Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным и антиаллергическим действием

 

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции с противовоспалительным и антиаллергическим действием, включающей бетаметазона дипропионат, гидрофобный компонент - комбинацию вазелина, твердого парафина и вазелинового масла, антиоксидант, воду, пропиленгликоль, трилон Б, эмульгатор и эфир п-оксибензойной кислоты. Препарат характеризуется стабильностью, высоким уровнем терапевтической активности, незначительными побочными эффектами. 3 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к противовоспалительному и антиаллергическому лекарственному средству, которое может найти применение для лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи, в том числе острого, подострого и хронического контактного дерматита, профессионального дерматита, себорейного дерматита, атонического дерматита, солнечного дерматита, нейродермита, кожного зуда, дисгидротического дерматита, острых и хронических форм неаллергических дерматитов, псориаза.

В структуре кожной патологии аллергические заболевания кожи занимают доминирующее место. Аллергодерматозами страдает до 15% населения планеты. Данные различных исследователей свидетельствуют не только о значительном увеличении числа больных (в среднем на 5% ежегодно), но и об утяжелении течения аллергических заболеваний кожи. Четкая тенденция к увеличению тяжелых клинических форм, приводящих к инвалидизации, склонность к диссеминации кожных высыпаний, частые рецидивы, низкий процент выздоровления выдвигают проблему лечения аллергической патологии кожи на одно из первых мест в современной клинической медицине.

В связи с этим особую важность приобретают вопросы создания лекарственных средств для лечения острых и хронических дерматозов. Патогенетически обоснованной и эффективной при лечении аллергодерматозов является терапия с применением глюкокортикоидов. Глюкокортикотиды оказывают на организм сложное многостороннее влияние, обладают сильной противовоспалительной активностью, с которой не могут конкурировать другие лекарственные средства, а также иммунодепрессивными свойствами, что является результатом подавления различных этапов иммуногенеза.

Бетаметазон(9-фтор-11β,17,21-тригидрокси-16β-метилпрегна-1,4-диен-3,20-диона-17,21-дипропионат) - фторированный синтетический глюкокортикоид является одним из самых эффективных препаратов данной группы [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 2, изд.13-е. Харьков: Торсинг, 1997, с.38]. Бетаметазон оказывает выраженные противовоспалительное и противоаллергическое действие и практически не обладает минералокортикоидной активностью. Различные модификации бетаметазона (бетаметазона дипропионат, валерат, динатрия фосфат, ацетат) применяются в качестве противовоспалительных, антиаллергических средств в виде разнообразных лекарственных форм: таблеток, инъекций, суспензий, кремов, мазей.

Бетаметазон, как и все глюкокортикоиды, при приеме внутрь и парентерально с целью системной терапии вызывает ряд выраженных побочных эффектов: синдром Кушинга, диабет, проблемы с желудочно-кишечным трактом и др., и местное применение бетаметазона является в ряде случаев единственно приемлемым.

В патенте Великобритании 32123292, 1984 г. предложены препараты для местного применения, содержащие кортикостероид. В качестве стероида может применяться бетаметазона дипропионат в количестве 0,005-2 мас.%. Композиция обладает противовоспалительным действием и дополнительно включает эмульгатор, консервант и, необязательно, другие вспомогательные и/или активные ингредиенты. Однако конкретные примеры составов на основе бетаметазона дипропионата отсутствуют.

В патенте США 4370322, 1983 г. предложена противовоспалительная фармацевтическая композиция в виде мази, содержащая кортикостероид, например бетаметазона дипропионат и липофильные целевые добавки, предпочтительно, дибутиладипат. Дополнительно состав может содержать другие вспомогательные ингредиенты, например, бетаметазона дипропионат - 0,05 мас.%, пчелиный воск - 10 мас.%, микрокристаллический воск - 20 мас.%, дибутиладипат - остальное. Известный состав характеризуется приемлемыми показателями высвобождения действующего вещества и, соответственно, терапевтической эффективности, однако, его применение может усилить побочные эффекты из-за нарушения дыхания и терморегуляции кожи, что создает морфологическую основу для осложнений и рецидивов патологического процесса.

В патенте Великобритании 2122087, 1984 г. описана фармацевтическая композиция, включающая кортикостероид, например эфир бетаметазона, спирт, например этанол, полиэтиленгликоль, моноглицерид, неионное ПАВ и/или воду. Наличие в составе полиэтиленгликолей может привести при длительном применении препарата к раздражению и обессушиванию кожи, а в случае сухих дерматозов - к отсутствию выраженного действия и усугублению болезни.

