Замещенные фенильные производные, их получение и применение

 

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой тетразолил; R⁴, R⁵ и R² каждый независимо выбраны из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, галогена и т.д., или арила, возможно замещенного CON(R⁹)₂, NHCOR⁹, SO₂N(R⁹)₂, CO₂R⁹, где R⁹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил и т. д.; R³ представляет собой галоген или фенил, причем фенил может быть замещен один или более чем один раз заместителями, выбранными из алкила, гидрокси, алкокси, галогена и т.д.; Y представляет собой -NHCONH-; R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ каждый независимо выбраны из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, галогена, трифторметила, циано, нитро, амина, алкиламино, -COOR⁷, -CO-R⁷ и т.д., где R⁷ представляет собой водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил и т.д. Предложены фармацевтические композиции в качестве блокаторов каналов ионов хлора, содержащие активное соединение вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. В качестве активного соединения композиция содержит соединение по п.1 в комбинации с одним или более чем одним соединением, известным для лечения костных метаболических расстройств, или фармацевтически приемлемой солью этих соединений. Предложен способ лечения расстройства или заболевания живого животного организма. Технический результат - замещенные фенильные производные, которые являются сильнодействующими блокаторами каналов ионов хлора. 6 с. и 8 з.п.ф-лы, 3 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Соединение, имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой тетразолил;

R⁴, R⁵ и R², каждый независимо, выбраны из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, галогена, трифторметила, циано, нитро, амино, алкиламино, NHCOR⁹, CO₂R⁹ -CON(R⁹)₂, -NHSO₂-R⁹, -SO₂N(R⁹)₂; или арила, возможно замещенного СON(R⁹)₂, NHCOR⁹, SO₂N(R⁹)₂, CO₂R⁹, где R⁹ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил;

R³ представляет собой галоген или фенил, причем фенил может быть замещен один или более чем один раз заместителями, выбранными из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, трифторметила, циано, нитро, амино, NHCOR⁹, СО₂R⁹, -СON(R⁹)₂, -NHSO₂-R⁹, -SO₂N(R⁹)₂, где R⁹ является таким, как определено выше;

Y представляет собой - NHCONH-;

R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, выбраны из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, галогена, трифторметила, циано, нитро, амино, алкиламино, -СOOR⁷, -CO-R⁷, арила или гетероарила, причем арильная или гетероарильная группа может быть замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из алкила, гидрокси, алкокси, галогена, трифторметила, циано, нитро, амино, алкиламино, - СOOR⁷, CON(R⁷)₂, -NHSO₂-R⁷, -SO₂N(R⁷)₂, -SO₂OR⁷, -CO-R⁷; где R⁷ представляет собой водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил;

при условии, что соединение не является

N-3-трифторметилфенил-Nʹ-[4-бром-2-(тетразол-5-ил)фенил] мочевиной;

N-3-бромфенил-Nʹ-[4-бром-2-(тетразол-5-ил)фенил] мочевиной;

N-3-трифторметилфенил-Nʹ-[4-фенил-2-(тетразол-5-ил)фенил] мочевиной;

N-3-трифторметилфенил-Nʹ-[4-(4-трифторметилфенил)-2-(тетразол-5-ил)фенил] мочевиной;

N-3-трифторметилфенил-Nʹ-[4-(4-этоксикарбонилфенил)-2-(тетразол-5-ил)фенил] мочевиной;

N-3-трифторметилфенил-Nʹ-[4-(4-диэтиламинокарбонилфенил)-2-(тетразол-5-ил)фенил] мочевиной;

N-3-трифторметилфенил-Nʹ-[4-(4-аминокарбонилфенил)-2-(тетразол-5-ил)фенил] мочевиной;

N-3-трифторметилфенил-Nʹ-[4-(4-карбоксиметил)-2-(тетразол-5-ил)фенил] мочевиной; или

N-3-трифторметилфенил-Nʹ-[4-(4-анилинокарбонилфенил)-2-(тетразол-5-ил)фенил] мочевиной.

2. Соединение по п.1, где один или более чем один из R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой CF₃, галоген, алкил, алкокси, NO₂, ацил, СООН, или арил, который возможно замещен NHCOR⁷, CO₂R⁷, -CON(R⁷)₂, -NHSO₂-R⁷, -SO₂N(R⁷)₂, где R⁷ является таким, как определено в п.1.

3. Соединение по п.2, где R¹ представляет собой тетразолил; R³ представляет собой галоген; R², R⁴ и R⁵ представляет собой водород; Y представляет собой -NHCONH-; ¹² представляет собой CF₃ или галоген; R¹³ представляет собой водород или галоген; R¹⁴ представляет собой водород или CF₃; R¹¹ и R¹⁵ являются такими, как определено выше.

4. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой тетразолил; R³ представляет собой галоген; R², R⁴ и R⁵ представляет собой водород; Y представляет собой -NHCONH-; ¹² представляет собой CF₃ или галоген; R¹³ представляет собой водород или галоген; R¹⁴ представляет собой водород или CF₃; R¹¹ и R¹⁵ представляют собой водород.

