Гетероциклическое производное, фармацевтическая композиция, его содержащая, и промежуточный продукт

 

Описываются новые гетероциклические соединения общей формулы I где R означает циано или нитрогруппу; R¹ - атом водорода, атом галогена, циано, галоген(низший)алкил, низший алкил или R⁶-A-; R² и R³ независимо означают атом водорода или низшую алкильную группу; R⁴ -атом водорода, низший алкил, -С(O)низший алкил, R³ - низший алкил, фенил (низший)алкил-О-, -С(O)-O-(низший)алкил, фенил, нафтил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, тиазолил, пиримидинил, изоксазолил, хинолил, бензофуразанил, бензоимидазолил, бензотмазолил, тетразолил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиоморфолинил или циклоалкил, которые могут быть замещены; R⁶ - низший алкил, возможно замещенный группой низший алкил-O-, N(R⁹)R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил; k означает 1, 2, 3 и n означает 1; m означает 1 или 0; р означает 0,1 или 2; А -атом кислорода или NR⁸, где R⁸ - водород или низший алкил; Х -С(=O)- или -S(O)₂-; Z₁ и Z₂ независимо означают СН или N; Y - простая связь, низший алкилен, -С(=O)-, при условии, что когда R⁵ - низший алкил, Y означает группу, иную, чем низший алкилен; или их соли, фармацевтическая композиция, их содержащая, и промежуточный продукт. Описываемые соединения могут найти применение в качестве антиандрогенных средств. 4 с. и 3 з.п.ф-лы, 13 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)а

Формула изобретения

1. Гетероциклическое производное, представленное следующей общей формулой (I), или его соль:

в которой R представляет собой циано или нитрогруппу,

R¹ представляет собой атом водорода, атом галогена или циано, галогеннизшийалкил, низший алкил, R⁶-A-;

R², R³ могут быть одинаковыми или различными, и означать атом водорода или низшую алкильную группу;

R⁴ представляет собой атом водорода, низший алкил, -С(О)- низший алкил;

R⁵ представляет собой низший алкил, фенилнизшийалкил-O-, С(О)-O-низшийалкил или фенил, нафтил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, тиазолил, пиримидинил, изоксазолил, хинолил, бензофуразанил, бензоимидазолил, бензотиазолил, тетразолил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиоморфолинил или циклоалкил, которые могут иметь группу-заместитель, выбранную из группы, включающей: атом галогена, галогеннизшийалкил, низший алкил, низший алкил-O, низший алкил-S-, низший алкил-S(О)-, низший алкил-S(O)₂, сульфамоил, который может быть замещен одной или двумя низшими алкильными группами, галогеннизшийалкил-O-, циано, нитро, оксо, низший алкил-С(О)-, амино, который может быть замещен одной или двумя низшими алкильными группами или группой низший алкил-С(=O)- или низший алкил-O-С(=O)-, фенил-O-, фенил-С(О)-, амино-O-, карбамоил (который может быть замещен низшей алкильной группой), карбоксил, низший алкил-O-С(=O)-, морфолинил, морфолиноалкил-O-, имидазолил, циклопропил и ОН-группу;

R⁶ представляет собой низший алкил, который может быть замещен группой низший алкил-O-, N(R⁹)R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил;

k означает 1, 2, 3;

n означает 1;

m означает 1 или 0;

р означает 0, 1 или 2;

А представляет собой атом кислорода или NR⁸, где R⁸ означает водород или низший алкил;

Х представляет собой -С(=O)- или -S(O)₂-;

Z₁ и Z₂ могут быть одинаковыми или различными, и каждый означает СН или N;

Y представляет собой простую связь, низший алкилен, -С(=O)-, при условии, что когда R⁵ представляет собой низшую алкильную группу, Y представляет собой группу, иную, чем низший алкилен;

при условии, что (1) когда R¹ представляет собой атом водорода, по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой низший алкил, (2) когда R представляет собой нитрогруппу, k означает 2 и m означает 0, по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой низший алкил, и (3) когда R представляет собой цианогруппу, Z₁ представляет собой атом азота, Х представляет собой -С(=O)-, а n означает 1, k означает 2, и m означает 0, и R⁵ представляет собой метильную группу, то R¹ представляет собой группу, иную, чем атом фтора.

