Арилпиперазины, способы их получения, фармацевтическая композиция

 

Изобретение относится к арилпиперазинам общей формулы I где В - фенил, пиридил или пиримидил; каждый R₃ - Н, галоген, NO₂, СООR, где R - Н, С_1-6 алкил, CN, CF₃, С_1-6 алкил, -S- С_1-6 алкил, -SO-Cl- С_1-6 алкил, -SO₂-Cl-С_1-6 алкил, С_1-6 алкокси и вплоть до С₁₀ арилокси, n= 1, 2 или 3; р - прямая связь; А - пиперазинил, Х₁ и Х₂ - N; Y - -SO₂-; Z - N(ОН)-СНО; Q - СН₂-; R₁ - Н, С_1-6 алкил, С_5-7 циклоалкил, вплоть до С₁₀ арил, вплоть до С₁₀ гетероарил, вплоть до С_1-2 аралкил или вплоть до С₁₂ гетероарилалкил, R₄ - Н, С_1-6 алкил, и др.; R₂ - Н, С_1-6 алкил или вместе с R₁ - карбоциклическое или гетероциклическое спиро 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее по крайней мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, и группа Q может быть связана либо с R₁, либо с R₂ с образованием 5,- 6- или 7-членного алкильного или гетероалкильного кольца, включающего один или несколько О, S или N. Пиперазины формулы (I) применяются в качестве ингибиторов металлопротеиназ, особенно в качестве ингибиторов ММР 13. 4 с. и 4 з.п.ф-лы.-

Текст описания в факсимильном виде (см. графический материал)о

Формула изобретения

1. Арилпиперазины формулы I

где кольцо В представляет собой фенил, пиридил или пиримидил;

каждый R3 независимо выбран из водорода, галогена, NO2, COOR, где R представляет собой водород или С1-6 алкил, CN, CF3, С1-6 алкила, -S-С1-6 алкила, -SO-С1-6 алкила, -SO2-С1-6 алкила, С1-6 алкокси и вплоть до С10 арилокси, n=1, 2 или 3;

Р представляет собой прямую связь;

кольцо А представляет собой пиперазинил;

Х1 и Х2 представляют собой N;

Y представляет собой -SO2-;

Z представляет собой -N(OH)CHO;

Q представляет собой -CH2-;

R1 представляет собой H, C1-6 алкил, C5-7 циклоалкил, вплоть до C10 арил, вплоть до C10 гетероарил, вплоть до C12 aралкил или вплоть до C12 гетероарилалкил, причем все необязательно замещены вплоть до тремя группами, независимо выбранными из NО2, CF3, галогена, C1-4 алкила, карбокси(C1-4)алкила, вплоть до C6 циклоалкила, -OR4, -SR4, C1-4 алкила, замещенного -OR4, SR4 (и их окисленные аналоги), NR4, N-Y-R4, или C1-4 алкил-Y-NR4, или R1 представляет собой 2,3,4,5,6-пентафторфенил;

R4 представляет собой водород, C1-6 алкил, вплоть до C10 арил, или вплоть до C10 гетероарил, или вплоть до C9 aралкил, причем каждый независимо необязательно замещен галогеном, NО2, CN, CF3, C1-6 алкилом, -S-C1-6 алкилом, -SO-C1-6 алкилом, -SО2-C1-6 алкилом или C1-6 алкокси;

R2 представляет собой H, C1-6 алкил или вместе с R1 образует карбоциклическое или гетероциклическое спиро 5-, 6- или 7-членное кольцо, причем последнее содержит по крайней мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; кроме того, группа Q может быть связана либо с R1, либо с R2 с образованием 5-, 6- или 7-членного алкильного или гетероалкильного кольца, включающего один или несколько из O, S и N; и где любая из указанных выше алкильных групп может быть линейной или разветвленной,

или его фармацевтически приемлемая соль, или его in vivo гидролизуемый сложный эфир.

