Применение диазепинов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного из рецепторов соматостатина

Авторы патента:

C07D495/22 - в которых конденсированная система содержит четыре или более гетероциклических кольца

A61P5 - Лекарственные средства для лечения расстройств эндокринной системы

A61K31/5517 - конденсированные с пятичленными кольцами, содержащими азот в качестве гетероатома, например имидазобензодиазепины, триазолам

Настоящее изобретение относится к области медицины и касается использования пиридо-тиено-триазоло-диазепинов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, к которым имеет отношение один из рецепторов соматостатина, к новым пиридо-тиено-триазоло-диазепинам и содержащим их терапевтическим композициям. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения. 3 с. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл.

Настоящее изобретение относится к применению пиридо-тиено-триазоло-диазепинов для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного или нескольких рецепторов соматостатина. Изобретение относится также к новым пиридо-тиено-триазоло-диазепинам и содержащим их терапевтическим композициям.

Соматостатин (SST) представляет собой циклический, тет-радекапептид, который был впервые выделен из гипоталамуса в качестве вещества, ингибирующего гормон роста (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79). Он выступает также в роли нейромедиатора в головном мозге (Reisine Т. et al., Neu-roscience 1995, 67, 777-790; Reisine T. et al., Endocrinology 1995, 16: 427-442). Молекулярное клонирование позволило доказать, что биоактивность соматостатина непосредственно зависит от группы из пяти рецепторов.

Из патологических нарушений, связанных со соматостатином (Moreau J.P. et al., Life Science, 1987, 40, 419; Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105) в качестве примеров могут быть названы: акромегалия, гипофизарные аденомы, болезнь Кушинга, гонадотрофиномы и пролактиномы, вторичные катаболические эффекты глюкокортикоидов, инсулинозависимый диабет, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, гипертироидия, гигантизм, гастроэнтеропанкреатические эндокринные опухоли, в числе которых карциноидный синдром, VIРома, инсулома, незидиобластоз, гиперинсулинемия, глюкогонома, гастринома и синдром Цоллингера-Эллисона, GRFома, а также острое кровотечение расширенных вен пищевода, рефлюкс-гастроэзофагит, желудочно-кишечный рефлюкс, панкреатит, энтеродерматические и панкреатические фистулы, а также диареи, рефрактерные диареи синдрома приобретенной иммунодепрессии, хроническая секреторная диарея, диарея, обусловленная синдромом раздраженного кишечника, заболевания, связанные с пептидом, ответственным за секрецию гастрина, вторичные патологии, обусловленные трансплантатами кишечника, портальная гипертензия, а также кровотечения расширенных вен при циррозе, желудочно-кишечные кровотечения, геморрагия желудочно-кишечной язвы, болезнь Крона, системные склерозы, дэмпинг-синдром, синдром тонкой кишки, гипотензия, склеродермия и медуллярная карцинома щитовидной железы, болезни, обусловленные клеточной гиперпролиферацией такие как раки и, более конкретно, рак молочной железы, рак простаты, рак щитовидной железы, а также рак поджелудочной железы и колоректальный рак, фиброзы и, более конкретно, фиброз почки, фиброз печени, фиброз легкого, фиброз кожи, а также фиброз центральной нервной системы, фиброз носа и фиброз, спровоцированный химиотерапией, и другие области терапии, например головные боли, в том числе головные боли, обусловленные опухолями гипофиза, боли, панические приступы, химиотерапия, рубцевание ран, почечная недостаточность вследствие задержки развития, ожирение и связанная с ожирением задержка развития, задержка развития матки, дисплазия скелета, синдром Нунона, синдром временной остановки дыхания во время сна, базедова болезнь, поликистозное заболевание яичников, ложные кисты поджелудочной железы и асциты, лейкемия, менингит, канцерозная кахексия, угнетение привратников Н, псориаз, а также болезнь Альцгеймера. Можно также упомянуть остеопороз.

В патенте FR 2645153 заявителем описаны диазепины, обладающие анти-PAF активностью. Заявитель обнаружил, что эти и родственные им соединения обладают сродством и селективностью по отношению к рецепторам соматостатина. Поскольку соматостатин и его пептидные аналоги часто обладают плохой биодоступностью при пероральном применении и низкой селективностью (Robinson С., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110), эти соединения, непептидые агонисты или антагонисты соматостатина, могут быть с успехом использованы для лечения патологических состояний или заболеваний таких, которые перечислены выше и в которых задействованы один или несколько рецепторов соматостатина. Предпочтительно использование этих соединений для лечения акромегалии, аденом гипофиза и эндокринных гастроэнтеропанкреатических опухолей, в том числе опухолей с карциноидным синдромом.

Таким образом, изобретение относится к применению соединений общей формулы I

в которой

W обозначает водород или радикал формулы R-X-C(Y)-;

R обозначает арил или гетероарил, которые могут быть замещены;

Х обозначает радикал формулы -(CH₂)_n-Z, в котором Z обозначает ковалентную связь, NH, О или S и n - целое число от 0 до 2;

Y обозначает О или S;

R₁ обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из: атома водорода, радикалов гидрокси, галоген, низший алкил и низший алкокси;

R_2a и R_2b обозначают независимо атом водорода, радикалы низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, возможно замещенные или радикал R₂₁Z₂₁, в котором Z₂₁ обозначает О, С(О), ОС(О), S и R₂₁ - атом водорода, низший алкил, арил или арилалкил;

R₃ обозначает атом водорода, радикалы галоген, нитро, циано, C₁-C₁₀-алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, низший арилоксиалкил, гетероарил или гетероарилалкил, причем радикалы алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть замещены; или радикал R₃₁Z₃₁, в котором Z₃₁ обозначает О, С(О), ОС(О), S и R₃₁ - атом водорода, низший алкил, арил или низший арилалкил;

или солей этих соединений (в том случае, когда молекула содержит основную группу), для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, в которых задействован один или несколько рецепторов соматостатина.

Более конкретно, изобретение относится к применению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, в которых задействован один или несколько рецепторов соматостатина, определенных выше соединений общей формулы I, в которой:

W обозначает атом водорода или радикал формулы R-X-C(Y)-;

R обозначает арил или гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующих радикалов:

низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкоксикарбонил, низший алкилсульфонил, галоген, трифторметил, трифторметилокси, гидрокси, нитро, циано, арил, арилокси, циклоалкил или гетероциклоалкил;

R₁ обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из атома водорода, радикалов гидрокси, галоген, низший алкил и низший алкокси; радикалов алкил и алкокси, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующих радикалов: трифторметил, низший алкокси, амино, низший алкиламино и ди(низший алкил)амино;

R_2a и R_2b обозначают независимо один от другого атом водорода, радикалы низший алкил, низший алкенил или алкинил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из следующей группы:

галоген, радикал -NR₂₂R₂₃, в котором R₂₂ и R₂₃независимо обозначают атом водорода, низший алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилсульфонил, циклоалкилсульфонил, арилсульфонил, низший алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил или циклоалкилкарбонил; или радикал -Z₂₂R₂₄, в котором Z₂₂ обозначает

O, S, С(O), ОС(O) и R₂₄ обозначает атом водорода, радикалы низший алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилсульфонил, циклоалкилсульфонил или арилсульфонил;

радикал R₂₁Z₂₁, в котором Z₂₁ обозначает О, С(O), ОС(О), S и R₂₁ - обозначает атом водорода, радикалы низший алкил, арил или арилалкил;

R₃ обозначает: атом водорода, радикалы галоген, нитро, циано;

C₁-С₁₀-алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арил(низший алкил), арилокси (низший алкил), гетероарил или гетероарил (низший алкил); причем радикалы алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из следующих радикалов:

галоген, арил, -NR₃₂R₃₃, в котором либо R₃₂ и R₃₃независимо обозначают атом водорода, низший алкил, арилалкил или алкилкарбонил, либо R₃₂ и R₃₃вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил; или радикал -Z₃₂R₃₄, в котором Z₃₂ обозначает О, С(О), ОС(О), S, S(O) или SO₂ и R₃₄ обозначает атом водорода, низший алкил, арил или арил(низший алкил);

радикал R₃₁Z₃₁, в котором Z₃₁ обозначает О, С(О), ОС(О), S и R₃₁ - атом водорода, низший алкил, арил или арилалкил.

