Химические соединения

 

Изобретение относится к фармацевтической химии и касается лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных МСР-1 у теплокровных животных, включающего соединение формулы I, обладающего повышенной эффективностью. 6 c. и 6 з. п. ф-лы.

Таблицыо

Формула изобретения

1. Лекарственное средство для лечения заболевания или патологического состояния, опосредованного МСР-1, включающее соединение формулы (I)

где R¹ является независимо выбранным из трифторметила, С_1-4алкила, галоида, гидрокси, С_1-4алкокси, С_1-4алканоила, С_1-4алканоилокси, карбокси, трифторметокси, амино, циано, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алканоиламино, нитро, карбамоила, С_1-4алкоксикарбонила, тиола, С_1-4алкилсульфанила, С_1-4алкилсульфинила, С_1-4алкилсульфонила, сульфонамидо, карбамоилС_1-4алкила, N-(С_1-4алкил)карбамоилС_1-4алкила, N-(С_1-4алкил)₂карбамоил-С_1-4алкила, гидроксиС_1-4алкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, морфолино, пирролидинила, карбоксиС_1-4алкиламино, R³ и -OR³ (где R³ является необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероарильным циклом);

р=0-4 и R¹ может принимать одинаковые или различные значения, когда р=2-4, при условии, что не более одного R¹ можно выбрать из группы амино, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, морфолино и пирролидинила;

Т определяется формулой

-(СНR⁴)_m-,

где R⁴ независимо выбирают из водорода или С_1-4алкила и m=1-3 и R⁴ может быть различным, когда m=2 или 3;

Х представляет собой СО₂R⁴, SO₃H, циано, -SO₂NHR⁴ (где R⁴ определено выше), -SO₂NHAr (где Ar представляет собой необязательно замещенный фенил или необязательно замещенное 5- или 6-членное гетероарильное кольцо), -CONHR⁵ (где R⁵ представляет собой Н, циано, С_1-4алкил, ОН, -SO₂-С_1-4алкил, -SO₂CF₃, -SO₂-фенил, -(СНR⁴)_r-СООН, (где r=1-3 и R⁴ (как указано выше) может принимать различные значения, когда r=2-3) или Х представляет собой группу формулы (II)

или Х представляет собой группу формулы (III)

где группы, определенные как R⁴, могут принимать различные значения в пределах указанного выше определения R⁴;

А выбирают из фенила, нафтила, фурила, пиридила и тиенила;

R² независимо выбирают из трифторметила, С_1-4алкила, галоида, гидрокси, CF₃O-, С_1-4алкокси, С_1-4алканоила, С_1-4алканоилокси, амино, циано, С_1-4алкиламино, (С_1-4алкил)₂амино, С_1-4алканоиламино, нитро, карбокси, карбамоила, С_1-4алкоксикарбонила, тиола, С_1-4алкилсульфанила, С_1-4алкилсульфинила, С_1-4алкилсульфонила, сульфонамидо, карбамоилС_1-4алкила, N-(С_1-4алкил)карбамоилС_1-4алкила, N-(С_1-4алкил)₂карбамоилС_1-4алкила, гидроксиС_1-4алкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила или два R² радикала совместно могут образовывать двухвалентный радикал формулы -О(СН₂)_2-4О-, присоединенный к соседним атомам углерода в кольце А;

q=0-4 и R² может принимать одинаковые или различные значения, когда q=2-4;

Z представляет собой водород, фтор, хлор, бром, иод, метил, трифторметил, гидроксиметил, ацетил, карбоксиС_3-6циклоалкил или -(СНR⁴)_r-NR⁶R⁷ (где r=0-2, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из Н и С_1-4алкила или R⁶ и R⁷ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбираемый из О, N или S),

или его фармацевтически приемлемую соль, или гидролизуемый in vivo сложный эфир, или для осуществления антагонистического действия, опосредованного МСР-1 у теплокровных животных.

