Способ стереохимически контролируемого получения изомерно чистых высокозамещенных азациклических соединений

 

Изобретение относится к стереохимически контролируемому способу получения азациклических соединений формулы (Iа^,), где R¹ R²CH-группа в 5-положении циклического фрагмента и гидроксигруппа в 3-положении циклического элемента находятся в трансположении относительно друг друга и где заместитель R⁴ в 4-положениии и гидроксигруппа в 3-положении циклического фрагмента находятся в цисположении относительно друг друга и где n означает 0 или 1, R¹- R³ - водород, R⁴ - водород или низший алкил, или R³ и R⁴ вместе означают С₂-С₆-алкиленовую цепь, R⁵- R⁷ - водород, R⁸ - водород, низший алкил, (низший алкокси)низший алкил, фенил или фенил-низший алкил, R⁶ и R⁷ вместе также могут образовывать связь, и R⁵ и R⁸ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать ароматическую С₆-кольцевую систему, R⁹ - водород или защитная аминогруппа, или R⁸ и R⁹ вместе могут образовывать С₃-С₄-алкиленовую цепь или их солей. Способ заключается в том, что соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с основанием, металлорганическим соединением и стереоизомером соединения формулы (VIII) с образованием стереоизомера соединения (IX), которое путем обработки подходящим реагентом превращают в соединение (Xa), это соединение обрабатывают иодидом самария II с последующим, в случае необходимости, отщеплением защитных групп. Способ позволяет получить высокозамещенные азациклические соединения в изомерно чистом виде с высоким выходом. Описываются также промежуточные соединения формулы (Xa). 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

Соединения формулы: Iа^,, II, VIII, IX, Xa

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Формула изобретения

1. Способ стереохимически контролируемого получения соединений общей формулы 1а'

где R¹R²CH-группа в 5-положении циклического фрагмента и гидроксигруппа в 3-положении циклического элемента находятся в транс-положении относительно друг друга и где заместитель R⁴ в 4-положении и гидроксигруппа в 3-положении циклического фрагмента находятся в цис-положении относительно друг друга;

n означает 0 или 1;

R¹ означает водород;

R² означает водород;

R³ означает водород;

R⁴ означает водород или низший алкил или R³ и R⁴ также вместе означают С₂-С₆-алкиленовую цепь;

R⁵ означает водород;

R⁶ означает водород;

R⁷ означает водород;

R⁸ означает водород, низший алкил, (низший алкокси)-низший алкил, фенил или фенил-низший алкил;

R⁶ и R⁷ вместе могут также образовывать связь;

R⁵ и R⁸ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать ароматическую С₆-кольцевую систему;

R³ означает водород или защитную аминогруппу или R⁸ и R⁹ вместе могут образовывать С₃-С₄-алкиленовую цепь,

и их аддитивные соли кислот, причем, в случае необходимости, имеющиеся реакционноспособные группы в соединениях формулы 1а’ могут быть блокированы подходящими защитными группами, отличающийся тем, что а) соединение общей формулы II

где R³ и R⁴ имеют указанные выше значения;

R¹⁰¹ имеет значение, приведенное выше для R¹;

Аr является фенилом, в случае необходимости, однократно до трехкратно замещенным низшим алкилом;

R¹⁰ означает низший алкил или фенил, в случае необходимости, однократно замещенный в фенильном кольце низшим алкилом или гидроксигруппой, защищенной подходящей защитной группой, или фенил-низший алкил, в случае необходимости, однократно замещенный в фенильном кольце низшим алкилом;

R¹¹⁰¹ является сильной защитной группой,

последовательно подвергают взаимодействию с подходящим для его депротонирования основанием, металлорганическим соединением общей формулы VII

XM²(OR¹²)₃ VII

где Х является галогеном;

M² означает четырехвалентный переходный металл;

R¹² является низшим алкилом, фенилом или фенил-низшим алкилом,

и стереоизомером соединения общей формулы VIII

где R⁵, R⁶, R⁷ и n имеют указанные выше значения, R⁸⁰¹ имеет значения R⁸;

R⁹⁰¹ является водородом или вместе с R⁸⁰¹ означает С₃-С₄-алкиленовую цепь;

