Новые микросферы на основе полиметилиденмалоната, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

 

Предметом изобретения являются микросферы, используемые в фармацевтической области в качестве векторов – частиц, предназначенных для транспортировки биологически активных веществ, в особенности гидрофильных веществ (пептидов и протеинов), для перорального введения. Микросферы образованы непрерывной сеткой полимерного материала-носителя на основе полиметилиденмалоната. В материале-носителе может быть диспергировано биологически активное вещество. Непрерывная сетка полимера является плотной или может включать распределенные в ней глобулы с водной фазой. Микросферы, согласно изобретению, получают способом двойного эмульгирования. Микросферы характеризуются прогрессирующей и модулируемой кинетикой разложения, позволяют с большой эффективностью инкапсулировать гидрофильные вещества биологического происхождения и обеспечивают доставку указанного вещества до нужного участка организма. 3 с. и 11 з.п.ф-лы.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Микросферы, образованные непрерывной сеткой полимерного материала-носителя, в котором может быть диспергировано вещество, отличающиеся тем, что вышеуказанный материал-носитель содержит по меньшей мере 70 мас.% гомополимера, образованного повторяющимися звеньями, отвечающими следующей общей формуле (I):

в которой R₁ означает алкильную группу с 1-6 атомами углерода или группу (СН₂)_m-СООR₃, в которой m означает целое число от 1 до 5 и R₃ означает алкильную группу с 1-6 атомами углерода;

R₂ означает алкильную группу с 1-6 атомами углерода;

n означает целое число от 1 до 5,

при этом непрерывная сетка полимера является плотной или может включать глобулы с водной фазой, распределенные в непрерывной полимерной сетке.

2. Микросферы по п.1, отличающиеся тем, что вышеуказанный гомополимер образован повторяющимися звеньями, отвечающими общей формуле (I), в которой R₁ означает алкильную группу с 1-6 атомами углерода, R₂ означает алкильную группу с 1-6 атомами углерода и n означает число, равное 1.

3. Микросферы по п.1, отличающиеся тем, что вышеуказанный гомополимер образован повторяющимися звеньями, отвечающими общей формуле (I), в которой R₁ и R₂ означают группу СН₂-СН₃.

4. Микросферы по любому из пп.1-3, отличающиеся тем, что вышеуказанный материал-носитель содержит 90-99,5 мас.% гомополимера, указанного в пп.1, 2 или 3, и 0,5-10 мас.% сополимера, включающего по меньшей мере один фрагмент с гидрофильным характером и по меньшей мере один фрагмент с гидрофобным характером, причем вышеуказанный фрагмент с гидрофобным характером включает по меньшей мере одно повторяющееся звено, отвечающее общей формуле (I).

5. Микросферы по п.4, отличающиеся тем, что фрагмент с гидрофильным характером вышеуказанного сополимера выбран из полиэтиленоксида, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, поли(N-2-гидроксипропилметакриламида), полигидроксиэтилметакрилата, гидрофильной полиаминокислоты, такой, как полилизин, полисахарида.

6. Микросферы по п.4 или 5, отличающиеся тем, что вышеуказанный сополимер имеет блочную структуру, предпочтительно двухблочную или трехблочную, или привитую структуру.

7. Микросферы по любому из пп.1-6, отличающиеся тем, что вещество диспергировано в эффективном количестве в вышеуказанном материале-носителе, причем вышеуказанное вещество, в случае необходимости, является биологически активным.

8. Микросферы по любому из пп.1-7, отличающиеся тем, что вышеуказанным диспергированным веществом является пептид.

9. Микросферы по любому из пп.1-8, отличающиеся тем, что вышеуказанным диспергированным веществом является протеин.

10. Способ получения микросфер по любому из пп.1-9, содержащих сетку, включающую глобулы с водной фазой, отличающийся тем, что он включает а) приготовление первого раствора одного или более полимеров, образующих материал-носитель, в летучем органическом растворителе, содержащего, в случае необходимости, поверхностно-активное вещество, б) приготовление второго водного раствора, не смешивающегося с раствором, полученным в п. а), содержащего, в случае необходимости, вышеуказанное диспергируемое вещество и, в случае необходимости, поверхностно-активное вещество, в) приготовление первичной эмульсии путем диспергирования второго раствора в первом растворе, причем непрерывная фаза образована раствором одного или более полимеров, г) приготовление вторичной эмульсии либо путем диспергирования при перемешивании первичной эмульсии, полученной в п. в), в дисперсионной среде, не смешивающейся с первичной эмульсией, причем вышеуказанная дисперсионная среда содержит, в случае необходимости, стабилизатор, либо путем выливания при перемешивании в первичную эмульсию раствора, образованного средой, не смешивающейся с первичной эмульсией, причем вышеуказанная среда содержит, в случае необходимости, стабилизатор, д) выпаривание органического растворителя при перемешивании.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что он дополнительно включает е) выделение микросфер путем центрифугирования, ж) одну или несколько последовательных промывок вышеуказанных микросфер, з) лиофилизацию вышеуказанных микросфер.

12. Способ по любому из пп.10-11, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество, используемое для приготовления первичной эмульсии, выбирают среди полоксамеров, полисорбатов, поливиниловых спиртов и сополимеров, таких, как указанные в любом из пп.4-6.

13. Способ по любому из пп.10-12, отличающийся тем, что вышеуказанный стабилизатор, используемый для приготовления вторичной эмульсии, представляет собой поливиниловый спирт.

14. Фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального введения, отличающаяся тем, что она содержит микросферы, описанные в любом из пп.1-9 или получаемые путем осуществления способа по любому из пп.10-13.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25