2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что заболевания или патологические состояния, опосредованные МСР-1, выбирают из ревматоидного артрита, гломерулярного нефрита, фиброза легких, рестеноза, альвеолитов, астмы, атеросклероза, псориаза, реакций гиперчувствительности кожи замедленного типа, воспалительного заболевания кишечника, множественного склероза, мозговой травмы, приступа, реперфузионной травмы, ишемии, инфаркта миокарда и отторжения трансплантата.

3. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что R¹ независимо выбран из трифторметила, С_1-4алкила, галоида, гидрокси, С_1-4алкокси, С_1-4алканоила, С_1-4алканоилокси, амино, циано, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алканоиламино, нитро, карбамоила, С_1-4алкоксикарбонила, тиола, С_1-4алкил-сульфанила, С_1-4алкилсульфинила, С_1-4алкилсульфонила, сульфонамидо, карбамоилС_1-4алкила, N-(С_1-4алкил)карбамоилС_1-4алкила, N-(С_1-4алкил)₂карбамоил-С_1-4алкила, гидроксиС_1-4алкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, морфолино, пирролидинила, карбоксиС_1-4алкиламино, R³ и -OR³ (где R³ является необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероарильным кольцом); р=0-4 и R¹ может иметь одинаковые или различные значения, когда р=2-4, при условии, что не более одного R¹ можно выбрать из группы амино, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, морфолино и пирролидинила; Z представляет собой водород, фтор, хлор, бром, иод, метил, трифторметил, гидроксиметил, карбоксиС_3-6циклоалкил или -(chr⁴)_r-NR⁶R⁷ (где r=0-2, R⁶ и R⁷ независимо выбирают из Н и С_1-4алкила или R⁶ и R⁷ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом, выбираемый из О, N или S); Х, Т, А, R² и q могут иметь любое значение, указанное выше.

4. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что соединение формулы I является соединением формулы Iʹ

где R^e представляет собой метокси, фтор, хлор, бром, нитро, амино, фенокси, трифторметил, карбокси или гидрокси;

х=1 или 2, при условии, что имеется не более одной метоксигруппы;

Хʹ представляет собой карбокси -CONHSO₂CF₃, -CONHEt или -CОNHMe;

Аʹ представляет собой фенил или тиенил;

R^f представляет собой хлор, бром, метил, метокси, нитро, нитротрифторметил или трифторметокси;

y=1 или 2;

Zʹ представляет собой водород, метил, бром или карбоксициклопропил;

или его фармацевтически приемлемой солью, или гидролизуемым in vivo сложным эфиром.

5. Лекарственное средство по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что A(R²)_q или Aʹ(R^f)_y является 3-хлорфенилом, 4-хлорфенилом, 3-фторфенилом, 4-фторфенилом, 3-трифторметилфенилом, 3,4-дихлорфенилом или 3,4-дифторфенилом.

6. Лекарственное средство по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что Х или Хʹ представляет собой карбоксигруппу.

7. Соединение формулы (А)

в котором R^a представляет собой 4-метокси, 4-фенил, 4-амино, 4-тиен-2-ил, 5-хлор, 5-метокси, 5-нитро, 5-бром, 5-фенокси, 5-фтор, 5-карбоксиметиламино, 5-амино, 6-фтор, 6-трифторметил, 6-нитро или 6-хлор;

с=1 или 2, при условии, что имеется не более одной метоксигруппы;

W представляет собой водород, бром, метил или трансциклопропил-2-карбоновую кислоту;

G представляет собой фенил или тиен-2-ил, когда G представляет собой фенил, то R^b является 3-хлором, 3-трифторметилом, 3-нитро, 3-метокси, 4-трифторметилом, 4-трифторметокси или 4-хлором; когда G представляет собой тиен-2-ил, то R^b является 5-хлором;

d=1 или 2,

или его фармацевтически приемлемая соль, или гидролизуемый in vivo сложный эфир.