2. Соединение по п.1, где R3 представляет собой водород, галоген, NО2, CF3, C1-4 алкил и C1-4 алкокси, n равно 1 или 2; R1 представляет собой водород, C1-6 алкил, C5-7 циклоалкил, вплоть до C12 aралкил, вплоть до С11 гетероарилалкил, вплоть до C10 арил или С10 гетероарил; причем все они необязательно замещены вплоть до тремя атомами галогена или CF3; R2 представляет собой водород или вместе с R1 представляет собой карбоциклическое или гетероциклическое спиро 5- или 6-членное кольцо; R4 представляет собой вплоть до C10 арил, необязательно замещенный галогеном, NО2, CN, CF3, C1-6 алкилом, -S-C1-6 алкилом, -SO-C1-6 алкилом, -SО2-C1-6 алкилом или C1-6 алкокси, или его фармацевтически приемлемая соль, или его in vivo гидролизуемый сложный эфир.

3. Соединение по п.1, где R3 представляет собой водород, галоген, NО2, CF3, метил, этил, метокси или этокси; R1 представляет собой фенил, 4-трифторметилфенил, фенетил, фенпропил, изобутил, циклопентил, бензилоксиметил, 3,4-дихлорфенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 2-пиридилэтил, 3-пиридилэтил, тиофенилпропил, бромтиофенил, 2-пиримидинилэтил, 2-пиримидинилпропил, пиридилпропил или вместе с R2 представляет собой спироциклогексан или спиро-4-пиран; R2 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль, или его in vivo гидролизуемый сложный эфир.

4. Соединение формулы I по п.1, где кольцо В, замещенное R3(n), представляет собой фенильное, 3-метилфенильное, 4-фторфенильное, 3-хлорфенильное, 4-хлорфенильное или 3,4-дихлорфенильное кольцо или представляет собой 5-хлор-2-пиридил, или его фармацевтически приемлемая соль, или его in vivo гидролизуемый сложный эфир.

5. Соединение формулы I по п.1, где кольцо В представляет собой фенильное, 3-метилфенильное, 4-фторфенильное, 3-хлорфенильное, 4-хлорфенильное или 3,4-дихлорфенильное кольцо или 5-хлор-2-пиридил и R1 представляет собой фенил, фенбутилен, фенизопропилен, 2-пиридилэтилен, 2-пиридилизопропилен, 3-пиридилизопропилен, 4-пиридилизопропилен или 4-хлорфенилоксидиметилметилен, или его фармацевтически приемлемая соль, или его in vivo гидролизуемый сложный эфир.

6. Фармацевтическая композиция для ингибирования по меньшей мере одной металлопротеиназы, которая включает соединение формулы (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемую соль, или его in vivo гидролизуемый сложный эфир и фармацевтически приемлемый носитель.

7. Способ получения соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или его in vivo гидролизуемого сложного эфира, который включает взаимодействие соединения формулы II, или его фармацевтически приемлемой соли, или его in vivo гидролизуемого сложного эфира с соединением формулы III

где Х^I₁ обозначает Х, или предшественник Х (либо за счет модификации, либо за счет замещения), или активированную форму Х, пригодную для взаимодействия с Y^I;

Y^I обозначает Y, предшественник Y или активированную форму Y, пригодную для взаимодействия с Х^I₁;

Z^I обозначает защищенную форму Z, предшественник Z (либо за счет модификации, либо за счет замещения Z^I) или активированную форму Z,

с последующим взаимодействием соединения формулы IX с соответствующим соединением формулы R1-CO-R2 с получением алкена формулы Х, который далее преобразуют в соединение формулы XI, где Z∗ обозначает гидроксиламиновый предшественник группы Z, и последующим преобразованием Z∗ в группу Z в соответствии с представленной далее схемой:

8. Способ получения соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или его in vivo гидролизуемого сложного эфира, который включает взаимодействие соединения формулы IV, или его фармацевтически приемлемой соли, или его in vivo гидролизуемого сложного эфира с соединением формулы V

где В¹ представляет собой соответствующую кольцевую группу или заместитель для реакции с P^I;

Z^I имеет указанные выше значения;

Р^I представляет собой соответствующим образом активированную группу для реакции с В^I.

Приоритеты по пунктам и признакам:

31.08.1998 по пп.1-8;

04.06.1999 уточнение признаков по пп.1-8.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113