В патенте США 4489070, 1984 г. приводятся сведения о фармацевтической композиции на основе бетаметазона дипропионата, предлагаемой под торговым названием "Diprosone", которая содержит в качестве вспомогательных веществ очищенную воду, гидрофобный компонент (минеральное масло, петролатум), эмульгатор (моноцетиловый эфир полиэтиленгликоля, цетостеариловый спирт), одноосновный натрийфосфат, фосфорную кислоту, консервант (4-хлор-м-крезол) и пропиленгликоль. Однако известный состав недостаточно эффективен и с целью усиления терапевтического действия предлагается фармацевтическая композиция, включающая бетаметазона дипропионат, гидрофобный компонент (петролатум, белый воск), 70%-ный водный раствор сорбитола, регулятор рН, эмульгатор, консервант, предпочтительно 4-хлор-м-крезол, пропиленгликоль, воду и циклометикон (прототип, патент США 4489071). Состав более эффективен, чем крем "Diprosone", однако характеризуется нестабильностью показателей качества в ходе хранения и, как следствие, малым сроком годности. Кроме того, присутствие в составе 4-хлор-м-крезола дополнительно способствует возникновению нежелательных реакций, как, например, раздражение кожи.

Необходимо отметить, что эффективность и побочные реакции препаратов глюкокортикоидов для накожного применения во многом зависят от высвобождения действующего вещества из основы и его пенетрации в кожу. Оптимизировать указанные показатели можно, варьируя тип и состав вспомогательных веществ.

Задача настоящего изобретения заключается в создании противовоспалительной и антиаллергической фармацевтической композиции с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ для мягкой лекарственной формы, содержащей в качестве действующего вещества бетаметазона дипропионат.

Техническим результатом, получаемым при реализации настоящего изобретения, является стабильность заявляемой фармацевтической композиции в ходе хранения при высокой терапевтической эффективности и отсутствии побочного раздражающего действия.

Указанный технический результат достигается тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества бетаметазона дипропионат и в качестве вспомогательных веществ воду, гидрофобный компонент и целевые добавки - пропиленгликоль, эмульгатор, эфир п-оксибензойной кислоты, содержит в качестве гидрофобного компонента комбинацию вазелина, твердого парафина и вазелинового масла и дополнительно в качестве целевых добавок антиоксидант и трилон Б при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: Бетаметазона дипропионат - 0,02-0,2 Гидрофобный компонент (вазелин, твердый парафин, вазелиновое масло) - 15,0-40,2 Антиоксидант - 0,01-0,5 Пропиленгликоль - 2,0-15,0 Трилон Б - 0,01-0,5 Эмульгатор - 3,0-15,0 Эфир п-оксибензойной кислоты - 0,02-0,5 Вода - До 100 Заявляемое качественное и количественное соотношение ингредиентов найдено экспериментальным путем и является оптимальным.

В результате введения в композицию антиоксиданта, трилона Б и подбора заявленного соотношения вспомогательных ингредиентов была получена противовоспалительная и антиаллергическая композиция на основе бетаметазона дипропионата, устойчивая при хранении и имеющая срок годности не менее 2-х лет.

Экспериментальное исследование биологического действия заявленного состава было проведено на модели ДНХБ-дерматита у морских свинок. Найдено, что разработанный препарат оказывает выраженное специфическое противовоспалительное, антиаллергическое и противозудное действие, что подтверждено морфологическими исследованиями. Экспериментально установлено, что новая композиция относится к практически нетоксичным веществам: ЛД₅₀ препарата при однократном накожном нанесении составила более 10,0 г/кг.

Полученные в эксперименте результаты свидетельствуют о том, что аппликации нового состава крысам в течение 28 дней в дозах 1,0 г/кг и 2,0 г/кг (1/10 и 1/5 от максимально испытанной в острых опытах) не оказывают негативного воздействия на общее состояние животных, функциональные показатели ЦНС, электрофизиологическую активность миокарда, показатели периферической крови, не вызывают патологических сдвигов основных биохимических показателей крови животных, характеризующих метаболические процессы в печени, почках, миокарде. Предлагаемый состав в обеих исследованных дозах не изменяет относительную массу внутренних органов крыс и не оказывает местного раздражающего действия на кожу.

Показано, что накожные аппликации нового состава в течение 14 суток в эффективной терапевтической дозе (0,5 мг/кг по бетаметазону основанию) не вызывают достоверных уменьшении показателей клеточного и гуморального звеньев иммунной системы.

Полученные результаты экспериментальных исследований позволяют заключить, что заявляемая композиция проявляет высокую терапевтическую активность и не оказывает побочного действия.

Заявляемая композиция может быть получена известными методами, используемыми для приготовления мягких лекарственных форм, например добавлением бетаметазона дипропионата, эфира оксибензойной кислоты и части пропиленгликоля к предварительно приготовленной эмульсии гидрофобного компонента, воды и остальных целевых добавок, или гомогенизированием раствора действующего вещества в пропиленгликоле с остальными ингредиентами. Однако приведенные способы не являются исчерпывающими и даны только в качестве примеров. Неводный гидрофильный растворитель пропиленгликоль служит растворителем эфира оксибензойной кислоты и бетаметазона в технологическом процессе приготовления композиции. Предпочтительное количество пропиленгликоля составляет 2,5-10,0 мас.%.