В приведенных выше определениях выражение галоген обозначает радикал фтора, хлора, брома или иода, преимущественно хлора, фтора или брома. Выражение низший алкил обозначает преимущественно нормальный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, преимущественно алкильный радикал с 1-4 атомами углерода такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, но может также обозначать радикалы пентил, изопентил, гексил или изогексил. Из алкильных радикалов, содержащих от 1 до 10 атомов углерода, можно назвать низшие алкилы такие, которые определены выше, а также радикалы гептил, октил, нонил или децил.

Низшие алкокси-радикалы могут соответствовать указанным выше алкильным радикалам, такие, например, как радикалы метокси, этокси, пропилокси или изопропилокси, а также нормальный, вторичный или третичный бутокси-радикал. Термин низший алкилтио преимущественно обозначает радикалы, в которых алкильный радикал таков как определен выше, такие, например, как метилтио и этилтио.

Выражение низший алкенил обозначает преимущественно нормальный или разветвленный алкенильный радикал, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, такой, например, как винил, аллил, пропенил, бутенил или пентенил. Термин низший алкинил обозначает преимущественно нормальный или разветвленный алкинильный радикал, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, преимущественно радикал этинил, пропаргил, бутинил или пентинил.

Термин циклоалкил преимущественно обозначает циклы циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Выражение гетероциклоалкил обозначает насыщенный циклоалкил, содержащий до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом. Этот радикал может содержать несколько одинаковых или разных гетероатомов. Гетероатомы выбираются преимущественно из кислорода, серы или азота. В качестве примеров гетероциклоалкилов можно назвать пирролидиновый, имидазолидиновый, пиразолидиновый, изотиазолидиновый, тиазолидиновый, изоксазолидиновый, оксазолидиновый циклы или цикл формулы

в котором Е обозначает CH₂, О или R₄N, где R₄ обозначает водород, низший алкил, арилалкил, арилсульфонил или возможно замещенный арил, в результате чего цикл может представлять собой цикл пиперидина, пиперазина или морфолина.

Выражение арил обозначает ароматический радикал, состоящий из одного цикла или из конденсированных циклов, такой, например, как радикал фенил или нафтил. Термин арилокси преимущественно обозначает радикалы, в которых радикал арил таков, как определен выше, такой, например, как радикал фенокси. Выражение гетероарил обозначает ароматический радикал, состоящий из одного цикла или конденсированных циклов, где по меньшей мере один цикл содержит один или несколько одинаковых или разных гетероатомов, выбранных из серы, азота и кислорода. В качестве примера гетероарильного радикала можно назвать радикалы тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидил, бензотиенил, бензофурил и индолил.

Низшие арилалкильные радикалы обозначают радикалы, в которых, соответственно, арильный и низший алкильный радикалы таковы, как определены выше, такие, например, как бензил, фенетил или нафтилметил. Низшие гетероарилалкильные радикалы обозначают радикалы, в которых, соответственно, гетероарильный и низший алкильный радикалы таковы, как определены выше, такие, например, как индолилметил, тиенилметил, фурилметил. Термин арилоксиалкил обозначают радикалы, в которых, соответственно, радикалы арилокси и низший алкил таковы, как определены выше.

Термины (низший алкил)амино и ди(низший алкил)амино обозначают преимущественно радикалы, в которых алкильные радикалы таковы, как определены выше, такие, например, как метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино или метил (этил)амино.

Термины алкилсульфонил, циклоалкилсульфонил, арилсульфонил и арилалкилсульфонил преимущественно обозначают радикалы, в которых, соответственно, радикалы алкил, циклоалкил и арил таковы, как определены выше. Таким же образом, термины алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилкарбонил и арилоксикарбонил преимущественно обозначают радикалы, в которых, соответственно, радикалы алкил, алкокси, арил и арилокси таковы, как определены выше.

Когда соединения формулы I содержат основную группу, они могут образовывать солевые аддукты с кислотами, в частности с фармакологически приемлемыми кислотами.

В соответствии с определениями различных групп, определенные выше соединения формулы I могут иметь один или несколько асимметрических атома углерода. Изобретение относится к применению соединений определенной выше формулы I, в том числе соединений, которые могут находиться в рацемической форме или в форме энантиомеров или диастереоизомеров.

Более конкретно изобретение относится к применению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, в которых задействованы один или несколько рецепторов соматостатина, соединений определенной выше общей формулы I, в которой:

W обозначает атом водорода или радикал формулы R-X-C(Y)-;

R обозначает арил или гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующих радикалов: низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкоксикарбонил, низший алкилсульфонил, галоген, трифторметил, трифторметилокси, гидрокси, нитро, циано, арил, арилокси и гетероциклоалкил;

R₁ обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из атома водорода, радикалов галоген, низший алкил и низший алкокси;

R_2a и R_2b обозначают независимо один от другого атом водорода или низший алкил;

R₃ обозначает атом водорода, радикалы C₁-С₁₀-алкил, циклоалкилалкил, арил, арил (низший алкил) или гетероарил (низший алкил); радикалы алкил, циклоалкил, арил и гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из следующих радикалов:

арил, -NR₃₂R₃₃, в котором R₃₂ и R₃₃ независимо обозначают атом водорода или низший алкил, или -Z₃₂R₃₄, в котором Z₃₂ обозначает О, а R₃₄ обозначает атом водорода или низший алкил.

W обозначает атом водорода или радикал формулы R-X-C(Y)-;

R обозначает радикалы фенил, нафтил, индолил или пиридил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующей группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, метилтио, этилтио, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, хлор, фтор, бром, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, нитро, циано, фенил, фенокси и морфолино;

Х обозначает CH₂, C₂H₄, CH₂NH, NH, О, S или ковалентную связь;

Y обозначает О или S;

R₁ обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из атома водорода, радикалов галоген, метил и метокси;

R_2a и R_2b обозначают независимо один от другого атом водорода или радикал метил;

R₃ обозначает атом водорода, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, метоксиэтил, этоксиэтил, диметиламиноэтил, циклогексилметил, фенил, дифенил, бензил, который может быть замещен гидрокси- или метоксирадикалом, фенилэтил, нафтилметил или индолилметил.

Более конкретно изобретение относится к применению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, в которых задействованы один или несколько рецепторов соматостатина, описанных в приведенных ниже примерах соединений, в частности следующих соединений:

- 1-бутил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-бензил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-метил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3', 4, 5] -тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-этил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-пропил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-фенил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-пентил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2, 4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-гексил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3', 4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-(4-гидроксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3', 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-(4-метоксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-(1-нафтилметил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-(3-индолилметил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а] [1,4]диазепин;

- 1-фенетил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-дифенил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-этоксиэтил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-циклогексилметил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3', 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин;

- 1-(3-гидроксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-(диметиламиноэтил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-метил-6-фенил-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиeнo[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-бензил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-бензил-6-фенил-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-метил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-бензил-6-(3-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-метил-6-(3-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2, 4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-бутил-6-(2-метилфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2, 4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-бензил-6-(2-метилфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-бутил-6-(2-метоксифенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-гептил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-гексил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 1-пентил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-9-[2-(2-трифторметилфенил)-1-оксоэтил]-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-9-[2-(2-трифторметилфенил)-1-тиоксоэтил]-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

- амид 6-(2-хлорфенил) -7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты;

- амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты;

- амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторметилбензил)-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты;

- амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-бензил-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты;

- фениловый эфир 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты;

- амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1,4-диметил-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты;

- амид 1-бензил-6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты;

а также соединений определенной выше формулы I, в которой заместители R, X, Y, R₁, R_2a, R_2b и R₃ имеют, соответственно, следующие значения:

- 2-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Н; Н; Me;

- 2-Me-Ph; NH; S; 2-Cl-d; H; H; Me;

- 2-изо Pr-Ph; NH; S; 2-Cl-d; H; H; Me;

- 2-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Et;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; H;

- 2-третВu-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 1-нафтил; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃CO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Et-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-PhO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Pr-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-EtOC(O)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeS-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeO-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,4-(MeO)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Сl-5-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Me-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,3-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Me-5-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-4-Вr-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeO-4-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Cl-5-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Pr;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Bu;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; H; H; H; Me;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Pr;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Bu;

- 2-MeSO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-4-Сl-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Bz;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; пентил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; гексил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 1-нафтил-метил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 3-индолил-метил;

- 2-MeS-5-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-EtO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 4-MeO-Bz;

- 2-NO₂-4-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Br-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 4-HO-Bz;

- 2-F₃C-4-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; H; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Рh-C₂H₄;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; ЕtO₂Н₄;

- 3-NO₂-2-пиридил; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; -; O; 2-Cl; H; H; Me;

- Ph; -; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; CH₂; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-Ph; CH₂; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-MeO; H; H; Bu;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-MeO; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Me; H; H; Bu;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Me; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph-Ph;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; циклогексилметил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; (Me)₂NC₂H₄;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 3-HO-Bz;

- Ph; S; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; гептил,

а также солей этих соединений с минеральными или органическими кислотами в тех случаях, когда в молекуле имеется основная группа.

