Препараты с замедленным высвобождением

 

Препаративная форма с замедленным высвобождением макролидного соединения содержит композицию в виде твердой дисперсии. Макролидное соединение в указанной твердой дисперсии присутствует в аморфном состоянии на твердой основе. Предпочтительно макролидное соединение представляет собой такролимус или 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин. Твердая основа представлена водорастворимым полимером, воском, водонерастворимым полимером или их комбинацией. В способе проведения теста для оценки профиля растворения препаративной формы с указанным макролидным соединением используется тестовый раствор с концентрацией 0,001-0,1% полимера целлюлозы и рН, доведенным до значения не выше 7. Новая препаративная форма после перорального применения высвобождает указанное макролидное соединение замедленным образом и фармацевтическая активность поддерживается в течение длительного периода. В соответствии с настоящим изобретением частота применения фармакологически активного макролидного соединения может быть снижена до 1 раза в день. Новая препаративная форма не несет риска нежелательных эффектов от случайной избыточной концентрации макролидного соединения. 2 с. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)и

Формула изобретения

1. Препаративная форма с замедленным высвобождением макролидного соединения, содержащая композицию в виде твердой дисперсии, в которой указанное макролидное соединение присутствует в аморфном состоянии на твердой основе, где время (Т63, 2%), требующееся для растворения 63,2% максимального количества макролидного соединения, составляет от 0,7 до 15 ч, измеренное в соответствии с Фармакопеей Японии, 13 издание, в тесте на растворение 2 (метод Paddle, 50 об/мин), используя тестовый раствор, представляющий водный 0,005%-ный раствор гидроксипропилцеллюлозы, с рН, доведенным до 4,5, в которой макролидное соединение представляет трициклическое соединение, общей формулы I и его фармацевтически приемлемую соль: где каждая из смежных пар R¹ и R², R³ и R⁴, и R⁵ и R⁶ независимо друг от друга (a) представляют два смежных атома водорода, но R² также может быть алкильной группой, или (b) может образовывать другую связь, образованную между атомами углерода, с которыми они связаны; R⁷ представляет атом водорода, гидроксигруппу, защищенную гидроксигруппу, или алкоксигруппу, или оксогруппу вместе с ¹; R⁸ и R⁹ независимо друг от друга представляют атом водорода или гидроксигруппу; R¹⁰ представляет атом водорода, алкильную группу, алкильную группу, замещенную одной или более гидроксигруппами, алкенильную группу, алкенильную группу, замещенную одной или более гидроксигруппами, или алкильную группу, замещенную оксогруппой; Х представляет оксогруппу (атом водорода и гидроксигруппу), (атом водорода и атом водорода) или группу, представленную формулой -СН₂О-; Y представляет оксогруппу, (атом водорода и гидроксигруппу), (атом водорода и атом водорода) или группу, представленную формулой N-NR¹¹R¹² или N-ОR¹³; R¹¹ и R¹² независимо друг от друга представляют атом водорода, алкильную группу, арильную группу или тозильную группу;
R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²² и R²³ независимо друг от друга представляют атом водорода или алкильную группу;
R²⁴ представляет необязательно замещенную кольцевую систему, которая может содержать один или более гетероатомов;
n представляет целое число 1 или 2;
дополнительно к вышеприведенным определениям, Y, R¹⁰ и R²³ вместе с атомами углерода, с которыми они соединены, могут представлять насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее азот, серу и/или кислород, необязательно замещенное одной или большим количеством групп, выбранных из группы, состоящей из алкила, гидрокси, алкокси, бензила, группы формулы -СН₂Sе(C₆Н₅) и алкила, замещенного одной или более гидроксигруппами.

2. Препаративная форма по п.1, в которой макролидное соединение представляет такролимус или его гидрат.

3. Препаративная форма по п.1, в которой макролидное соединение представляет собой 33-эпихлор-33-дезоксиаскомицин.

4. Препаративная форма по п. 1, в которой твердая основа выбрана из группы, состоящей из водорастворимого полимера, воска, водонерастворимого полимера или их комбинации.

5. Препаративная форма по п.4, в которой твердая основа является водорастворимым полимером, который представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу или полиэтиленгликоль.

6. Препаративная форма по п.4, в которой твердая основа является воском, который представляет собой моностеарат глицерина, сложный эфир жирной кислоты и полиглицерина или сложный эфир жирной кислоты и сахарозы.