8. Соединение формулы (В)

где Х² представляет собой карбоксигруппу, -CONHSO₂CH₃ или -CONHSO₂-фенил;

Z² имеет любые значения для Z и Z', указанные в любом предшествующем пункте;

R^w и R^x независимо являются галогеном;

R^y независимо выбирают из любых значений для R¹ или R^e, указанных в любом предшествующем пункте;

t = 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение формулы I

в которой R¹ независимо выбран из трифторметила, С_1-4алкила, галоида, гидрокси, С_1-4алкокси, С_1-4алканоила, С_1-4алканоилокси, амино, циано, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алканоиламино, нитро, карбамоила, С_1-4алкоксикарбонила, тиола, С_1-4алкилсульфанила, С_1-4алкилсульфинила, С_1-4алкилсульфонила, сульфонамидо, карбамоилС_1-4алкила, N-(С_1-4алкил)карбамоилС_1-4алкила, N-(С_1-4алкил)₂карбамоилС_1-4алкила, гидрокси С_1-4алкила, С_1-4алкоксиС_1-4алкила, морфолино, пирролидинила, карбоксиС_1-4алкиламино, R³ и -OR³, R³ является необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероарильным кольцом;

р=1 или 2;

Z является водородом;

Х является карбокси;

Т является СН₂-;

А является фенилом;

R² независимо выбран из С1, Br, CH₃; CH₃O, NO₂, CF₃, CF₃O;

q=2;

причем ортоположение по отношению к Т на фенильном кольце А незамещено;

положение 7 в индольном кольце незамещено,

или его фармацевтически приемлемая соль, или in vivo гидролизуемый эфир.

10. Соединение формулы I по п.9, которое выбирают из:

N-(3,4-дихлорбензил)-5-нитроиндол-2-карбоновой кислоты;

N-(3-метилбензил)-5-нитроиндол-2-карбоновой кислоты;

N-(3-хлорбензил)-5-нитроиндол-2-карбоновой кислоты;

5-нитро-N-(3-трифторметилбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

5-фтор-N-(3-трифторметилбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

6-фтор-N-(3-трифторметилбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

3-бром-N-(3-трифторметилбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-(тиен-2-ил)индол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-3-(транс-2-карбоксициклопропил)индол-2-карбоновой кислоты;

5-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

6-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-метоксииндол-2-карбоновой кислоты;

7-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)индол-2,5-дикарбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-5-метилиндол-2-карбоновой кислоты;

5,6-дихлор-N-(3,4-дихлорбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-3-метилиндол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-гидроксииндол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-5-трифторметилиндол-2-карбоновой кислоты;

4-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-фториндол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-6-фториндол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-7-фториндол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-7-фториндол-2-карбоновой кислоты;

4-(3-аминофенил)-N-(3,4-дихлорбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-(тиен-3-ил)индол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-(2-пиридил)индол-2-карбоновой кислоты;

N-(3,4-дихлорбензил)-4-(3-пиридил)индол-2-карбоновой кислоты;

3-бром-5-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

3-хлор-N-(3,4-дихлорбензил)-5-фториндол-2-карбоновой кислоты;

4-амино-N-(3,4-дихлорбензил)индол-2-карбоновой кислоты;

или его фармацевтически приемлемой соли, или гидролизуемого in vivo сложного эфира.

11. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения заболеваний и состояний опосредованных, МСР-1, включающая соединение по любому из пп.7-9, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидролизуемый in vivo сложный эфир совместно с фармацевтически пригодным разбавителем или носителем.

12. Соединения формулы I'

в которой R^e представляет собой метокси, фтор, хлор, бром, нитро, амино, фенокси, трифторметил, карбокси или гидрокси;

х=1 или 2, при условии, что имеется не более одной метоксигруппы;

Хʹ представляет собой карбоксигруппу;

Аʹ является фенилом;

R^f является хлором, бромом, метилом, метокси, нитро, трифторметилом или трифторметоксигруппой;

y=1 или 2;

Zʹ является водородом,

или его фармацевтически приемлемая соль, или in vivo гидролизуемый сложный эфир, за исключением 5-бромо-1-[(4-нитрофенил)метил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и ее этилового или бензильного эфира и этилового эфира 5-метокси-1-[2-нитрофенил)метил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71