2. Гетероциклическое производное или его соль по п.1, где R представляет собой цианогруппу.

3. Гетероциклическое производное или его соль по п.2, где R¹ представляет собой атом галогена, циано, галогеннизший алкил, по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой низшую алкильную группу, R⁴ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R⁵ представляет собой фенил, нафтил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, тиазолил, пиримидинил, изоксазолил, хинолил, бензофуразанил, бензоимидазолил, бензотиазолил, тетразолил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиоморфолинил или циклоалкил, которые могут содержать группу-заместитель как определено в п.1, k означает 2, n означает 1, m означает 1, X представляет собой -С(=O)-группу, Y представляет собой простую связь; и Z₁ или Z₂ оба означают СН.

4. Соединение или его соль, выбранное из группы, включающей

(2R,5S)-4-(4-циано-3-трифторметилфенил)-N-(6-метокси-3-пиридил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксамид,

(2R,5S)-N-(2-аминопиримидин-4-ил)-4-(4-циано-3-трифторметилфенил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксамид,

(2R,5S)-4-(4-циано-3-трифторметилфенил)-2,5-диметил-N-(6-трифторметил-3-пиридил)пиперазин-1-карбоксамид,

(2R,5S)-4-(4-циано-3-трифторметилфенил)-N-(2-фтор-4-пиридил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксамид, и

(2R,5S)-N-(2-бром-4-пиридил)-4-(4-циано-3-трифторметилфенил)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксамид.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая антиандрогенным действием, которая включает в качестве активного ингредиента производное гетероцикла по п.1 или его соль.

6. Гетероциклическое производное, представленное следующей общей формулой (II), или его соль

в которой группы имеют следующие значения: R представляет собой циано или нитрогруппу,

R¹ представляет собой атом водорода, атом галогена, циано, галогеннизший алкил, низший алкил, R⁶-A-;

R² и R³ могут быть одинаковыми или различными, и каждый означает атом водорода или низшую алкильную группу;

R⁶ представляет собой низший алкил, который может быть замещен N(R⁹)R¹⁰-, где R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота к которому они присоединены могут образовывать морфолинил, или низший алкил-O-;

k означает 2 или 3;

n означает 1;

А представляет собой атом кислорода;

Z¹ или Z₂ одинаковы или различны и каждый обозначают СН или атом азота,

при условии, что (1) когда Z₁=Z₂=CH, n означает 1, и k означает 2: (i) когда R представляет собой CN, и R¹ представляет собой атом галогена или цианогруппу, по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой группу, иную, чем атом водорода, (ii) когда R представляет собой CN, и R¹ представляет собой атом водорода, то оба R² и R³ не являются атомами водорода, или один из R² и R³ представляет собой метильную группу, а другой представляет собой группу, которая является иной, чем атом водорода, (iii) когда R представляет собой нитрогруппу и R¹ представляет собой метильную группу, метоксигруппу, СF₃, по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой группу, которая является иной, чем атом водорода, (iv) когда R представляет собой нитрогруппу, и R¹ представляет собой атом водорода, по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой группу, которая является иной, чем атом водорода и метильная группа, (v) когда R и R¹ представляют собой нитрогруппу, по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой группу, которая является иной, чем атом водорода и метильная группа; (2) когда Z₁=Z₂=СH, n означает 1, и k означает 3: когда R представляет собой цианогруппу, и R¹ представляет собой атом водорода, или когда R представляет собой нитрогруппу, и R¹ представляет собой атом водорода, атом хлора, цианогруппу, трифторметильную или метильную группу, по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой группу, которая является иной, чем атом водорода; (3) когда Z₁=N, Z₂=СН, n означает 1, и k означает 2: когда R и R¹ представляют собой нитрогруппу, по меньшей мере один из R² и R³ представляет собой группу, которая является иной, чем атом водорода.

7. Гетероциклическое производное по п.6, в качестве промежуточного соединения для получения соединения по п.1.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97