Из соединений формулы I, некоторые являются новыми, Предметом изобретения являются также соединения общей формулы II

в которой W обозначает атом водорода или радикал формулы R'-X'-C(Y')-;

R' обозначает радикалы фенил, нафтил, индолил или пиридил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующей группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, метилтио, этилтио, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, хлор, фтор, бром, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, нитро, циано, фенил, фенокси и морфолино;

X' обозначает CH₂, C₂H₄, CH₂NH, NH, О, S или ковалентную связь;

Y’ обозначает О или S;

R'₁ обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из атома водорода, хлора, метил и метокси;

R_2a' и R_2b’ обозначают независимо один от другого атом водорода или радикал метил;

R'₃ обозначает атом водорода, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, метоксиэтил, этоксиэтил, диметиламиноэтил, циклогексилметил, фенил, дифенил, бензил, который может быть замещен гидрокси- или метокси-радикалом, фенилэтил, нафтилметил или индолилметил, за исключением соединений формулы II, в которой W' обозначает атом водорода; R'₁ обозначает радикал хлор в о-положении; R_2a’ обозначает атом водорода и R_2b' - атом водорода или радикал метил; и R₃' обозначает метил и W' обозначает радикал формулы R'-X'-C(Y')- и

- X' обозначает NH; Y' обозначает О; R'₁ обозначает хлор в о-положении; R_2a' и R_2b' обозначают атом водорода; R'₃ - радикал метил; R' - 4-трет-бутилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 4-феноксифенил, пиридил или цианофенил;

- X' обозначает NH; Y' обозначает S; R'₁ обозначает хлор в о-положении; R_2a' и R_2b‘ обозначают атом водорода; R'₃ - радикал метил; R' - 4-трет-бутилфенил, 2,4-дитрет-бутилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 4-фторфенил или 4-(метилсульфонил)фенил;

- X' обозначает CH₂NH; Y' обозначает 0; R'₁ обозначает хлор в о-положении; R_2a' и R_2b' обозначают атом водорода; R'₃ - радикал метил; и R' - фенил;

- X' обозначает атом кислорода или ковалентную связь;

Y' обозначает 0; R'₁ обозначает хлор в о-положении; R_2a' и R_2b' обозначают атом водорода; R'₃ - радикал метил; и R' - пиридил или цианофенил;

- X' обозначает CH₂; Y' обозначает 0; R'₁ обозначает хлор в о-положении; R_2a' и R_2b' обозначают атом водорода; R'₃ - радикал метил; и R' - фенил или 4-фторфенил;

- X' обозначает C₂H₄; Y' обозначает 0; R'₁ обозначает хлор в о-положении; R_2a' и R_2b' обозначают атом водорода; R'₃ - радикал метил; и R' - фенил.

Более конкретно, предметом изобретения являются соединения формулы II, в которой W' обозначает радикал формулы R'-X'-C(Y')-, а заместители R', X', Y', R'₁, R_2a' и R_2b' и R'₃ обозначают, соответственно:

- 2-F₃С-Рh; СН₂; О; 2-Сl; Н; Н; Me;

- 2-F₃C-Ph; CH₂; S; 2-Cl; Н; Н; Me;

- 2-F₃С-Рh; NH; О; 2-Сl; Н; Н; Me;

- 2-F₃С-Рh; CH₂NH; S; 2-Cl; Н; Н; Me;

- Ph; О; О; 2-Сl; Н; Н; Me;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; Me; H; Me;

- 2-F₂С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Bz;

- 3-F₃С-Ph; NH; O; 2-Cl; H; H; Me;

- 4-F₃С-Рh; NH; O; 2-C1; H; H; Me;

- 2-изоРr-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Et;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; H;

- 2-третВu-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 1-нафтил; NН; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Ph-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃CO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Et-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-PhO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Pr-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-EtO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-EtOC(O)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeS-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-морфолино-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-Ph; NH; S: 2-Cl; H; H; Me;

- 2,6-изоРr-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,6-Me-Ph; NH; S: 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-(MeO)-Ph; NH; O; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeO-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,4-(MeO)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Сl-5-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Me-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,3-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

-2-Cl-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Me-3-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Me-5-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,3-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-4-Вr-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

-2-MeO-4-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeO-5-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Cl-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Cl-5-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Pr;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Bu;

- 3-Ph-6-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; H; H; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Pr;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Bu;

- 2-NO₂-4-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeSO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-4-Сl-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Bz;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; пентил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; гексил;

- 3,5-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 1-нафтил-метил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 3-индолил-метил;

- 2-MeS-5-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-HO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-EtO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 4-MeO-Bz;

- 2-NO₂-4-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Br-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 4-HO-Bz;

- 2-F₃C-4-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; H; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph-C₂H₄;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; EtOС₂Н₄;

- 3-NO₂-2-пиридил; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 4-MeO-Ph; CH₂; O; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-индолил; -; О; 2-Сl; Н; Н; Me;

- 3-индолил; СН₂; O; 2-Сl; Н; Н; Me;

- 4-HO-Ph; С₂Н₄; O; 2-Cl; Н; Н; Me;

- 2-F₃С-Рh; -; O; 2-Сl; Н; Н; Мe;

- 4-HO-Ph; СН₂; O; 2-Сl; Н; Н; Ме;

- 5-МеО-2-индолил; -: О; 2-Сl; Н; Н; Me;

- Ph; -; O; 2-Cl; H; H; Me;

- Ph; -; S; 2-Cl; Н: Н; Me;

- 5-МeО-2-индолил; -; S; 2-C1; H; H; Me;

- 2-NO₂-Ph; CH₂; O; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₂С-Рh; СН₂; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-Ph; CH₂; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-MeO; H; H; Bu;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-MeO; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Me; H; H; Bu;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Me; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph-Ph;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; циклогексил метил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; (Me)₂NC₂H₄;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 3-HO-Bz;

- 2-пиридил; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- Ph; S; S; 2-Cl; H; H; Me;

- Ph; O; S; 2-Cl; H: H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; гептил,

а также соединения формулы II, в которой W' обозначает атом водорода, а заместители R'₁, R_2a' и R_2b' и R'₃ обозначают, соответственно:

- 2-Cl; Н; Н; бутил;

- 2-Cl; Н; Н; бензил;

- 2-Cl; Н; Н; Н;

- 2-Cl; Н; Н; этил;

- 2-Cl; Н; Н; пропил;

- 2-Cl; Н; Н; фенил;

- 2-Cl; H; Н; пентил;

- 2-Cl; Н; Н; гексил;

- 2-Cl; Н; Н; 4-гидроксибензил;

- 2-Cl; Н; Н; 4-метоксибензил;

- 2-Cl; Н; Н; 1-нафтилметил;

- 2-Cl; Н; Н; 3-индолилметил;

- 2-Cl; Н; Н; фенилэтил;

- 2-Cl; Н; Н; фенилфенил;

- 2-Cl; Н; Н; этоксиэтил;

- 2-Cl; Н; Н; циклогексилметил;

- 2-Cl; Н; Н; 3-гидроксибензил;

- 2-Cl; Н; Н; диметиламиноэтил;

- Н; Н; Н; метил;

- 4-Сl; Н; Н; бензил;

- Н; Н; Н; бензил;

- 4-Сl; Н; Н; метил;

- 3-Сl; Н; Н; бензил;

- 3-Сl; Н; Н; метил;

- 2-Me; Н; Н; бутил;

- 2-Me; Н; Н; бензил;

- 2-МеО; Н; Н; бутил;

- 2-Cl; Н; Н; гептил;

- 2-Cl; Н; Н; гексил;

- 2-Cl; Н; Н; пентил.

