или кристаллический порошок аспартама и кристаллы или кристаллический порошок ацесульфама-К в качестве активных ингредиентов, в которой количество ацесульфама-К составляет 5-90 вес.% от общего веса обоих компонентов, а размер частиц обоих компонентов составляет 20-500 мкм, при этом скорость растворения этой смеси превышает скорость растворения лишь одного аспартама

Изобретение относится к гранулированному подсластителю, представляющему собой гранулы смеси аспартама и ацесульфама-К в качестве активных ингредиентов, в котором количество ацесульфама-К составляет 20-90 вес.% от общего веса обоих компонентов, а максимальный размер гранул составляет 1400 мкм или менее

Изобретение относится к группе соединений общей формулы (I) высокой степени очистки

Изобретение относится к производным D-пролина общей формулы или где R - SH, бензил или фенил, необязательно замещенный гидроксигруппой или низшей алкоксигруппой, или группа формулы R1 - водород или галоген; Х обозначает -(СН2)n-; -СН(R2)(CH2)n-; -СН2O(СН2)n-; CH2NH-; бензил, -C(R2)=СН-; СН2СН (ОН)- или тиазол-2,5-диил; Y обозначает -S-S-; (CH2)n; -О-; -NH-; -N (R2)-; -СН=СН-; -NHC(O)NH-; -N(R2)C(O)N(R2)-; -N[СН2С6Н3(ОСН3)2]-; -N(СН2С6Н5)-; -N(СН2С6Н5)С(O)N(СН2С6Н5)-; -N-(алкоксиалкил)-; -N-(циклоалкилметил)-; 2,6-пиридил; 2,5-фуранил; 2,5-тиенил; 1,2-циклогексил; 1,3-циклогексил; 1,4-циклогексил; 1,2-нафтил; 1,4-нафтил; 1,5-нафтил; 1,6-нафтил или дифенилен; 1,2-фенилен; 1,3-фенилен или 1,4-фенилен, где фениленовые группы необязательно замещены 1-4 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низшую алкоксигруппу, гидроксигруппу, карбоксигруппу, -СОО-низший алкил, нитрил, 5-тетразол, (2-карбоксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтоксигруппу, N-гидроксикарбамимидоил, 5-оксо[1,2,4]оксадиазолил, 2-оксо[1,2,3,5] оксатиадиазолил, 5-тиоксо[1,2,4]оксадиазолил и 5-трет-бутилсульфанил[1,2,4] оксадиазолил; X' обозначает -(CH2)n-; (CH2)n CH(R2)-; -(СН2)nОСН2-; -NHCH2-; бензил, -CH= C(R2)-; -CH(OH)CH2- или тиазол-2,5-диил; R2 обозначает низший алкил, низшую алкоксигруппу или бензил и n = 0-3, их фармацевтически приемлемым солям, моно- и диэфирам, за исключением (R)-1-[(R)- и (R)-1-[(S)-3-меркапто-2-метилпропионил] пирролидин-2-карбоновых кислот; лекарственному средству, обладающему амилоидозной активностью, и способу получения этих производных

Изобретение относится к соединения формулы I или формулы II, где R1 обозначает N(R10)(R11); R2 обозначает тио-низший алкил; каждый из R3 и R5, независимо, обозначает СН2 или С(О); R4 обозначает замещенный или незамещенный тионизший алкил, где заместителем является СН2NHC(O)R13 и он присоединен к указанной тиогруппе; R6 обозначает остаток синтетической гетероароматической -аминокислоты; R7 обозначает остаток природной или синтетической -аминокислоты; R8 обозначает ОН или низшую алкокси или вместе с R7 образует гомосеринлактон; R9 обозначает Н; каждый из R10 и R11, независимо, представляет Н; R12 обозначает замещенный или незамещенный фрагмент, выбранный из арила, арилнизшего алкила, где заместителями являются один или несколько низших алкилов или галоген; R13 обозначает низший алкил; R18 обозначает Н; при условии, что если R4 обозначает незамещенный тионизший алкил, свободные тиогруппы из R2 и R4 могут образовывать дисульфидную связь; или его фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к группе новых индивидуальных соединений формулы I где R обозначает необязательно замещенный арил, арил(низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил или N-содержащий гетероциклил; R2 и R3 каждый независимо друг от друга обозначает водород или необязательно замещенный (низш.)алкил, арил(низш.)алкил, циклоалкил(низш.)алкил или R2 и R3 совместно обозначают (низш

Изобретение относится к группе новых соединений общей формулы I где А-Gly; В - остаток формулы II m= 0 или 1; n= 2 или 3; R1 и R2 каждый независимо друг от друга обозначает Н, R1 и R2 оба вместе обозначают также или где С- -(СО)-(СН2)q-(СО)r, где q=1, 2 или 3, r=0 или 1, или -СО-СН=СН-СО-; Х-Н, Cl или С1-С6 алкил; причем если имеются в виду остатки оптически активных аминокислот и производные аминокислот, включены как D-, так и L-формы, а также их соли; способу получения соединений формулы I и их солей; фармацевтической композиции, обладающей способностью ингибировать интегрин, содержащей в своем составе по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей

Изобретение относится к области медицины и касается препарата Бризолин капли назальные 0,06% и 0,1% для лечения заболеваний полости носа и горла
Наверх