R₁₃ означает защитную аминогруппу, которая при отщеплении оставляет нуклеофильный азот,

с образованием стереоизомера соединения общей формулы IX

где R¹⁰¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸⁰¹, R⁹⁰¹, R¹⁰, R¹¹⁰¹, R¹², R¹³, n, Аr и М² имеют указанные выше значения,

b) полученное соединение формулы IX путем обработки реагентом, подходящим для удаления группы R¹³, превращают в соединение общей формулы Ха

где R¹⁰¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸⁰¹, R⁹⁰¹, R¹⁰, n и Аr имеют указанные выше значения;

R¹¹ - водород или силильная защитная группа, и, если R⁹⁰¹ является водородом, атом азота в основном циклическом фрагменте образующегося соединения формулы Ха блокируют устойчивой к основанию защитной группой и, в случае необходимости, отщепляют еще присутствующую силильную защитную группу R¹¹;

с) для получения соединения общей формулы 1а

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸⁰¹ и n имеют указанные выше значения;

R⁹⁰² является защитной группой, устойчивой к основаниям, или вместе с R⁸⁰¹ образует С₃-С₄-алкиленовую цепь,

полученное соединение формулы Ха или соединение, полученное путем отщепления силильной защитной группы R¹¹, обрабатывают иодидом самария II, при желании все защитные группы в соединении формулы Iа снова отщепляют и, при желании, в случае необходимости, освобожденную NH-группу в 1-положении циклического фрагмента блокируют защитной аминогруппой для получения соединения формулы Ia’.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве защитной аминогруппы R¹³ в соединениях формулы VIII используют неустойчивую к основанию защитную группу и на стадии b) в качестве реагента для удаления защитной группы R¹³ используют основание.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что неустойчивая к основанию защитная группа является флуорен-9-ил-метилоксикарбонильным остатком.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве основания используют пиперидин.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что, по меньшей мере, на стадии а) в качестве растворителя используют толуол.

6. Способ по п.I, отличающийся тем, что в соединениях общих формул Ia’, Ia, Ib, II, IX и Ха каждый R⁴ отличен от водорода.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве силильной защитной группы R¹¹⁰¹ используют трет.-бутилдиметилсилил или триметилсилил.

8. Соединения общей формулы Ха

где n означает 0 или 1;

R¹⁰¹ означает водород;

R³ означает водород;

R⁴ означает водород, низший алкил или R³ и R⁴ также вместе означают С₂-С₆-алкиленовую цепь;

R⁵ означает водород;

R⁶ означает водород;

R⁷ означает водород;

R⁸⁰¹ означает водород, низший алкил, (низший алкокси)низший алкил, фенил или фенилнизший алкил;

R⁹⁰¹ означает водород;

R⁸⁰¹ и R⁹⁰¹ также вместе означают С₃-С₄-алкиленовую цепь;

R¹⁰ означает низший алкил или фенил, в случае необходимости, однократно замещенный в фенильном кольце низшим алкилом или гидроксигруппой, защищенной подходящей защитной группой, или фенилнизший алкил, в случае необходимости, однократно замещенный в фенильном кольце низшим алкилом;

R¹¹ означает водород или силильную защитную группу;

Аr является фенилом, в случае необходимости, однократно до трехкратно замещенным низшим алкилом,

а также соединения, образующиеся из соединений формулы Ха путем удаления в случае необходимости имеющихся гидрокси- или силильных защитных групп, где каждый серусодержаший заместитель в 5-положении и гидроксигруппа в 3-положении циклического фрагмента находятся в транс-положении относительно друг друга и где заместитель R⁴ в 4-положении и гидроксигруппа в 3-положении циклического фрагмента находятся в цис-положении относительно друг друга.

9. Соединения общей формулы Ха по п.8, которые содержат вторичный атом азота в циклическом фрагменте, защищенный трет.-бутоксикарбонильной защитной группой.

10. Способ восстановительного обессеривания алкилсульфонимидоильных соединений общей формулы Ха по п.8, отличающийся тем, что восстановительное обессеривание проводят с использованием йодида самария (II).

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58