Соединения формулы I, в которой W обозначает радикал

R-X-C(Y)-, могут быть получены способом, в котором соединения формулы (1)

в которой R₁, R_2a, R_2b и R₃ имеют указанные выше значения, вводят в реакцию, в зависимости от предлагаемого конечного продукта,

A) либо с соединением формулы (2)

в которой R,Y и n имеют указанные выше значения, с целью образования соединений формулы I, в которой Х является радикалом -(СН₂)_nNН-;

B) либо с соединениями формулы (3)

в которой R, Y и n имеют указанные выше значения, Y" обозначает О или S и А является атомом галогена, с целью образования соединений формулы I, в которой Х является радикалом -(СН₂)_n-O- или -(CH₂)_n-S-;

C) либо с соединениями формулы (4)

в которой R и n имеют указанные выше значения, с целью образования соединений формулы I, в которой Х является радикалом -(СН₂)_n и Y - атомом кислорода - соединений, которые могут быть превращены в соединения формулы I, в которых Х является радикалом -(CH₂)_n и Y - атомом серы.

При получении соединений по методу А присоединение определенных выше соединений формулы 2 к соединениям формулы 1 легко протекает при температуре, близкой к 20°С, в хлорсодержащем растворителе таком как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан.

При получении соединений по методу В превращение соединений 1 в соединения формулы I, в которой Х является радикалом - (СН₂)_nY"-, реакцией с соединениями формулы 3 может быть осуществлено при температуре, близкой к 20°С, в инертном растворителе таком как дихлорметан, предпочтительно в присутствии акцептора кислоты такого как триэтиламин.

При получении соединений по методу С соединения формулы 1 превращаются в соединения формулы I, в которой Х является радикалом -(СН₂)_n и Y - атомом кислорода, реакцией с кислотой 4 в условиях активации подобных условиям в реакциях сочетания пептидов. Реакция может проводиться при температуре, близкой к 20°С, в инертном растворителе таком, как диметилформамид, тетрагидрофуран или дихлорметан и обычно в присутствии акцептора кислоты такого как третичный амин, например триэтиламин и диизопропилэтиламин. Полученный таким образом амид может быть превращен в соединения формулы I, в которой Х является радикалом -(СН₂)_n и Y - атомом серы, нагревая реакционную смесь при температуре, близкой к 90°С, в полярном растворителе таком, как толуол или циклогексан в присутствии тионирующего агента такого как реактив Лоуссона.

Исходное соединение формулы (1) соответствует соединению формулы I, в которой W обозначает атом водорода. Такое соединение может быть получено реакцией соединения формулы (5)

в которой R₁, R_2a и R_2b имеют указанные выше значения, a R" обозначает низший алкил или арил (низший алкил), с соединением формулы (6)

в которой R₃ имеет указанное выше значение, в результате чего образуется соединение формулы (7)

которое после этого подвергают реакции деблокирования карбамата с образованием соединения формулы (1).

Соединения формулы (1) можно также получить путем взаимодействия соединения формулы (5), описанной выше, с гидразином с получением соединения формулы (8)

которое вводят в реакцию с соединением типа триалкилортоалканоата формулы (9)

в которой R₈ обозначает алкильную группу, a R₃ имеет указанное выше значение, в результате чего образуется определенное выше соединение формулы 7, у которого затем удаляют защиту.

Согласно первому методу получения соединения формулы (1), соединения формулы (5) реагируют с соединением формулы (6) таким как фенилацетгидразид, 4-гидроксифенилацетгидразид при кипячении с обратным холодильником в инертном растворителе таком как толуол и в некоторых случаях, по причинам растворимости при кипячении, в смеси полярных растворителей, такой как смесь 1,2-дихлорэтана с метанолом. Преимущественно используют соединение формулы (5), у которого R" является этильным или трет-бутильным радикалом. Реакцию ведут в две стадии, в первой из которых образуется соответствующий азид, который затем подвергают реакции внутримолекулярной циклизации, получая соединение формулы (7).

Деблокирование карбамата может быть осуществлено нагреванием в присутствии минерального основания такого, как гидроксид натрия в низшем алифатическом спирте таком. как этанол или перемешиванием при комнатной температуре в сильно кислой среде такой, например, как 33%-ная бромистоводородная кислота в уксусной кислоте, в результате чего образуются соединения формулы (1). Другие методы отщепления карбамата, такие как описанные в Protective Groups in Organic Synthesis [T.W. Green, P.G.M. Wuts; 2nd Edition, J.Wiley and sons Inc., p. 364-366 (1991)], также могут быть использованы в тех случаях, когда они совместимы с заместителями, образующими пиридо-тиено-триазоло-диазепиновый скелет соединений общей формулы (7).

Согласно второму методу, соединение формулы (5) реагирует с водным раствором гидразина при кипячении с обратным холодильником в алифатическом спирте таком, как этанол или изопропиловый спирт. Промежуточное гидразиновое соединение после этого реагирует с триалкилортоалканоатным соединением формулы (9) с образованием соединения формулы (7).

Соединение формулы (5) может быть получено по методу, описанному в патенте FR 2645153, или с использованием аналогичных методов.

Некоторые соединения формулы (6) являются коммерческими продуктами, а другие могут быть получены реакцией, при кипячении с обратным холодильником в этаноле, алкилового эфира кислоты R₃-СООН с 35%-ным водным гидразином. Реактивы (9), (4) и (3) обычно поставляются в продажу (например фирмой Acros или Aldrich). Продукты формулы R-(CH₂)_n-N=C=Y в большинстве случаев являются коммерческими или могут быть получены реакцией соответствующего амина с (тио)фосгеном с использованием известных методов.

В том случае, когда R_2a и R_2b не являются атомами водорода, соединение формулы (1) может быть также получено по методу, аналогичному описанному в патенте FR 2645153, например с использованием 2-бромпропионилбромида вместо бромацетилбромида во второй стадии синтеза тетрациклического продукта.

Соединения I настоящего изобретения обладают ценными фармакологическими свойствами. Именно таким образом было обнаружено, что соединения I настоящего изобретения имеют высокое сродство к одному или нескольким рецепторам соматостатина. Они могут быть использованы в качестве селективных или неселективных непептидных агонистов или антагонистов соматостатина.

Соединения настоящего изобретения могут быть также использованы для различных терапевтических целей. Они могут быть с успехом использованы для лечения патологических состояний или заболеваний таких, как описаны выше и к которым имеет отношение один или несколько рецепторов соматостатина.

Приведенная ниже экспериментальная часть иллюстрирует фармакологические свойства соединений изобретения.

Эти свойства делают продукты формулы I пригодными для использования в области фармацевтики. Предметом настоящей заявки являются также предлагаемые в качестве лекарственных средств определенные выше соединения формулы II, а также солевые аддукты соединений формулы II с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами и фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала по меньшей мере одно из определенных выше лекарственных средств.

Изобретение относится также фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I, в частности соединение формулы II или его солевой аддукт с фармацевтически приемлемой кислотой. Фармацевтическая композиция может быть в твердой форме, например, в виде порошков, гранул, таблеток, желатинозных капсул или свечей. Подходящими твердыми носителями могут, например, быть фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактоза, декстрин, крахмал, желатина, целлюлоза, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и воск.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение изобретения, может быть также предложена в жидкой форме, например в виде растворов, эмульсий, суспензий или сиропов. Подходящими жидкими основами могут, например, быть вода, органические растворители такие, как глицерин или гликоли, а также их смеси в варьируемых пропорциях в воде или добавленные к фармацевтически приемлемым маслам или жирам. Стерильные жидкие композиции могут быть использованы для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Стерильные композиции могут также применяться внутривенно.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют названные выше процедуры и ни в коем случае не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Пример 1

1-Бутил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

1-я стадия

Этиловый эфир 5-(2-хлорфенил)-2-гидразино-6,9-дигидро-3Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[2,3-е][1,4]диазепин-8(7Н)-карбоновой кислоты

К смеси, содержащей 5-(2-хлорфенил)-8-(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-3Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-е]-[1,4]диазепин-2-тион (118,5 г, 0,282 моль) в 1740 мл метанола, добавляют при комнатной температуре под аргоном 42 мл 35%-ного водного гидразина, перемешивают при той же температуре в течение 1 часа, отфильтровывают на пористом фильтре осадок, промывают его этанолом (100 мл) и эфиром (2

200 мл) и сушат в вакууме (61,9 г). Упаривают содержащийся в фильтрате растворитель. Твердое вещество отфильтровывают и промывают метанолом и эфиром (44,1 г). Целевой продукт представляет собой желтое твердое вещество. Суммарный выход 106 г (90%), т.пл. 216°С.

