Гидроксииндолы, их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 и способ их получения

 

Изобретение относится к новым гидроксииндолам общей формулы где R¹ - С₁-С₁₂-алкил, линейный или разветвленный, в случае необходимости монозамещенный моноциклическим насыщенным или полиненасыщенным карбоцикленом с 6 кольцевыми членами, причем С₆-арильная группа и замкнутые карбоциклические заместители со своей стороны в случае необходимости могут быть моно- или полизамещены R⁴; R⁵ - моноциклический полиненасыщенный карбоциклен с 6 кольцевыми членами, моно- или полизамещенный атомами галогена или моноциклический полиненасыщенный гетероциклен с 6 кольцевыми членами, один из которых N в качестве гетероатома, моно- или полизамещенный атомами галогена; R² и R³ могут быть водородом или -ОН, причем по меньшей мере один или оба заместителя должны быть -ОН; R⁴ означает -Н, -ОН, -F, -Cl, -J, -Br, -O-C₁-С₆-алкил, -NO₂; А - или связь, или -(CHOZ)_m, -(С= 0)-, причем m= 0. . . 3; Z - Н; В - углерод; D - кислород; Е - -(N-Z)-, причем Z имеет приведенное выше значение, а также их физиологические приемлемые соли и изомеры с асимметрическим углеродным атомом в виде D-форм, L-форм и D, L-смесей, а также в случае нескольких асимметрических углеродных атомов диастереомерных формы. Соединения являются ингибиторами фосфодиэстеразы 4, что позволяет использовать их в качестве лекарственного средства. Описаны способы получения соединения. 5 с. и 6 з. п. ф-лы, 1 табл.

Таблицып

Формула изобретения

1. Гидроксииндолы формулы I

где R¹ означает С₁-С₁₂-алкил, линейный или разветвленный, в случае необходимости монозамещенный моноциклическим насыщенным или полиненасыщенным карбоцикленом с 6 кольцевыми членами, причем С₆-арильная группа и замкнутые карбоциклические заместители со своей стороны, в случае необходимости, могут быть моно- или полизамещены R⁴;

R⁵ означает моноциклический полиненасыщенный карбоциклен с 6 кольцевыми членами, моно- или полизамещенный атомами галогена, или моноциклический полиненасыщенный гетероциклен с 6 кольцевыми членами, один из которых N в качестве гетероатома, моно- или полизамещенный атомами галогена;

R², R³ могут быть водородом или -ОН, причем по меньшей мере один или оба заместителя должны быть -ОН;

R⁴ означает -Н, -ОН, -F, -Cl, -J, -Вr, -O-C₁-С₆-алкил, -NO₂;

А означает или связь, или -(CHOZ)_m, -(С=O)-, причем m=0…3;

Z означает-Н;

В означает углерод;

D означает кислород;

Е означает -(N-Z)-, причем Z имеет приведенное выше значение,

а также их физиологические приемлемые соли и изомеры с асимметрическим углеродным атомом в виде D-форм, L-форм и D,L-смесей, а также в случае нескольких асимметрических углеродных атомов диастереомерные формы.

2. Гидроксииндолы формулы I по п.1, представляющие собой:

N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид;

Na-coль N-(3,5-диxлopпиpидин-4-ил)-2-[1-(4-фтopбeнзил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамида;

N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-гидроксиацетамид;

N-(пиридин-4-ил)-2-[1-(2,6-дифторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид;

N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(2,6-дифторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид;

Na-соль N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(3-нитробензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамида;

N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-(1-пропил-5-гидроксииндол-3-ил)-2-оксоацетамид;

N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-(1-изопропил-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид;

N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-(1-циклопентилметил-5-гидроксииндол-3-ил)-2-оксоацетамид;

N-(2,6-дихлор-4-трифторметоксифенил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид;

N-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-6-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид;

амид N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5-гидрокси-1-(4-метоксибензил)индол-3-карбоновой кислоты.

3. N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]2-оксоацетамид и его фармацевтически приемлемые соли.

4. Способ получения соединения формулы I, отличающийся тем, что от соединения формулы I, где R² или R³ означают OR⁷, где R⁷ означает алкильную, ацильную группы, отщепляют группу R⁷.

5. Способ получения соединения формулы I, отличающийся тем, что соединение формулы I, где А означает С=O, переводят в соединение I, где А означает СНОН.

6. Гидроксииндолы формулы I по п.1, проявляющие торможение высвобождения ФНОα.

7. Гидроксииндолы формулы I по п.1, проявляющие торможение фосфодиэстеразы 4.

8. Гидроксииндолы формулы I по п.1 для лечения заболеваний, связанных с действием эозинофилов.

9. Гидроксииндолы формулы I по п.1 для лечения хронических обструктивных легочных заболеваний (COPD).

10. Лекарственное средство, ингибирующее фосфодиэстеразу 4 на основе активнодействующего вещества и обычных добавок, отличающееся тем, что в качестве активнодействующего вещества оно содержит соединение по п.1 в эффективном количестве и обычные физиологически приемлемые носители, и/или разбавители, или вспомогательные вещества.

11. Способ получения лекарственного средства по п.10, отличающийся тем, что соединение формулы I по п.1 смешивают с подходящими фармацевтическими носителями, и/или разбавителями, или прочими вспомогательными веществами и перерабатывают в фармацевтический препарат или превращают в терапевтически приемлемую форму.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 25.04.2009

Извещение опубликовано: 20.07.2010        БИ: 20/2010

---