Трициклические 3-пиперидины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

 

Изобретение относится к трициклическим Δ3-пиперидинам общей формулы (1), где Х означает О или S, R₁ означает водород, галоген, C_1-6алкил или С_1-4алкилокси, Alk означает C_1-6алкандиил, a D такой как определено в формуле изобретения. Также описаны способы получения соединений формулы (1) и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении центрального α₂-адренорецептора, на основе этих соединений. Технический результат - получены новые соединения, обладающие ценными биологическими свойствами. 6 с. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл., 17 ил.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Трициклические Δ3-пиперидины формулы (1)

его N-оксидная форма, фармацевтически приемлемые аддитивные соли или стереохимически изомерная форма,

где Alk представляет C_1-6алкандиил;

n равно 0 или 1;

Х представляет собой -О-, -S-;

каждый R¹, замещающий водород, присоединенный к ароматическому кольцу, независимо представляет собой галоген, C₁-₆алкил или С₁-₄алкилокси;

D представляет собой радикал формулы

где каждый m независимо равен 0 или 1;

каждый Y независимо представляет собой -О-, -S-;

R² представляет водород;

каждый R⁴ представляет собой галоген.

2. Соединение по п.1, где D представляет собой радикал формулы (а), (b), (с), (e), (f) или (g), где m равно 1, каждый Y независимо представляет собой -О-, -S-.

3. Соединение по любому из пп.1 и 2, где Alk представляет собой метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил или 1,5-пентандиил.

4. Соединение по п.1, где соединение представляет собой

5. Соединение по любому из пп.1-4, используемое в качестве антагониста центрального α₂-адреноцептора.

6. Соединение по любому из пп.1-4 для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения депрессии или болезни Паркинсона.

7. Композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении центрального α₂-адреноцептора, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4.

8. Способ получения композиции по п.7, обличающийся тем, что соединение, определенное в любом из пп.1-4, в качестве активного ингредиента, тщательно перемешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

9. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что он включает N-алкилирование промежуточного соединения формулы (II)

с помощью алкилирующего реагента формулы (III)

где W¹ представляет подходящую уходящую группу;

D, Alk, X, n и R¹ такие, как определены в п.1,

в инертном растворителе, в присутствии основания и необязательно в присутствии катализатора, и, если желательно, превращение соединений формулы (I) друг в друга с помощью известных в данной области преобразований и, далее, если желательно, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой или в терапевтически активную нетоксичную соль добавления основания путем обработки основанием, или, наоборот, превращение кислотно-аддитивной солевой формы в свободное основание путем обработки щелочью или превращение соли добавления основания в свободную кислоту путем обработки кислотой, и, если желательно, получение их стереохимически изомерных форм или N-оксидов.

10. Способ получения соединения по п.1, отличающийся теп, что он включает взаимодействие промежуточного соединения формулы (VII)

с промежуточным соединением формулы (VIII)

где W¹ представляет подходящую уходящую группу;

Alk, X, n, m и R¹, R² и R⁴ такие, как определены в п.1,

в инертном растворителе, в присутствии основания и необязательно в присутствии катализатора, получая при этом соединения формулы (1-h)

и, если желательно, превращение соединений формулы (I) друг в друга с помощью известных в данной области преобразований и, далее, если желательно, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой или в терапевтически активную нетоксичную соль добавления основания путем обработки основанием, или, наоборот, превращение кислотно-аддитивной солевой формы в свободное основание путем обработки щелочью или превращение соли добавления основания в свободную кислоту путем обработки кислотой, и, если желательно, получение их стереохимически изомерных форм или N-оксидов.

11. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что он включает восстановительное N-алкилирование промежуточного соединения формулы (II)

с помощью альдегидного производного формулы (IV-с) или (IV-g)

где Alk’ представляет собой С_1-5алкандиил;

p равно 0 или 1;

X, Y, n и R¹ такие, как определены в п.1,

путем восстановления смеси реагентов в подходящем инертном растворителе, следуя известным в данной области методикам восстановительного N-алкилирования, получая при этом соединения формулы (I-с) или (I-g)

и, если желательно, превращение соединений формулы (I) друг в друга с помощью известных в данной области преобразований и, далее, если желательно, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную кислотно-аддитивную соль путем обработки кислотой или в терапевтически активную нетоксичную соль добавления основания путем обработки основанием, или, наоборот, превращение кислотно-аддитивной солевой формы в свободное основание путем обработки щелочью или превращение соли добавления основания в свободную кислоту путем обработки кислотой, и, если желательно, получение их стереохимически изомерных форм или N-оксидов.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60