ЯМР ¹H (100 МГц, ДМСО d6,

): 1,15 (т, 3Н); 1,62 (м, 2Н); 3,34 (м, 2Н); 4,00 (кв, 2Н); 4,40-4,60 (м, 4Н); 7,34-7,41 (м, 4Н); 9,13 (м, 1Н).

ИК (см^-1):

_NH (гидразин): 2850-2950;

_c=О (карбамат): 1690, 1600, 1310, 1370, 1240, 1120, 1050, 760.

2-ая стадия

Этиловый эфир 1-бутил-6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты

Смесь, содержащую этиловый эфир 5-(2-хлорфенил)-2-гидразино-6,9-дигидро-3Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[2,3-е]-[1,4]диазепин-8(7Н)-карбоновой кислоты (3 г, 7,2 ммоль) и триметилортовалерат (1,2 мл, 7,2 моль) в 15 мл бутанола нагревают с кипячением в обратном холодильнике и затем перемешивают 12 час при 20°С до выпадения продукта в осадок. Последний отфильтровывают на пористом фильтре, промывают этанолом (15 мл), изопропиловым спиртом (15 мл), диизопропиловым эфиром (15 мл) и изопентаном (15 мл) и сушат в вакууме, получая белое твердое вещество (2 г, 58%) с т.пл. 190°С.

ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО d6,

): 0,85 (т, 3Н); 1,14 (м, 3Н); 1,3 (м, 2Н); 1,47 (м, 1Н); 1,61 (м, 2Н); 2,10 (д, 1Н); 3,00 (т, 2Н); 3,11 (м, 1Н); 3,71 (м, 1Н); 4,02 (кв, 2Н); 4,24 (д, 1Н); 4,43 (м, 1Н); 4,82 (д, 1Н); 5,32 (д, 1Н); 7,43-7,76 (м, 4Н).

ИК (см^-1):

_c=О (карбамат): 1690, 1606, 1438, 1417, 1230, 1121, 761.

3-я стадия

1-Бутил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Смесь, содержащую этиловый эфир 1-бутил-6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты (1,98 г, 4,8 ммоль) и гидроксида калия (3 г, 0,052 моль) в 40 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 10 час, охлаждают до 22°С и фильтруют через пористый фильтр, который затем промывают 5 мл этанола. К фильтрату добавляют 80 мл воды и затем пять капель уксусной кислоты, после чего экстрагируют водную фазу дихлорметаном (2

80 мл). Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают растворитель на роторном испарителе. Реакционную смесь перемешивают 1 час в смеси растворителей: диизопропиловый эфир(изопентан)изопропиловый спирт (10, 10 и 1 мл), отфильтровывают на пористом фильтре, промывают диизопропиловым эфиром и изопентаном и сушат в вакууме, получая белое твердое вещество (0,9 г, 46%) с т.пл. 224°С.

ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО d6,

): 0,85 (т, 3Н); 1,28-1,40 (м, 3Н); 1,59 (м, 2Н); 1,94 (м, 1Н); 2,55 (м, 1Н); 2,78 (м, 1Н); 2,99 (т, 2Н); 3,84 (кв, 2Н); 4,22 (д, 1Н); 5,30 (д, 1Н); 7,43-7,47 (м, 4Н).

ИК (см^-1):

_NH: 3268, 2930, 1600, 1430, 849, 747.

Пример 2

1-Бензил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

1-я стадия

Этиловый эфир 1-бензил-6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло][4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты

К смеси, содержащей 5-(2-хлорбензоил)-8-(этоксикарбонил)-6,7,8,9-тетрагидро-3Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f]-[1,4]диазепин-2-тион (3 г, 0,007 моль) и гидразид фенилуксусной кислоты (1,18 г, 0,0077 моль) кипятят с обратным холодильником в безводном толуоле (40 мл) в течение 3 час. После охлаждения до комнатной температуры, отфильтровывают осадок на пористом фильтре и перемешивают его 12 час в смеси растворителей (диизопропиловый эфир/дихлорметан/изопентан, 90/8/2). Твердое вещество отфильтровывают на пористом фильтре, промывают последовательно диизопропиловым эфиром, изопропиловым спиртом и изопентаном и сушат 12 час в вакууме, получая 2,8 г (76%) бежевого цвета твердого вещества с т.пл. 192°С.

ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃,

): 1,26 (т, 3Н); 1,63-2,03 (м, 2Н); 3,12 (м, 1Н); 3,85 (м, 1Н); 4,18 (м, 3Н); 4,45 (с, 1Н); 4,47 (кв, 2Н); 4,82 (м, 1Н); 5,61 (д, 1Н) ? 7,17-7,34 (м, 9Н).

ИК (см^-1):

_c=0 (карбамат): 1694, 1434, 1420, 1232, 1126, 758, 727.

2-я стадия

1-Бензил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Смесь, содержащую этиловый эфир 1-бензил-6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]-триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты (3,69 г, 0,0071 моль) и гидроксид калия (4,4 г, 0,078 моль) кипятят с обратным холодильником в этаноле в течение 6 час и затем перемешивают 48 час при комнатной температуре. Отфильтровывают твердое вещество на пористом фильтре и промывают его минимальным количеством этанола. После добавления воды экстрагируют дихлорметаном и высушивают над сульфатом магния. Растворитель упаривают и очищают продукт кристаллизацией из смеси этилацетата с изопропиловым спиртом (50/50). Выдерживают продукт в холодильнике в течение 48 час, затем отфильтровывают на пористом фильтре, промывают смесью этилацетата с изопропиловым спиртом (50/50), затем изопентаном и сушат в вакууме. Получают 2,46 г (77%) целевого продукта в виде бежевого цвета твердого вещества с т.пл. 191-192°С.

ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃,

): 1,30 (м, 1Н); 1,89 (м, 1Н); 2,51 (м, 1Н); 2,50 (с, 1Н); 2,76 (м, 1Н); 3,82 (кв, 2Н); 4,23 (дд, 1Н); 4,44 (м, 2Н); 5,33 (дд, 1Н); 7,13-7,44 (м, 9Н).

ИК (см^-1): 3422, 2928, 1602, 1427, 1419, 1045, 1033, 759, 725, 695.

Пример 3

1-Метил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4^',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 1. Т.пл. 202°С.

Пример 4

6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиeно[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-a] [1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 162°С.

Пример 5

1-Этил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4', 3', 4, 5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4] диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 1. Т.пл. 242°С.

Пример 6

1-Пропил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 1. Т.пл. >260°С.

Пример 7

1-Фенил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 262°С.

Пример 8

1-Пентил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 174°С.

Пример 9

1-Гексил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 194-198°С.

Пример 10

1-(4-Гидроксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 220-230°С.

Пример 11

1-(4-Метоксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 254-25б°С.

Пример 12

1-(1-Нафтилметил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепи

Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 185-190°С.

Пример 13

1-(3-Индолилметил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3', 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 196-200°С.

Пример 14

1-Фенетил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 216-218°С.

Пример 15

1-Дифенил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 210-214°С.

Пример 16

1-Этоксиэтил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 152°С.

Пример 17

1-Циклогексилметил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а] [1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 188-190°С.

Пример 18

1-(3-Гидроксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 2 Т.пл. 242-246°С.

Пример 19

1-Диметиламиноэтил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 143-147°С.

Пример 20

1-Метил-6-фенил-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиeно[3,2-f][1,2,4]триазоло [4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 1, Т.пл. 240-244°С.

Пример 21

1-Бензил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-а][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 238-242°С.

Пример 22

1-Бензил-6-фенил-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 214-218°С.

Пример 23

1-Метил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 1 Т.пл. 262°С.

Пример 24

1-Бензил-6-(3-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 2. Т.пл. 170°С.

