Производное 5-тиа----замещенного фенилпростагландина е, способы его получения, фармацевтическая композиция
Изобретение относится к новым производным простагландинов к 5-тиа-
-замещенному фенилпростагландину Е формулы (I), где R1 - OH или С1-6алкокси, R2 - О или галоген, R3 - Н или ОН, R4a и R4b независимо Н или С1-4алкил, R5 - фенил, замещенный С1-4алкокси С1-4алкилом, С2-4алкенилокси - С1-4алкилом, фенилокси - С1-4алкилом и др. Соединения I могут прочно связываться с рецепторами PGE2 (в особенности с рецепторами подтипа ЕР4), поэтому они полезны для профилактики и/или лечения иммунологических заболеваний (аутоиммунных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз (ALS), множественный склероз, синдром Шегрена, хронический ревматоартроз, системная красная волчанка и др., отторжения после трансплантации органов и др.), астмы, патологии формирования костей, гибели нервных клеток, повреждения легких, поражения печени, острого гепатита, нефрита, почечной недостаточности, гипертензии, ишемии миокарда, синдрома общей воспалительной реакции, боли при ожогах, сепсиса, гемофагус-синдрома, синдрома активации макрофагов, болезни Стилла, болезни Кавасаки, ожогов, системного гранулематоза, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, гиперцитокинемии (hypercytokinemia) при диализе, множественного повреждения органов, шока и др. Кроме того, рецептор подтипа ЕР4 имеет отношение к нарушению сна и агрегации тромбоцитов крови, поэтому полагают, что соединения изобретения полезны для профилактики и/или лечения таких заболеваний. 4 с. и 17 з.п. ф-лы, 4 табл.
Формула изобретения
1. Производное 5-тиа--замещенного фенилпростагландина Е формулы (I) 
где R1 обозначает гидроксил или C1-6 алкилокси;R2 обозначает оксогруппу или галоген;R3 обозначает водород или гидроксил;R4а и R4b каждый независимо представляет собой водород или C1-4 алкил;R5 представляет собой фенил, замещенный следующим заместителем (заместителями): i) от 1 до 3 из следующих: C1-4 алкилокси-С1-4алкил, С2-4 алкенилокси-С1-4 алкил, фенилокси-С1-4 алкил, C1-4 алкилтио-С1-4 алкил, С2-4 алкенилтио-С1-4 алкил, фенилтио-С1-4 алкил, ii) C1-4 алкилокси-С1-4 алкил и C1-4 алкил, C1-4 алкилокси-С1-4 алкил и C1-4 алкилокси, C1-4 алкилокси-С1-4 алкил и гидроксилом, C1-4 алкилтио-С1-4 алкил и C1-4 алкил, C1-4 алкилтио-С1-4 алкил и C1-4 алкилокси, C1-4 алкилтио-С1-4 алкил и гидроксилом, iii) галогеналкил или гидрокси-С1-4 алкилом или iv) C1-4 алкил и гидроксилом;обозначает простую связь, или его нетоксичная соль, или клатрат с циклодекстрином.2. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой гидроксил.3. Соединение по п.1, в котором R1 представляет собой C1-6 алкоксигруппу.4. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой оксогруппу.5. Соединение по п.1, в котором R2 представляет собой галоген.6. Соединение по п.1, в котором R5 представляет собой фенил, замещенный i) от 1 до 3 из следующих групп: C1-4 алкилокси-С1-4 алкил, С2-4 алкенилокси-С1-4 алкил, фенилокси-С1-4 алкил, C1-4 алкилтио-С1-4 алкил, С2-4 алкенилтио-С1-4 алкил, фенилтио-С1-4 алкил.7. Соединение по п.1, в котором R5 представляет собой фенил, замещенный ii) C1-4 алкилокси-С1-4 алкилом и C1-4 алкилом, C1-4 алкилокси-С1-4 алкилом и C1-4 алкилокси, C1-4 алкилокси-С1-4 алкилом и гидроксилом, C1-4 алкилтио-С1-4 алкилом и C1-4 алкилом, C1-4 алкилтио-С1-4 алкилом и C1-4 алкилокси, C1-4 алкилтио-С1-4 алкилом и гидроксилом.8. Соединение по п.1, в котором R5 представляет собой фенил, замещенный iii) галогеналкилом или гидрокси-С1-4 алкилом.9. Соединение по п.1, в котором R5 представляет собой фенил, замещенный iv) C1-4 алкилом и гидроксилом.10. Соединение по п.1, которое выбирают из (1) (11
, 13Е, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (2) (11, 13E, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-этоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (3) (11, 13E, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-н-пропилокси-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (4) (11,15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапростановой кислоты, (5) (11,15,13E)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-метил-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты и (6) (15,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты.11. Соединение по п.1, которое выбирают из (1) метилового эфира (11,13E,15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (2) этилового эфира (11,13E,15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (3) н-пропилового эфира (11, 13Е, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (4) изопропилового эфира (11, 13Е, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (5) н-бутилового эфира (11, 