Агенты, меченные параводородом, и их применение для магнитной резонансной визуализации

 

Изобретение относится к медицине, а именно к способу магнитного резонансного исследования биологического образца. Сущность изобретения состоит в следующих действиях: а) взаимодействие водорода, обогащенного параводородом, с гидрогенизуемым предшественником агента МР визуализации, содержащим ядро с ядерным спином, не равным нулю, и отличное от ¹Н для получения гидрированного агента МР визуализации, б) введение указанного гидрированного агента МР визуализации в указанный образец, в) облучение указанного образца излучением с частотой, выбранной таким образом, чтобы возбуждать переходы ядерных спинов указанного ядра с ядерным спином, не равным нулю, в указанном гидрированном агенте МР визуализации, г) детектирование сигналов магнитного резонанса указанного ядра с ядерным спином, не равным нулю, из указанного образца, и д) возможно, генерирование изображения или биологических функциональных данных или динамического потока данных из указанных детектированных сигналов. Технический результат - расширение диагностических возможностей при визуальном внутреннем контроле пациента. 6 с. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл., 17 ил.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Способ магнитного резонансного (МР) исследования образца, включающий а) взаимодействие водорода, обогащенного параводородом, с гидрогенизуемым предшественником агента МР визуализации, содержащим неводородное ядро с ядерным спином, не равным нулю, для получения гидрированного агента МР визуализации, б) введение указанного гидрированного агента МР визуализации в указанный образец, в) облучение указанного образца излучением с частотой, выбранной таким образом, чтобы возбуждать переходы ядерных спинов указанного ядра с ядерным спином, не равным нулю, в указанном гидрированном агенте МР визуализации, г) детектирование сигналов магнитного резонанса указанного ядра с ядерным спином, не равным нулю, из указанного образца, д) возможно, генерирование изображения или биологических функциональных данных или динамического потока данных из указанных детектированных сигналов.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанный обогащенный водород содержит более 45% параводорода.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный предшественник агента визуализации МР содержит ядра атомов следующих элементов: F, Li, С, N, Si и Р.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что указанное ядро с ядерным спином, не равным нулю, представляет собой ядро ¹³С.

5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что указанное ядро с ядерным спином, не равным нулю, имеет относительное содержание, превышающее относительное содержание соответствующего изотопа в природных условиях.

6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что указанный предшественник содержит гидрируемую ненасыщенную связь углерод-углерод.

7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что в указанном агенте МР визуализации константа (J) взаимодействия между указанным ядром со спином, не равным нулю, и протоном параводорода составляет от 10 до 100 Гц.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что сигнал ЯМР от указанного ядра со спином, не равным нулю, в указанном агенте МР визуализации дает ширину линии менее 10 Гц.

9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что указанный агент МР визуализации является водорастворимым.

10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что химический сдвиг и/или константа взаимодействия указанного ядра со спином, не равным нулю, в указанном агенте МР визуализации чувствительны к физико-химической среде, окружающей указанный агент.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанное ядро с ядерным спином, не равным нулю, в указанном агенте МР визуализации чувствительно к величине рН, при этом указанные сигналы преобразуют для получения изображения или данных, указывающих величину рН.

12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что операцию а) выполняют в магнитном поле, меньшем чем магнитное поле Земли, предпочтительно в магнитном поле, меньшем чем 10 мкТл.

13. Способ по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что при выполнении операции в) указанный образец подвергают воздействию излучения с 90° импульсом с частотой, выбранной таким образом, чтобы возбуждать переходы ядерного спина указанного ядра с ядерным спином, не равным нулю, с последующими 180° импульсами указанного излучения, при этом временной интервал между указанными 180° импульсами составляет 2τ, а временной интервал между указанным 90° импульсом и последующим 180° импульсом составляет τ + Δτ, где Δτ = 1/(2J), a J - константа взаимодействия указанного ядра с ядерным спином, не равным нулю, в указанном агенте МР визуализации.

14. Способ по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что при выполнении операции в) указанный образец подвергают воздействию излучения с 90° импульсом с частотой, выбранной таким образом, чтобы возбуждать переходы ядерного спина указанного ядра с ядерным спином, не равным нулю, а затем с временными интервалами 2τ, 180° импульсами указанного излучения с той же самой фазой, при этом во время первых n указанных 180° импульсов, где n=1/(4Jτ), где J - константа взаимодействия указанного ядра с ядерным спином, не равным нулю, в указанном агенте МР визуализации, указанный образец одновременно подвергают воздействию 180° импульсов излучения с частотой, выбранной таким образом, чтобы возбуждать переходы ядерного спина протонов.