Пример 25

1-Метил-6-(3-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 1. Т.пл. 160°С.

Пример 26

1-Бутил-6-(2-метилфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 1 Т.пл. 206°С.

Пример 27

1-Бензил-6-(2-метилфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 2 Т.пл. 110-120°С.

Пример 28

1-Бутил-6-(2-метоксифенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 1. Т.пл. 190°С.

Пример 29

1-Гептил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 1. Т.пл. 178-180°С.

Пример 30

1-Гексил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 1. Т.пл. 190-192°С.

Пример 31

1-Пентил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Продукт получен по методу, описанному в примере 1. Т.пл. >250°С.

Пример 32

6-(2-Хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-9-[2-(2-трифторметилфенил)-1-оксоэтил]-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Смесь, содержащую 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-а][1,4]диазепина (2,22 г, 0,006 моль), 2-трифторметилфенилуксусной кислоты (1,35 г, 0,0066 моль), гидрохлорида 1-(3-димениламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,26 г, 0,0066 моль) и триэтиламина (1 мл, 0,0066 моль) в 40 мл безводного диметилформамида нагревают в течение 72 час при температуре, близкой к 20°С. Растворитель упаривают на роторном испарителе, используя в качестве выносителя толуол. Сырую реакционную смесь поглощают 30 мл дихлорметана, промывают водой, высушивают органическую фазу над сульфатом магния и упаривают на роторном испарителе. После этого к реакционной смеси добавляют примерно 4 мл дихлорметана, затем вводят эфир до выпадения осадка. Смесь перемешивают несколько минут, отфильтровывают под вакуумом осадок, промывая его эфиром. После сушки в вакууме получают 2 г (61%) целевого соединения в виде белого твердого вещества с т.пл. 224-226°С. Условия высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ):

Колонка: kromasyl C18 (150

4,6 мм)

Подвижная фаза: раствор А: 0,02% трифторуксусная кислота; раствор В: ацетонитрил

Градиент:

Время удерживания (мин): 14,82 Масс-спектр: МН⁺ (эксп.) 556,1; МН⁺ (теор.) 556,12.

Пример 33

6-(2-Хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-9-[2-(2-трифторметилфенил)-1-тиоксоэтил]-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин

Смесь, содержащую 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-9-[2-(2-трифторметилфенил)-1-оксоэтил]-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепина (1 г, 0,0018 моль) и реактив Лоуссона (0,73 г, 0,0018 моль) нагревают 2 часа при температуре, близкой к 80°С, и затем перемешивают в течение 14 час при температуре, близкой к 20°С. Осадок отфильтровывают на пористом фильтре, промывают 30 мл толуола и 30 мл ацетона и сушат в вакууме. Целевой продукт выделяют с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь дихлорметан с метанолом (95/5).

Получают белое твердое вещество с т.пл. >260°С.

Условия ВЭЖХ:

Колонка: kromasyl C18 (150

4,6 мм). Подвижная фаза: раствор А: 0,02% трифторуксусная кислота раствор В: ацетонитрил

Градиент:

Время удерживания (мин): 17,3

Масс-спектр: MH⁺ (эксп.) 572,1; МН⁺ (теор.) 572,09

Пример 34

Амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты

1-ая стадия

2-Трифторметилфенилизотиоцианат

К смеси, содержащей тиофосген (2,5 мл, 0,0326 моль) в 43 мл воды прибавляют по каплям в атмосфере аргона 2-трифторметиланилин (4,1 мл, 0,0325 моль) при температуре, близкой к 20°С. Смесь перемешивают в течение 12 час и добавляют 30 мл этилацетата. Органическую фазу экстрагируют водой, затем 10%-ным раствором бикарбоната натрия и, наконец, солевым раствором. После этого органическую фазу высушивают над сульфатом магния и упаривают растворитель на роторном испарителе. Полученный продукт (6,85 г, 100%) представляет собой красновато-коричневое масло, которое сразу же используют для следующей стадии.

2-ая стадия

Смесь, содержащую 2-трифторметилфенилизотиоцианат (0,82 г, 0,004 моль) и 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин (1 г, 0,0027 моль) в 30 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают 4 часа при температуре, близкой к 20°С, упаривают половину растворителя на роторном испарителе, добавляют 10 мл эфира и перемешивают смесь 20 мин при температуре, близкой к 20°С. Осадок отфильтровывают на пористом фильтре, промывают 20 мл диэтилового эфира, 20 мл диизопропилового эфира и 20 мл изопентана и сушат в вакууме, получая твердое вещество кремового цвета (1,21 г, 78%) с т.пл. 190-192°С.

ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО d6,

): 1,72 (м, 1Н); 2,23 (м, 1Н); 2,62 (с, 3Н); 3,40 (м, 1Н); 4,30 (м, 2Н); 4,84 (д, 1Н); 5,35 (д, 1Н); 5,68 (д, 1Н); 7,31-7,70 (м, 8Н); 9,30 (с, 1Н).

ИК (см^-1):

_NH (тиомочевина): 3250, 1607, 1525, 1381, 1317, 757.

Пример 35

Амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты

Смесь, содержащую 2-трифторметилфенилизоцианат (1,5 г, 0,008 моль) и 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин (2,1 г, 0,0057 моль) в 50 мл 1,2-дихлорэтана перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. После этого смесь досуха упаривают в вакууме и к остаточному маслу добавляют диизопропилацетат. Образовавшийся осадок отфильтровывают на пористом фильтре, промывают эфиром и сушат при 65°С в течение ночи, получая порошок бежевого цвета (2,2 г, 69%) с т.пл. 196-198°С.

ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО d6,

): 1,63 (м, 1Н); 2,12 (м, 1Н); 2,61 (с, 3Н); 3,20 (м, 1Н); 3,90 (м, 1Н); 4,27 (д, 1Н); 4,38 (д, 1Н); 4,98 (д, 1Н); 5,34 (д, 1Н); 7,32-7,68 (м, 8Н); 8,39 (с, 1Н).

ИК (см^-1):

_NH (мочевина): 3333;

_c=0 (мочевина): 1670, 1520, 1318, 1112, 764.

Пример 36

Амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторметилбензил)-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты

1-ая стадия

2-трифторметилбензилизотиоцианат

К раствору тиофосгена (2,28 мл, 0,02 моль) в 15 мл дихлорметана добавляют в течение 1 часа при температуре, близкой к 20°С, раствор, содержащий 2-трифторметилбензиламин (3,50 г, 0,02 моль) в 50 мл дихлорметана, и одновременно раствор, содержащий бикарбонат натрия (3,4 г, 0,04 моль) в 55 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 30 мин и разделяют в делительной воронке. Органическую фазу промывают 100 мл воды и затем 100 мл солевого раствора, после чего высушивают над сульфатом магния и упаривают растворитель на роторном испарителе. Целевое соединение получают в виде масла (3,50 г, 81%), которое по причине его реакционноспособности сразу же используют для следующей реакции.

2-ая стадия

Смесь, содержащую 2-трифторметилбензилизотиоцианат (1 г, 0,0046 моль) и 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин (1,22 г, 0,0033 моль) в 20 мл дихлорэтана перемешивают 1 час при температуре, близкой к 20°С, досуха упаривают и к остаточному маслу добавляют 40 мл этилацетата. После отделения не растворившегося материала, растворитель упаривают и добавляют 40 мл диизопропилового эфира до выпадения продукта, который отфильтровывают на пористом фильтре и промывают диизопропиловым эфиром. После сушки получают продукт в виде порошка бежевого цвета (1,2 г, 63%) с т.пл. 178-184°С.

ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО d6,

): 1,68 (м, 1Н); 2,21 (м, 1H); 2,67 (с, 3Н); 3,49 (м, 1Н); 4,20 (м, 2Н); 4,86 (м, 1H); 5,11 (м, 2Н); 5,38 (м, 1Н); 5,60 (м, 1Н); 6,03 (т, 1H); 7,35-7,71 (м, 8Н).

ИК (см^-1):

_NH (тиомочевина): 3266, 1607, 1313, 1117, 761.

