Производные бифенила, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ее получения, лекарственное средство

 

Описываются производные бифенила формулы (I), в которой R¹, R⁴ независимо друг от друга обозначают группу -С(=NH)-NH₂, которая может быть замещена группой -ОН, или группу -СО-N=C(NH₂)₂, R³ обозначает Н, COOR⁶, -О-[C(R⁶)₂] _m-COOR⁶, Х обозначает [C(R⁶)₂] _n-, [C(R⁶)₂] _n-О-, -О-[C(R⁶)₂] _n-, R², R⁵ каждый обозначает Н, R⁶ обозначает Н или А, А обозначает алкил с 1-6 атомами углерода, n обозначает 0, 1 или 2, m обозначает 1 или 2, а также их соли. Описывается способ получения этих соединений, а также их солей, включающий превращение соединений формулы (I), где R¹ и/или R⁴ означают амидиновую группу, замещенную гидроксигруппой, в другие соединения формулы (I), где R¹ и/или R⁴ означают амидиновую группу, и в случае необходимости в полученных соединениях формулы (I) имеющуюся сложноэфирную группу гидролизуют до карбоксильной группы и/или в случае необходимости полученные соединения в форме основания или кислоты переводят в одну из их солей. Описываются также фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на фактор свертывания крови Ха, на основе соединения формулы (I) и/или одной из его физиологически приемлемых солей и способ ее получения из соединения формулы (I) и/или одной из его физиологически приемлемых солей и по меньшей мере из одного твердого, жидкого либо полужидкого носителя или вспомогательного вещества, и лекарственное средство, являющееся ингибитором фактора свертывания крови Ха. Технический результат заключается в том, что соединения представляют собой ингибиторы фактора свертывания крови. 5 c. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Формула изобретения

1. Производные бифенила формулы I

в которой R¹ R⁴ каждый независимо друг от друга обозначает группу -C(=NH)-NH₂,

которая может быть замещена группой -ОН, или группу -CO-N=C(NH₂)₂;

R³ - Н, COOR⁶ или -O-[C(R⁶)₂]_m-COOR⁶;

Х - [С(R⁶)₂]_n-, -[C(R⁶)₂]_n-O-, -O-[C(R⁶)₂]_n-;

R² и R⁵ каждый - Н;

R⁶ - Н или А, где А - алкил с 1-6 атомами углерода;

n = 0, 1 или 2;

m = 1 или 2,

а также их соли.

2. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей

а) 3'-(3-карбамимидоилфеноксиметил) бифенил-3-карбоксамидин,

б)3'-(3 -карбамимидоилбензилокси) бифенил-3-карбоксамидин,

в) 3'-карбамимидоил-5-(3-карбамимидоилфеноксиметил) бифенил-3-карбоновую кислоту,

г) N-[3'-(3-гуанидинокарбонилфеноксиметил)бифенил-3-карбонил] гуанидин,

д) метиловый эфир [3'-амидино-5-(4-амидинофеноксиметил) бифенил-3-илокси] уксусной кислоты,

е) [3'-амидино-5-(4-амидинофеноксиметил)бифенил-3-илокси] уксусную кислоту, а также их соли.

3. Способ получения соединений формулы I по п.1, а также их солей, включающий превращение соединений формулы I, где R¹ и/или R⁴ означают амидиновую группу, замещенную гидроксигруппой, в другие соединния формулы I, где R¹ и/или R⁴ означают амидиновую группу, и в случае необходимости в полученных соединениях формулы I имеющуюся сложноэфирную группу гидролизуют до карбоксильной группы и/или в случае необходимости полученные соединения формулы I в форме основания или кислоты переводят в одну из их солей.

4. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием на фактор свертывания крови Ха, отличающийся тем, что соответствующую дозированную форму изготавливают из соединения формулы I по п.1 и/или одной из его физиологически приемлемых солей совместно по меньшей мере с одним твердым, жидким либо полужидким носителем или вспомогательным веществом.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на фактор свертывания крови Ха, отличающаяся тем, что она содержит в своем составе по меньшей мере одно соединение формулы I по п.1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей.

6. Соединения формулы I по п.1 и их физиологически приемлемые соли, обладающие ингибирующим действием на фактор свертывания крови Ха.

7. Лекарственное средство, являющееся ингибитором фактора свертывания крови Ха, содержащее соединение формулы I по п.1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26