5. Соединение по п.1, которое представляет собой

N-(3-бромфенил)-Nʹ-(2-(1-Н-тетразол-5-ил)-4-бифенил)мочевину;

N-(3-трифторметилфенил)-Nʹ-(4ʹ-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(1-Н-тетразол-5-ил)-4-бифенил)мочевину;

N-(3-бромфенил)-Nʹ-(4ʹ-(N,N-диметилсульфамоил)-2-(1-Н-тетразол-5-ил)-4-бифенил)мочевину;

N-(3-бромфенил)-Nʹ-(4ʹ-(N,N-диметилкарбамоил)-2-(1-Н-тетразол-5-ил)-4-бифенил)мочевину;

N-(3-трифторметилфенил)-Nʹ-(4-амино-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил) мочевину;

N-(3-трифторметилфенил)-Nʹ-(4-ацетиламино-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил) мочевину;

N-(3-трифторметилфенил)-Nʹ-(4ʹ-карбамоил-2-(1-Н-тетразол-5-ил)-4-бифенил) мочевину;

N-(3-трифторметилфенил)-Nʹ-(4ʹ-(N,N-диметилкарбамоил)-2-(1-Н-тетразол-5-ил)-4-бифенил)мочевину;

N-(3-трифторметилфенил)-Nʹ-(4ʹ-карбокси-2-(1-Н-тетразол-5-ил)-4-бифенил)мочевину;

N-(3-трифторметилфенил)-Nʹ-(4ʹ-(N-фенилкарбамоил)-2-(5-тетразоил)-4-бифенил)мочевину;

N-(3-трифторметилфенил)-Nʹ-(2-(1-метилтетразол-5-ил)-4-бифенил)мочевину;

N-(3-бифенил)-Nʹ-(4- бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил)мочевину;

N-(3-(3-пиридил)фенил)-Nʹ-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил) мочевину;

N-(3-бромфенил)-Nʹ-(4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил) мочевину;

3-трифторметилфенил-4-(4-бензоилкарбонилфенил)-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенилмочевину;

N-(3-бромфенил)-Nʹ-[3ʹ-нитро-2-(1-Н-тетразол-5-ил)-бифенил] мочевину;

N-(3-бромфенил)-Nʹ-[4ʹ-(сульфамидо-N-метилпиперазиния хлорид)-2-(1-Н-тетразол-5-ил)-4-бифенил) мочевину;

N-(3-бромфенил)-Nʹ-[4ʹ-(карбамоил-N-метилпиперазин)-2-(1-Н-тетразол-5-ил)-4-бифенил] мочевину;

N-(3,5-дихлорфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]мочевину;

N-(4-трифторметилфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил]мочевину;

N-(4-бромфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил]мочевину;

N-(3-метоксифенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил]мочевину;

N-(3-хлорфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил]мочевину;

N-(3-метилфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил]мочевину;

N-(3,4-дихлорфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(2-нафтил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил]мочевину;

N-(4-метил-3-нитрофенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(2-хлор-4-трифторметилфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил) фенил]мочевину;

N-(3,5-ди(трифторметил)фенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил) фенил]мочевину;

N-(3,5-диметилфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(4-этоксифенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил]мочевину;

N-(4-метоксифенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил]мочевину;

N-(2-трифторметилфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(2-бромфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(2-хлорфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(2-фторфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(2-метилфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(2-этилфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(4-метилфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(2-нитрофенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(3-фторфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(4-[2-пропил]фенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(3-нитрофенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(3-ацетилфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(4-нитрофенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

и фармацевтически приемлемые соли присоединения любого из вышеуказанных соединений.

6. Соединение по п.1, которое представляет собой

N-(3-бромфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(3,5-дихлорфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(4-бромфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(3-хлорфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(3,4-дихлорфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(3,5-ди(трифторметил)фенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(2-трифторметилфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(2-бромфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(2-хлорфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(2-фторфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(2-хлор-3-трифторметилфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

N-(3-фторфенил)-Nʹ-[4-бром-2-(1-Н-тетразол-5-ил)фенил] мочевину;

и фармацевтически приемлемые соли присоединения любого из вышеуказанных соединений.

7. Фармацевтическая композиция в качестве блокаторов каналов ионов хлора, содержащая активное соединение вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного соединения соединение по п.1 в комбинации с одним или более чем одним соединением, известным для лечения костных метаболических расстройств, или фармацевтически приемлемой солью этих соединений.

8. Фармацевтическая композиция в качестве блокаторов каналов ионов хлора, содержащая активное соединение вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного соединения терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

9. Соединение по любому из пп.1-6 для приготовления лекарства для лечения расстройства или заболевания живого животного организма, включая человека, реагирующего на блокаду каналов ионов хлора.

10. Соединение по любому из пп.1-6 для приготовления лекарства для лечения серповидно-клеточной анемии, отека головного мозга вследствие ишемии или опухолей, диареи, гипертензии (диуретической), костных метаболических расстройств, расстройств, связанных с остеокластами, костных метастазирующих форм рака, глаукомы, аллергических или воспалительных состояний или для заживления язв.

11. Соединение по любому из пп.1-6 для использования совместно с другими соединениями, контролирующими костный метаболизм, для лечения костных метаболических расстройств или состояний.

12. Способ лечения расстройства или заболевания живого животного организма, включая человека, реагирующего на блокаду каналов ионов хлора, при котором такому живому животному организму, нуждающемуся в этом, вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6.

13. Способ лечения расстройства или заболевания живого животного организма, представляющего собой серповидно-клеточную анемию, отек головного мозга вследствие ишемии или опухолей, диарею, гипертензию (диуретическую), костные метаболические расстройства, расстройства, связанные с остеокластами, костный метастазирующий рак, глаукому, аллергические или воспалительные состояния или язвы, при котором такому живому животному организму, включая человека, нуждающемуся в этом, вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-6.

14. Способ лечения расстройства или заболевания живого животного организма, представляющего собой костное метаболическое расстройство, при котором такому живому животному организму, включая человека, нуждающемуся в этом, вводят терапевтически эффективное количество одного или более чем одного соединения по любому из пп.1-6, возможно в комбинации с терапевтически эффективным количеством одного или более чем одного соединения, известного для лечения костных метаболических расстройств.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 20.10.2008

Извещение опубликовано: 20.07.2010        БИ: 20/2010

---