Способ получения n2-(1(s)-карбокси-3-фенилпропил)-l-лизил- l- пролина

 

Изобретение относится к простому, эффективному способу получения N²-(1(S)-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил-L-пролина (2), который включает первую стадию осуществления щелочного гидролиза N²-(1(S)-алкоксикарбонил-3-фенилпропил)-N⁶-трифторацетил-L-лизил-L-пролина (1) в смешанном растворе, состоящем из воды и гидрофильного органического растворителя с использованием неорганического основания в количестве n молярных эквивалентов (n≥3) на моль вышеуказанного соединения (1), вторую стадию нейтрализации продукта гидролиза при использовании неорганической кислоты в количестве от (n-1) до n молярных эквивалентов (n≥3) и удаления неорганической соли, получаемой при ее осаждении из системы растворителей, пригодной для уменьшения растворимости неорганической соли, и третью стадию - кристаллизацию соединения (2), присутствующего в смеси после удаления неорганической соли, из системы растворителей в его изоэлектрической точке и тем самым извлечение соединения (2) в форме кристаллов, при этом соли, содержащие соль органической кислоты - производную трифторуксусной кислоты, остаются в растворенном состоянии в маточном растворе. Предлагаемый способ позволяет упростить процесс получения (2), так как не требует специальных реагентов, таких как гидроксид тетрабутиламмония и трифторуксусной кислоты, исключает применение колоночной хроматографии, позволяет проводит процесс кристаллизации при температуре от 40 до 70^oС, при этом был получен продукт с выходом 85-88%, чистотой не менее 99%.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Способ получения N²-(1(S)-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил-L-пролина формулы (2)

из N²-(1(S)-алкоксикарбонил-3-фенилпропил)-N⁶-трифторацетил-L-лизил-L-пролина общей формулы (1)

в которой R представляет собой алкильную группу,

включающий первую стадию: осуществление щелочного гидролиза ²-(1(S)-алкоксикарбонил-3-фенилпропил)-N⁶-трифторацетил-L-лизил-L-пролина (1): в системе растворителей, выбираемой из смешанного раствора, состоящего из воды и гидрофильного органического растворителя, и воды с использованием неорганического основания в количестве n молярных эквивалентов (n≥3) на моль вышеуказанного соединения (1), вторую стадию: осуществление нейтрализации продукта гидролиза с использованием неорганической кислоты в количестве от (n-1) до n молярных эквивалентов (n≥3) и отделение и удаление неорганической соли, образованной в реакционной смеси из вышеуказанных неорганического основания и неорганической кислоты путем ее осаждения из системы растворителей, пригодной для снижения растворимости неорганической соли, при этом указанную систему растворителей выбирают из гидрофильного органического растворителя, смешанного растворителя, состоящего из воды и гидрофильного органического растворителя, и воды, и третью стадию: выкристаллизовывание N²-(1(S)-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил-L-пролина (2), присутствующего в смеси после удаления неорганической соли, из системы растворителей в его изоэлектрической точке, при этом указанную систему растворителей выбирают из гидрофильного органического растворителя, смешанного растворителя, состоящего из воды и гидрофильного органического растворителя, и воды, и тем самым, выделение ²-(1(S)-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил-L-пролина (2) в кристаллической форме при сохранении солей, преимущественно содержащих соль органической кислоты, трифторуксусной кислоты в растворенном состоянии в маточном растворе.

2. Способ по п.1, в котором неорганическое основание, применяемое на первой стадии, представляет собой гидроксид щелочного металла, карбонат щелочного металла или гидроксид щелочно-земельного металла.

3. Способ по п.2, в котором неорганическое основание, применяемое на первой стадии, представляет собой основное соединение натрия или основное соединение калия.

4. Способ по пп.1, 2 или 3, в котором на второй стадии неорганическая кислота используется в количестве в пределах от свыше (n-1) до n молярных эквивалентов (n≥3) и на третьей стадии после удаления неорганической соли смесь доводят до изоэлектрической точки, используя основание в количестве [(молярные эквиваленты применяемой неорганической кислоты)]-(n-1)] молярных эквивалентов.

5. Способ по п.4, в котором на второй стадии неорганическая кислота применяется в количестве n молярных эквивалентов (n≥3) и на третьей стадии после удаления неорганической соли смесь доводят до изоэлектрической точки, используя один молярный эквивалент основания.

6. Способ по п.4 или 5, в котором на третьей стадии применяемое для доводки до изоэлектрической точки основание представляет собой неорганическое основание, выбранное из группы, состоящей из гидроксидов щелочных металлов, карбонатов щелочных металлов, бикарбонатов щелочных металлов, гидроксидов щелочно-земельных металлов и карбонатов щелочно-земельных металлов.

7. Способ по п.6, в котором на третьей стадии используемое для доводки до изоэлектрической точки основание представляет собой основное соединение натрия или основное соединение калия.

8. Способ по пп.1-6 или 7, в котором неорганическая кислота, применяемая на второй стадии, представляет собой хлористо-водородную кислоту или серную кислоту.

9. Способ по пп.1-7 или 8, в котором осаждение неорганической соли на второй стадии и кристаллизацию - выделение N²-(1(S)-карбокси-3-фенилпропил)-L-лизил-L-пролина (2) на третьей стадии осуществляют из смешанной системы растворителей, включающей воду и гидрофильный органический растворитель.

10. Способ по п.9, в котором массовое соотношение воды и гидрофильного органического растворителя в смешанном растворителе составляет от 4:1 до 1:99.

11. Способ по пп.1-9 или 10, в котором гидрофильный органический растворитель представляет собой одноатомный спирт, содержащий 1-4 атома углерода.

12. Способ по п.11, в котором гидрофильный органический растворитель представляет собой этанол.

13. Способ по пп.1-11 или 12, в котором в общей формуле (1) R представляет собой алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода.

14. Способ по п.13, в котором в общей формуле (1) R представляет собой этил.

15. Способ по п.1, в котором на второй стадии образованная неорганическая соль представляет собой сульфат калия или сульфат кальция и эту соль удаляют осаждением из воды.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28