13Е, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (6) метилового эфира (11, 13Е, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-этоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (7) метилового эфира (11, 13Е, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-н-пропилоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (8) трет-бутилового эфира (11, 13Е, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты, (9) метилового эфира (11, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапростановой кислоты, (10) метилового эфира (11, 15, 13Е) -9-оксо-11,15-дигидрокси-16-метил-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты и (11) метилового эфира (15,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты.12. Соединение по п.1, которое выбирают из (9
, 11, 13Е, 15)-9-хлор-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты и (9, 11, 13Е, 15) -9-фтор-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты.13. Соединение по п.1 которое выбирают из метилового эфира (9, 11, 13Е, 15)-9-хлор-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты и метилового эфира (9, 11, 13Е, 15)-9-фтор-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты.14. Соединение по п.1 которое выбирают из (11,13Е,15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метил-4-гидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты и (11,13Е,15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-метил-16-(3-метил-4-гидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты.15. Соединение по п.1, которое выбирают из метилового эфира (11, 13Е, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метил-4-гидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты и метилового эфира (11, 13Е, 15)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-метил-16-(3-метил-4-гидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты.16. Способ получения соединения формулы (Iа), приведенной ниже, включающий удаление защитной группы соединения (II) 
где R1-1 обозначает C1-6 алкилокси;R3-1 обозначает гидроксил или гидроксил, защищенный гидроксизащитной группой, которую удаляют в кислых условиях;R10 представляет собой защитную группу, которую удаляют в кислых условиях;R5-1 имеет значения, определенные для R5 в п.1, при условии, что гидроксил в R5-1 защищен защитной группой, которую удаляют в кислотных условиях, а остальные группы такие, как определено в п.1,в кислотных условиях с получением соединения формулы (Iа) 
где R3 и R5 такие, как определено в п.1, а остальные группы, такие, как определено выше.17. Способ получения соединения формулы (1b), приведенной ниже, включающий осуществление гидрогенолиза соединения формулы (Iа) 
где все группы, такие, как определено в п.1 или 16,с применением фермента с получением соединения формулы (1b) 
где все группы, такие, как определено выше.18. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента производное 5-тиа--замещенного фенилпростагландина Е, определенное в п.1, или его нетоксичную соль, или клатрат с циклодекстрином в качестве средства, связывающего рецептор подтипа ЕP4.19. Фармацевтическая композиция по п.18 для профилактики и/или лечения иммунологических заболеваний (аутоиммунных заболеваний, таких, как боковой амиотрофический склероз (ALS), множественный склероз, синдром Шегрена, хронический ревматоартроз, системная красная волчанка, отторжения после трансплантации органов), астмы, патологии формирования костей, гибели нервных клеток, повреждения легких, поражения печени, острого гепатита, нефрита, почечной недостаточности, гипертензии, ишемии миокарда, синдрома общей воспалительной реакции, боли при ожогах, сепсиса, гемофагус-синдрома, синдрома активации макрофагов, болезни Стилла, болезни Кавасаки, ожогов, системного гранулематоза, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, гиперцитокинемии при диализе, множественного повреждения органов, шока, нарушений сна и агрегации тромбоцитов.20. Производное 5-тиа--замещенного фенилпростагландина Е формулы (I) по п.1, или его нетоксичная соль или клатрат с циклодекстрином в качестве агента, связывающего рецептор подтипа ЕР4.21. Производное 5-тиа--замещенного фенилпростагландина Е формулы (I) по п.1, или его нетоксичная соль или клатрат с циклодекстрином в качестве активного агента лекарственного препарата, связывающего рецептор подтипа ЕР4.РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81
Похожие патенты:
Изобретение относится к области медицины и органической химии и касается новых производных простагландинов F-типа, используемых в качестве глазных гипотензивных средств, а также к способу лечения глаукомы с их помощью, офтальмологическим растворам и наборам, включающим указанные растворы