Пример 37

Амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-бензил-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты

Смесь, содержащую бензилизоцианат (1,33 г, 0,01 моль) и 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин (2,956 г, 0,008 моль) в 50 мл бензола перемешивают в течение 2,5 час при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, промывают эфиром и кристаллизуют из смеси этанола с изопропиловым спиртом. Горячий раствор фильтруют и оставляют для кристаллизации на холоду на ночь. Кристаллы отфильтровывают на пористом фильтре, промывают изопропиловым спиртом и затем эфиром, после чего сушат в вакууме в течение приблизительно 14 час при температуре, близкой к 75°С (2,5 г, 62,5%), т.пл. 146-149°С.

ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО d6,

): 1,77 (м, 1Н); 2,11 (м, 1Н); 2,66 (с, 3Н); 3,19 (м, 1Н); 3,73 (м, 1Н); 4,21 (д, 1Н); 4,43 (т, 2Н); 4,49 (д, 1Н); 4,86 (т, 1Н); 4,96 (т, 1Н); 5,58 (д, 1Н); 7,27-7,35 (м, 9Н).

ИК (см^-1):

_NH (мочевина): 3302;

_c=0 (мочевина): 1653, 1550, 1268, 762, 724.

Пример 38

Фениловый эфир 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты

К смеси, содержащей 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин (0,37 г, 0,001 моль) в 5 мл дихлорметана, прибавляют по каплям при 0°С в инертной атмосфере фенилхлорформиат (0,19 мл, 0,0015 моль) и триэтиламин (0,2 мл, 0,015 моль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 час. Органическую фазу промывают водой и высушивают над сульфатом магния. После упаривания растворителя на роторном испарителе остаток поглощают эфиром, в результате чего выпадает осадок. Последний очищают с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь дихлорметана с метанолом (95/5). Колоночный экстракт упаривают на роторном испарителе и остаток поглощают эфиром до образования белого осадка (0,15 г, 31%), т.пл. 218-220°С. Условия ВЭЖХ:

Колонка: kromasyl C18 (150

4,6 мм) Подвижная фаза: раствор А: 0,02% трифторуксусная кислота раствор В: ацетонитрил

Градиент:

Время удерживания (мин): 14,82

Масс-спектр: МН⁺ (эксп.) 490,07; МН⁺ (теор.) 490,11

Пример 39

Амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1,4-диметил-N-(2-трифтор-метилфенил)-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты

Смесь, содержащую 2-трифторметилфенилизотиоцианат (0,3 мл, 0,0015 моль) и 6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1,4-диметил-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин (0,383 мг, 0,001 моль) в 10 мл безводного дихлорметана перемешивают в течение 2 час при температуре, близкой к 20°С. Смесь после этого досуха упаривают и добавляют изопропилацетат, в результате чего выпадает осадок. Остаток после отфильтровывания не растворившегося материала досуха упаривают и добавляют эфир до выпадения осадка. Последний отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме, получая светло-желтый порошок (0,35 г, 59%) с т.пл. 210-213°С.

ЯМР ¹H (400 МГц, ДМСО d6,

): 1,73 (м, 1Н); 1,89 (д, 3Н); 2,25 (д, 1Н); 2,61 (с, 3Н); 3,55 (м, 1Н); 4,29-4,38 (м, 2Н); 4,84 (д, 1Н); 5,70 (д, 1Н); 7,31-7,70 (м, 8Н); 9,34 (с, 1Н).

ИК (см^-1):

_NH (тиомочевина): 3408, 1525, 1319, 759.

Пример 40

Амид 1-бензил-6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты

К смеси, содержащей 1-бензил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин (0,8 г, 0,0018 моль) в безводном 1,2-дихлорэтане (13 мл) добавляют трифторметилфенилизотиоцианат (0,56 г, 0,0027 моль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 час. Осадок отфильтровывают на пористом фильтре, промывают последовательно изопропиловым эфиром, диэтилацетатом и изопентаном и сушат в вакууме, получая 0,28 г (24%) продукта в виде бледно-желтого твердого вещества с т.пл. 239-240°С.

ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃,

): 1,72 (м, 1Н); 2,15 (м, 1Н); 3,50 (м, 1Н); 4,12 (м, 1Н); 4,19 (д, 1Н); 4,46 (кв, 2H); 4,74 (д, 1Н); 5,33 (д, 1Н); 5,62 (д, 1Н); 7,16-7,67 (м, 14Н).

ИК (см^-1): 3349, 1527, 1318, 1128, 756.

ВЭЖХ (УФ): 95,8%.

Описанные в приведенной таблице соединения, составляющие примеры 41-148, получают теми же способами, которые описаны в примерах 32-40. В таблице использованы следующие символы: Me = метил, Et = этил, Рr = пропил, Вu = бутил, Ph = фенил, Bz = бензил.

Фармакологические исследования

Исследование связывания с рецепторами соматостатина

Сродство соединений изобретения к рецепторам соматостатина человека оценивают по величине ингибирования связи соматостатина-14 меченого йодом-125 ([125I-Tyr11]SRIF-14) с рецепторами инокулированных нуклеиновыми кислотами клеток СНО-К11.

Были выделены и проклонированы человеческие гены, кодирующие подтипы рецепторов соматостатина sst1, sst2, sst3, sst4 и sst5 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 251-255; J.Biol. Chem. 1992, 267, 20422-20428; Mol. Pharmacol. 1992, 42, 2136-2142; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 4196-4200; Mol. Pharmacol. 1994, 46. 291-298). Были сконструированы экспрессирующие векторы и были получены клонированные линии клеток путем трансфекции в клетки млекопитающих СНО-К1. Плазмида pRSV-neo была включена в качестве фактора селекции.

Клетки СНО-К1, устойчиво экспрессирующие рецепторы соматостатина человека, культивируют в среде RPMI 1640, содержащей 10% сыворотки плода теленка и 0,4 мг/мл генетицина. Клетки собирают в 0,5 мМ ЭДТА и центрифугируют при 500g в течение 5 мин при 4°С. Осадок повторно суспендируют в 50 мМ трис-буфере, рН 7,4, и два раза центрифугируют при 500g в течение 5 мин при 4°С. Клетки лизируют путем озвучивания и затем центрифугируют при 39000g в течение 10 минут при 4°С. Осадок снова суспендируют в том же буфере и центрифугируют при 50000g в течение 5 мин при 4°С. Полученные клеточные мембраны хранятся сутки перед экспериментом при -80°С.

Эксперименты по конкурентному ингибированию связи

[125I-Tyr11]SRIF-14 проводят попарно на пластинах с 96 лунками. Клеточные мембраны в количествах 10 (sst2 и sst5) или 20 (sst1, sst3 и ss4) мкг белка на 1 лунку инкубируют с [125I-Tyr11]SRIF-14 в концентрации 0,05 нМ (sst2) или 0,1 нМ (ssti, sst3, sst4 или sst5) в течение 500 (sst3), 60 (ssti и sst2), 70 (sst5) или 90 (sst4) минут при 37°С в буфере HEPES 50 мМ, рН 7,4, САБ 0,2%, MgCl₂ 5 мМ, Trasylol 200 KIU/m1, бацитрицин 0,02 мг/мл, фенилметилсульфонилфторид 0,02 мг/мл.

После периода инкубации свободный или связанный с рецепторами соматостатина [125I-Tyr11]SRIF-14 отделяют на фильтрационной установке (Filtermate 196, Packard) с фильтрационными пластинками Unifilter GF/C (Packard), предварительно обработанными 0,1%-ным полиэтиленимином. После промывки буфером HEPES 50 мМ измеряют содержащуюся на фильтрах радиоактивность с помощью счетчика Top Count (Packard).

Специфическое связывание оценивают, вычитая из общего связывания неспецифическое связывание, определенное в присутствии 0,1 мкМ соматостатина-14. Результаты проанализированы методом нелинейной регрессии и определенные константы ингибирования находятся в пределах от 10 до 10000 нМ.