15. Применение водорода, обогащенного параводородом, для МР визуализации образца.

16. Применение по п.15, отличающееся тем, что указанная визуализация представляет собой ¹³С ЯМР визуализацию образца.

17. Соединение предшественника агента МР визуализации: а) содержащее гидрируемую ненасыщенную связь, б) содержащее неводородное ядро с ядерным спином, не равным нулю, с более высоким относительным содержанием, чем относительное содержание соответствующего изотопа в природе, в) имеющее молекулярную массу ниже 1000 Да, и г) при последующем гидрировании имеющее спектр ЯМР указанного неводородного ядра с ядерным спином, не равным нулю, который является мультиплетом, имеющим константу взаимодействия с одним из атомов водорода, введенных путем гидрирования, от 1 до 300 Гц и ширину линии менее 100 Гц, и отличающееся тем, что если указанное соединение предшественника является соединением, обогащенным ¹³С, то указанное ядро является ядром четвертичного атома углерода.

18. Соединение по п.17, отличающееся тем, что содержит следующие молекулярные подгруппы: а) по меньшей мере одну связь С=С или С≡С, б) атом С, N или Si, отделенный одним или двумя связями от связи С=С или С≡С, связанный только с атомами, у которых наиболее распространенная в природе изотопная форма имеет ядерный спин I=0, и не имеющий последовательных ковалентных связей с какими-либо атомами, у которых наиболее распространенная в природе изотопная форма имеет ядерный спин I>1/2, и в) по меньшей мере один фрагмент, повышающий водорастворимость, то есть функциональную группу, которая придает молекуле водорастворимость.

19. Репортерное соединение для МР исследования: а) содержащее по меньшей мере два протона, б) содержащее неводородное ядро с ядерным спином, не равным нулю, с более высоким относительным содержанием, чем относительное содержание соответствующего изотопа в природе, в) имеющее молекулярную массу ниже 1000 Да, и г) имеющее спектр ЯМР для указанного неводородного ядра с ядерным спином, не равным нулю, который является мультиплетом, имеющим константу взаимодействия с одним из указанных по меньшей мере двух протонов от 1 до 300 Гц и ширину линии менее 100 Гц, и отличающееся тем, что если указанное репортерное соединение является соединением, обогащенным ¹³С, то указанное ядро является ядром четвертичного углерода.

20. Соединение по п.19, отличающееся тем, что содержит следующие молекулярные подгруппы: а) по меньшей мере один фрагмент С-С или С=С, б) атом С, N или Si, отделенный одной или двумя связями от фрагмента С-С или С=С, связанный только с атомами, у которых наиболее распространенная в природе изотопная форма имеет ядерный спин I=0, и не имеющий последовательных ковалентных связей с какими-либо атомами, у которых наиболее распространенная в природе изотопная форма имеет ядерный спин I>1/2, и в) по меньшей мере один фрагмент, повышающий водорастворимость, то есть функциональную группу, которая придает молекуле водорастворимость.

21. Физиологически допустимый состав агента МР визуализации, включающий агент МР визуализации с одним или несколькими физиологически допустимыми носителями или эксципиентами, при этом указанный агент визуализации содержит неводородные ядра с ядерным спином 1/2, отличающийся тем, что указанные ядра поляризованы таким образом, что интенсивность их сигнала ЯМР эквивалентна интенсивности сигнала, получаемого в магнитном поле по меньшей мере 0,1 Тл.

22. Состав по п.21, отличающийся тем, что относительное содержание указанного ядра превышает его относительное изотопное содержание в природных условиях.

23. Способ получения агента МР визуализации, применяемого в диагностической методике, которая использует генерирование МР изображения путем непротонной МР визуализации, включающий взаимодействие водорода, обогащенного параводородом, с предшественником агента МР визуализации.

24. Способ по п.23, отличающийся тем, что он включает гидрирование гидрируемого соединения, содержащего непротонное ядро с ядерным спином, не равным нулю, водородом, обогащенным параводородом.

Приоритет по пунктам:

12.11.1997 по пп.1-24;

05.01.1998 - по внесенным изменением в пп.1-24.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64