Изобретение относится к новому способу получения сложных эфиров 13,14-дигидро-15(R)-17-фенил-18,19,20-тринор PGF2 общей формулы I: где R является насыщенной или ненасыщенной, разветвленной или неразветвленной или циклической C1-7 алкильной или фенильной, или бензильной группой
Изобретение относится к получению некоторых аналогов 13,14-дигидропростагландина и особенно 13,14-дигидро-17-фенилтринор аналогов простагландинов Е и F
Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым биологически активным соединениям производным полиненасыщенных жирных кислот, гидроксиполиненасыщенных жирных кислот и простагландинов общей формулы I: где R остаток простанландина формулы: где одна из двух групп у С-9 атома (R1 или R2) атом водорода, а другая гидроксил (R2 или R1) или R1 и R2 вместе образуют кето- или гидроксииминогруппу; и где одна из двух групп у С-11 атома (R3 или R4) атом водорода, а другая гидроксил (R4 или R3) или R3 и R4 вместе образуют кето- или гидроксииминогруппу; при условии, что R3 и R4 не образуют кето- или гидроксииминогруппу когда R1 и R2 вместе образуют кето- или гидроксииминогруппу; и где одна из двух групп у С-15 атома (R5 или 6) атом водорода, а другая (R6 или R5) гидроксил или атом фтора; символ представляет одинарную или цис-двойную связи; или R - остаток простагландина формулы: где одна из групп у С-9 атома (R7 или R8) атом водорода или гидроксил, а другая водород, символ представляет одинарную или двойную связи, при условии, что R7 или R8 не образуют гидроксил, когда С-10 и С-11 атомы соединены двойной связью, или при условии, что если 7 или R8 гидроксил С-12 и С-13 атомы соединены транс-двойной связью; и где одна из двух групп у С-15 атома (R9 или R10) атом водорода, а другая (R10 или R9) гидроксил; или R остаток простагландина типа I формулы: где группа Q у С-5 атома атом йода или брома, символ представляет одинарную или двойную связи, при условии, что Q не является бромом или йодом, когда С-5 и С-6 атомы соединены двойной связью; или R остаток полиеновой жирной кислоты формулы: где а 0 6, f 1 6, b 1 7 при условии, что общая длина углеродной цепи 18-22 атома углерода; или R остаток гидроксикислоты формулы: где m 1 7, x 0 4, k 0 4, n 0 3 при условии, что общая длина углеродной цепи 18-22 атома углерода, и способам их получения
Изобретение относится к медицинской и пищевой промышленности
Изобретение относится к новым химическим соединениям, я именно, к комплексам глнцирричинопой кислоты с 9-OKCO-I Ipd, 1 5 Ј-лигидрокон-1 ЗЕ- простеновой кислотой (l) (ИГЕ,) или N-метансульфонамидом 16-фенокси-17, 18, 19, 20-тетранорпростягланднна Е (II) (сульпростоном) Формулы: соон соон 1101 j Л if, Я N OK глицнррнтиновой кислоты с 9-оксо-МоЈ, I 5o -flHrfi poKCH-l 3F,-ttpocTeiionort кислотой (ИГЕ,) или с N-метансульАонилямидом 1б-фенокси-17,18,19,20-тгтрлнорпростатландином Е
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частноеИзобретение относится к новым производным интерфураниленпростациклина общей формулы R.O АуВ-Вз ORi , ти к производным интерфураниленпростациклина общей Формулы (I) Ч О COORi R-jO где R, - Н; R2 - Н; К, - (СН)СНз; А - транс В - валентная связь и R, - Н; R - Н; R, - циклопентил; А - транс-СН СН- В - валентная связь, или R, - Н, R - Н, Е, - пентил, А - , В - , обладающие гипотензивными свойствами и способностью подавлять агрегацию тромбоцитов
Изобретение относится к области медицинской эндокринологии
Препараты с замедленным высвобождением // 2214244
Изобретение относится к области фармации и касается способа получения покрытых оболочкой сферических гранул простана
Фармацевтические композиции // 2204387
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное эстрамустина и циклодекстрин, в частности, для получения лекарственного средства, пригодного для перорального введения производного эстрамустина пациенту, страдающему от опухоли
Изобретение относится к твердым фармацевтическим препаратам на основе циклодекстрина
Изобретение относится к области медицины, в частности к гинекологии, и представляет собой применение циклолекстрина или его производного как мукоадгезива в эмульсии или водном растворе, причем упомянутые циклодекстрин или его производное используются в количестве от 10 до 70 мас.% по отношению к общей массе композиции
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, касается таблеток диазолина, приготовленных на основе комплекса включения субстанции с -циклодекстрином, обладающих антигистаминным действием
Изобретение относится к трансдермальному введению лекарственных препаратов
Изобретение относится к физиологически активным агентам, выделяющим окись азота, способам их получения, содержащим их композициям, а также к способам их применения
Изобретение относится к медицине