7. Препаративная форма по п.4, в которой твердая основа является водонерастворимым полимером, который представляет собой этилцеллюлозу или сополимеры метакрилата.

8. Препаративная форма по п.1, в которой композиция в виде твердой дисперсии характеризуется тем, что (1) содержит лактозу или кислый фосфорно-кислый кальций в качестве эксципиента и/или смазывающего вещества, (2) свободна от любого дезинтегрирующего агента и (3) размер частиц указанной твердой дисперсной композиции равен или меньше 350 мкм.

9. Препаративная форма по п.1, содержащая композицию в виде твердой дисперсии, характеризующуюся тем, что макролидное соединение (I) присутствует в аморфном состоянии на твердой основе, выбранной из группы, состоящей из 1) гидроксипропилметилцеллюлозы в весовом количестве 0,1-1,0 по отношению к 1,0 макролидного соединения (I), 2) этилцеллюлозы в весовом количестве 0,1-5 или сополимера метакрилата в весовом количестве 0,5-5 по отношению к 1,0 макролидного соединения (I), 3) сложного эфира жирной кислоты и сахарозы в весовом количестве 0,2-20 по отношению к 1,0 макролидного соединения (I), 4) смеси гидроксипропилметилцеллюлозы и этилцеллюлозы, в которой гидроксипропилметилцеллюлоза взята в весовом количестве 0,2-0,4, а этилцеллюлоза взята в весовом количестве 0,1-5 по отношению к 1,0 макролидного соединения (I).

10. Препаративная форма по п.1, в которой композиция в виде твердой дисперсии характеризуется тем, что содержит макролидное соединение (I) в аморфном состоянии в смеси гидроксипропилметилцеллюлозы и этилцеллюлозы, в которой гидроксипропилметилцеллюлоза взята в весовом количестве 0,2-0,4, а этилцеллюлоза взята в весовом количестве 0,1-5 по отношению к 1,0 макролидного соединения (I), лактозу, в качестве эксципиента, свободна от любого дезинтегратора и величина частиц указанной дисперсной композиции равна или меньше 250 мкм.

11. Препаративная форма по п1, в которой композиция в виде твердой дисперсии характеризуется тем, что содержит, (1) макролидное соединение (I) в аморфном состоянии в гидроксипропилметилцеллюлозе в весовом количестве от 0,1-1,0 по отношению к 1,0 макролидного соединения (I), (2) лактозу, в качестве эксципиента, (3) свободна от любого дезинтегратора и величина частиц указанной дисперсной композиции равна или меньше 250 мкм.

12. Препаративная форма по п.1, в которой время (Т63, 2%) составляет от 1 до 12 ч.

13. Препаративная форма по п.1, в которой время (Т63, 2%) составляет от 1,3 до 8,2 ч.

14. Препаративная форма по п.1, в которой время (Т63, 2%) составляет от 2 до 5 ч.

15. Препаративная форма по п.1, которая представлена в форме порошка, тонкоизмельченного порошка, гранулы, таблетки или капсулы.

16. Препаративная форма по п.1, в которой макролидное соединение (I) присутствует в виде тонкоизмельченного порошка, который имеет распределение диаметра частиц в диапазоне от 0,1 до 50 мкм и/или средний диаметр частиц от 0,2 до 20 мкм.

17. Способ проведения теста на растворение в соответствии с Фармакопеей Японии, 13 издание, тестом на растворение, 2 (метод Paddle, 50 об/мин) или тестом на растворение, представленным в USP 23, NF18 или Европейской Фармакопее (3 издание) для оценки профиля растворения твердой препаративной формы, содержащей макролидное соединение (I) по п.1, в котором используется тестовый раствор, содержащий 0,001-0,1% полимера целлюлозы.

18. Способ по п.17, в котором рН тестового раствора доводят до значения не выше 7.

19. Способ по п.17, в котором полимером целлюлозы является гидроксипропилцеллюлоза или ее эквивалент, концентрация которых составляет от 0,001 до 0,1%.

20. Способ по п.17, в котором тестовый раствор является водным 0,005%-ным раствором гидроксипропилцеллюлозы с рН, доведенным до значения 4,5.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67

RH4A - Выдача дубликата патента Российской Федерации на изобретение

Дата выдачи дубликата: 27.02.2006

Наименование лица, которому выдан дубликат:
ФУДЗИСАВА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД (JP)

Извещение опубликовано: 20.04.2006        БИ: 11/2006