Согласно изобретению гидрофобный компонент основы включает комбинацию вазелина, твердого парафина и вазелинового масла. Предпочтительно использовать данные ингредиенты в массовом соотношении 1:(2-4):(4-8), что позволяет улучшить смягчающее и увлажняющее действие препарата при местном применении.

Присутствующий в составе комплексообразователь - трилон Б (или динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты) повышает терапевтическую эффективность композиции за счет связывания ионов металлов, которые ингибируют действующее вещество, и одновременно синергетически потенцирует действие антиоксиданта. Примерами антиоксидантов, включаемых в состав композиции, являются натрия сульфит, натрия гидросульфит, 2,3-диметил-1,4-ди(3,4-дигидроксифенил)бутан, монотиоглицерол, натрийизоаскорбат, натрийгидроксиметансульфинат дигидрат и аналогичные соединения, предпочтительно натрия сульфит.

В качестве эмульгатора могут быть использованы высокомолекулярные спирты, их оксиалкильные производные, натриевые соли сульфоэфиров этих спиртов, твины, спены, жиросахара или смеси указанных веществ. Примерами эмульгаторов являются цетостеариловый спирт или эмульгатор 1 (смесь первичных высших жирных спиртов с числом углеродных атомов от 16 до 20 и натриевых солей сульфоэфиров таких спиртов), или эмульгатор марки "Lanette" (смесь высокомолекулярных спиртов с числом углеродных атомов от 14 до 20, в основном цетилового и стеарилового, и, необязательно, натрий алкилсульфатов (в основном натрийлаурилсульфат и натрийстеарилсульфат)), или эмульгирующий воск (соответствующий требованиям Британской фармакопеи 1998 г).

Предпочтительно в качестве эфира оксибензойной кислоты, выполняющего в составе функцию консерванта, использовать метиловый и/или пропиловый эфиры п-оксибензойной кислоты, более предпочтительно - метиловый эфир.

Более подробно изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. Таблицу).

Пример 1. Раствор 102,5 мг бетаметазона дипропионата в части пропиленгликоля добавляют к эмульсии, полученной последовательным смешением 4,8 г вазелина, 9,6 г твердого парафина, 33,6 г вазелинового масла и 14,4 г эмульгатора (цетостеариловый спирт) с водным раствором семиводного сульфита натрия (0,32 г) и трилона Б (0,16 г) и раствором 0,32 г метилового эфира п-оксибензойной кислоты в остатке пропиленгликоля (общее количество пропиленгликоля - 11,2 г) и перемешивают при 55-65^oС до однородного состояния, после чего охлаждают.

Полученный крем белого цвета удовлетворяет требованиям на фармацевтическое средство (по внешнему виду, однородности и другим показателям) и имеет срок годности более 27 месяцев. Проведено исследование микробиологической чистоты (по Государственной Фармакопее XI издания - ГФ XI) и эффективности антимикробных консервантов (по требованиям Европейской фармакопеи). По микробиологической чистоте и эффективности консервантов полученный состав отвечает требованиям ГФ XI и Европейской фармакопеи.

Примеры 2, 3 выполняют аналогично, с тем отличием, что в примере 2 применяют эмульгатор марки "Lanette SX" и пропиловый эфир п-оксибензойной кислоты, а в примере 3 - смесь метилового и пропилового эфиров оксибензойной кислоты (2:1) и указанные консерванты вводят в состав совместно с действующим веществом. Полученные композиции удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство и имеют сроки годности более 24 месяцев. Результаты изготовления составов представлены в Таблице.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция с противовоспалительным и антиаллергическим действием, включающая действующее вещество - бетаметазона дипропионат, воду, гидрофобный компонент и целевые добавки - пропиленгликоль, эмульгатор, эфир п-оксибензойной кислоты, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит в качестве целевых добавок антиоксидант и трилон Б, а в качестве гидрофобного компонента комбинацию вазелина, твердого парафина и вазелинового масла, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

Бетаметазона дипропионат 0,02-0,2

Гидрофобный компонент (комбинация вазелина, твердого парафина, вазелинового масла) 15,0-40,2

Антиоксидант 0,01-0,5

Пропиленгликоль 2,0-15,0

Трилон Б 0,01-0,5

Эмульгатор 3,0-15,0

Эфир п-оксибензойной кислоты 0,02-0,5

Вода До 100

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит вазелин, твердый парафин и вазелиновое масло в массовом соотношении 1:(2-4):(4-8) соответственно.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она содержит в качестве антиоксиданта сульфит натрия.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она содержит в качестве эфира п-оксибензойной кислоты метиловый эфир п-оксибензойной кислоты и/или пропиловый эфир п-оксибензойной кислоты.

РИСУНКИ

Рисунок 1