Гетероциклические производные и фармацевтическая композиция на их основе

 

Изобретение относится к гетероциклическим производным или их фармацевтически приемлемым солям формулы (1), где А представляет необязательно замещенное 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома азота, которые обладают антитромботическими и антикоагулирующими свойствами и, соответственно, являются полезными в способах лечения человека или животных. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения и к их использованию в получении лекарственных средств для применения в продуцировании антитромботического и антикоагулирующего действия. 2 с. и 12 з.п. ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Соединение формулы I

где А представляет необязательно замещенное 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота;

B₁, В₂, В₃ и В₄ независимо представляют СН или атом азота, где кольцо, образованное из B₁, В₂, В₃ и В₄, может быть необязательно замещенным, при условии, что, по меньшей мере, один из B₁, В₂, В₃ и В₄ представляет азот;

T₁ и Т₂ представляют N;

X₁ представляет СО;

L₁ представляет (1-4С)алкилен;

R₂ и R₃ связаны с образованием (1-4С)алкилена; где кольцо, образованное T₁, R₂, R₃ T₂ и L₁ является необязательно замещенным;

Х₂ представляет S(O)_у, где у' имеет значение 1 или 2;

Y выбран из водорода, галогена;

n имеет значения 1 или 2;

B₅ и B₆ выбраны из N или СН, при условии, что, по меньшей мере, один из B₅ и B₆ представляет N,

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы I по п.1, где А представляет пиридильное, пиримидинильное или пиридазинильное кольцо.

3. Соединение формулы I по п.2, где А представляет 4-пиридил, 2-пиридил, 4-пиридазинил, 3-пиримидинил, 4-пиримидинил или 3-пиридил.

4. Соединение формулы I по пп.1-3, где А является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя атомами или группами, выбранными из галогена, трифторметила, циано, амино, оксо, гидрокси, нитро, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино или ди-(1-4С)алкиламино.

5. Соединение формулы I по пп.1, 3 или 4, где кольцо, образованное B₁, B₂, В₃ и В₄, является пиридиндиилом, когда B₁ или В₃ представляет атом азота, пиримидиндиилом, когда B₁ и В₂ или В₃ и В₄ представляют атом азота, или пиридазиндиилом, когда B₁, В₃ и В₄ или B₁, B₂ и В₃ представляют атом азота.

6. Соединение формулы I по любому одному из предшествующих пунктов, где кольцо, содержащее B₁, В₂, В₃ и В₄, является незамещенным, или кольцо, содержащее B₁, В₂, В₃ и В₄, замещено одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, карбокси, (1-4С)алкоксикарбонила или одного из следующих: -(CH₂)_n-R, -(CH₂)_n-NRR₁, -CO-R, -CO-NRR₁, -(CH₂)_n-CO-R и -(CH₂)_n-CO-NRR₁, где n имеет значение 1 или 2; R и R₁ независимо выбраны из водорода, (1-4С)алкила, (2-4С)алкенила, (2-4С)алкинила, гидрокси(1-4С)алкила, карбокси(1-4С)алкила и (1-4С)алкоксикарбонил(1-4С)алкила, или, если это возможно, R и R₁ вместе могут образовывать 5- или 6-членное, необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, которое может включать дополнительно к атому азота, с которым связаны R и R₁, 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы.

7. Соединение формулы I по п.6, где гетероциклическое кольцо, образованное R и R₁, предпочтительно выбрано из пирролидин-1-ила, имидазолин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-морфолино и 4-тиоморфолино.

8. Соединение формулы I по п.6, где гетероциклическое кольцо, образованное R и R₁, является незамещенным, или кольцо, образованное R и R₁, замещено 1 или 2 заместителями, выбранными из оксо, гидрокси и карбокси.

9. Соединение формулы I по любому одному из предшествующих пунктов, где R₂ и R₃ связаны с образованием С_1-4алкиленовой группы с образованием вместе с T₁, T₂ и L₁ пиперазинового кольца.

10. Соединение формулы I по любому одному из предшествующих пунктов, где гетероциклическое кольцо, образованное T₁, Т₂, L₁, R₂ и R₃, является незамещенным или замещено одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, карбокси, (1-4С)алкоксикарбонила или одного из следующих: -(CH₂)_n-R, -(CH₂)_n-NRR₁, -CO-R, -CO-NRR₁, -(CH₂)_n-CO-R и -(CH₂)_n-CO-NRR₁, где n имеет значение 1 или 2; R и R₁ независимо выбраны из водорода, (1-4С)алкила, (2-4С)алкенила, (2-4С)алкинила, гидрокси(1-4С)алкила, карбокси(1-4С)алкила и (1-4С)алкоксикарбонил(1-4С)алкила, или, если это возможно, R и R₁ вместе могут образовывать 5- или 6-членное, необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, которое может включать дополнительно к атому азота, с которым связаны R и R₁, 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы.

11. Соединение формулы I по любому одному из предшествующих пунктов, где Х₂ представляет SO₂.

12. Соединение формулы I по любому одному из предшествующих пунктов, где Y выбран из хлора или брома.

13. Соединение формулы I по любому из пп.1-12, обладающее антитромботическими и антикоагуляционными свойствами.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая антитромботическими и антикоагуляционными свойствами, которая включает соединение формулы I по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32