Формула изобретения

1. Применение соединений общей формулы I

в которой W обозначает атом водорода или радикал формулы R-X-C(Y)-;

R обозначает арил или гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующих радикалов: низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкоксикарбонил, низший алкилсульфонил, галоген, трифторметил, грифторметилокси, гидрокси, нитро, циано, арил, арилокси, циклоалкил и гетероциклоалкил;

Х обозначает радикал формулы -(CH₂)_n-Z, в котором Z обозначает ковалентную связь, NH, О или S и n = 0, 1, 2;

Y обозначает О или S;

R₁ обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из атома водорода, радикалов гидрокси, галоген, низший алкил и низший алкокси, причем радикалы алкил и алкокси могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующих радикалов: трифторметил, низший алкокси, амино, низший алкиламино и ди(низший алкил)амино;

R_2a и R_2b обозначают независимо один от другого атом водорода; радикалы низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, радикалы алкил, алкенил и алкинил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из следующей группы: галоген, радикал -NR₂₂R₂₃, в котором R₂₂ и R₂₃ независимо обозначают атом водорода, низший алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилсульфонил, циклоалкилсульфонил, арилсульфонил, низший алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкилкарбонил, арилкарбонил или циклоалкилкарбонил; или радикал -Z₂₂R₂₄, в котором Z₂₂обозначает О, S, С(О), ОС(О) и R₂₄ обозначает атом водорода, радикалы низший алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, алкилсульфонил, циклоалкилсульфонил или арилсульфонил;

радикал R₂₁Z₂₁, в котором Z₂₁ обозначает О, С(О), ОС(О), S и R₂₁ - атом водорода, низший алкил, арил или арилалкил; R₃ обозначает атом водорода, радикалы галоген, нитро, циано; C₁-С₁₀-алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арил(низший алкил), арилокси(низший алкил), гетероарил или гетероарил(низший алкил); причем радикалы алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из следующих радикалов: галоген, арил, -NR₃₂R₃₃, в котором R₃₂ и R₃₃ независимо обозначают атом водорода, низший алкил, арилалкил или алкилкарбонил, либо R₃₂ и R₃₃ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил; или радикал -Z₃₂R₃₄, в котором Z₃₂ обозначает О, С(О), ОС(О), S, S(O) или SO₂ и R₃₄обозначает атом водорода, низший алкил, арил или арил(низший алкил); радикал -Z₃₁R₃₁, в котором Z₃₁ обозначает О, С(О), ОС(О), S и R₃₁ - атом водорода, низший алкил, арил или арилалкил или солей этих соединений в качестве активного начала лекарственных средств, предназначенных для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного или нескольких рецепторов соматостатина, предполагая, что термин "низший", когда он употребляется по отношению к радикалам алкил, алкокси, алкилтио, алкенил или алкинил, означает, что радикал содержит не более 6 атомов углерода, за исключением соединений, в которых R обозначает радикал фенил, нафтил, индолил или пиридил, причем эти радикалы могут быть при необходимости замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из следующих радикалов: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, метилтио, этилтио, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, хлор, фтор, бром, трифторметил, трифторметилокси, гидрокси, нитро, циано, фенил, фенокси или морфолино;

Х обозначает СН₂, C₂H₄, CH₂NH, NH, О, S или ковалентную связь;

Y обозначает О или S;

R₁ обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбранных из атома водорода, радикалов хлор, метил или метокси;

R_2a и R_2b независимо обозначают атом водорода, радикал метил;

R₃ обозначает атом водорода, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, метоксиэтил, этоксиэтил, диметиламиноэтил, циклогексилметил, фенил, дифенил, бензил, возможно замещенный радикалом гидрокси или метокси, фенетил, нафтилметил или индолилметил, при условии, что, когда i) W обозначает атом водорода, R₁ обозначает хлор в положении орто; R_2a обозначает атом водорода и R_2bобозначает атом водорода или метил; R₃ не обозначает метил; и ii) W обозначает радикал формулы R-X-C(Y)- и Х обозначает NH; Y обозначает О; R₁ обозначает атом хлора в положении орто; R_2a и R_2b обозначают атом водорода; R₃ обозначает метил; R не обозначает 4-трет-бутилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-(дифтор)фенил, 4-феноксифенил, пиридил, цианофенил;

Х обозначает NH; Y обозначает S; R₁ обозначает атом хлора в положении орто; R_2a и R_2b обозначают атом водорода; R₃-метил, R не обозначает 4-трет-бутилфенил, 2,4-дитрет-бутилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 4-фторфенил, 4-(метилсульфонил)фенил;

Х обозначает CH₂NH; Y обозначает О; R₁ обозначает атом хлора в орто-положении; R_2a и R_2b обозначают атом водорода; R₃обозначает метил; R не обозначает фенил;

Х обозначает атом кислорода или ковалентную связь; Y обозначает О; R₁ обозначает атом хлора в орто-положении; R_2a и R_2b обозначают атом водорода; R₃ обозначает метил; R не обозначает ни пиридил, ни цианофенил;

Х обозначает CH₂; Y обозначает О; R₁ обозначает атом хлора в орто-положении; R_2a и R_2b обозначают атом водорода; R₃обозначает метил; R не обозначает ни фенил, ни 4-фторфенил;

Х обозначает C₂H₄; Y обозначает О; R₁ обозначает атом хлора в орто-положении; R_2a и R_2b обозначают атом водорода; R₃обозначает метил; R не обозначает фенил.

2. Применение соединений по п.1, отличающееся тем, что W обозначает атом водорода или радикал формулы R-X-C(Y)-; R обозначает арил или гетероарил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующих радикалов: низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкоксикарбонил, низший алкилсульфонил, галоген, трифторметил, трифторметилокси, гидрокси, нитро, циано, арил, арилокси и гетероциклоалкил; R₁ обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из атома водорода, радикалов галоген, низший алкил и низший алкокси; R_2a и R_2b обозначают независимо один от другого атом водорода или низший алкил; R₃ обозначает атом водорода, радикалы C₁-С₁₀-алкил, циклоалкилалкил, арил, арил(низший алкил) или гетероарил(низший алкил), причем радикалы алкил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами, выбранными из следующих радикалов: арил, -NR₃₂R₃₃, в котором либо R₃₂ и R₃₃ независимо обозначают атом водорода или низший алкил, либо -Z₃₂R₃₄, в котором Z₃₂ обозначает О, а R₃₄ обозначает атом водорода или низший алкил.

3. Применение соединений по одному из пп.1 и 2, отличающееся тем, что W обозначает атом водорода или радикал формулы R-X-C(Y)-; R обозначает радикалы фенил, нафтил, индолил или пиридил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующей группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, метилтио, этилтио, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, хлор, фтор, бром, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, нитро, циано, фенил, фенокси и морфолино; Х обозначает CH₂, C₂H₄, CH₂NH, NH, О, S или ковалентную связь; Y обозначает О или S; R₁ обозначает одну или несколько одинаковых или различных групп, выбираемых из атома водорода, радикалов хлор, метил и метокси; R_2a и R_2b обозначают независимо один от другого атом водорода или радикал метил; R₃ обозначает атом водорода, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, метоксиэтил, этоксиэтил, диметиламиноэтил, циклогексилметил, фенил, дифенил, бензил, который может быть замещен гидрокси- или метокси-радикалом, фенилэтил, нафтилметил или индолилметил.

4. Применение соединений по одному из пп.1-3, отличающееся тем, что соединение формулы I соответствует одной из следующих формул:

1-бутил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

1-бензил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

1-метил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5] тиено[3,2-f] [1,2,4 ] триазоло [4, 3-а] [1,4]диазепин;

6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо [4',3', 4,5]-тиено[3,2-f] [1,2, 4] триазоло [4,3-а] [1,4]диазепин;

1-этил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

1-пропил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3^',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

1-фенил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

1-пентил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

1-гексил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

1-(4-гидроксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин;

1-(4-метоксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин;

1-(1-нафтилметил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4H-пиpидo[4',3',4,5]тиено[3,2-f][I,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин;

1-(3-индолилметил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин;

1-фенетил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

1-дифенил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

1-этоксиэтил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин;

1-циклогексилметил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4H-пиpидo[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин;

1-(3-гидроксибензил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин;

1-(диметиламиноэтил)-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3', 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а]-[1,4]диазепин;

1-метил-6-фенил-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо[4',3',4,5]-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

1-бензил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

1-бензил-6-фенил-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

1-метил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

1-бензил-6-(3-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

1-метил-6-(3-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2, 4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

1-бутил-6-(2-метилфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

1-бензил-6-(2-метилфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3', 4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

1-бутил-6-(2-метоксифенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

1-гептил-6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

1-гексил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

1-пентил-6-(4-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиенo[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-9-[2-(2-три-фторметилфенил)-1-оксоэтил]-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено-[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

6-(2-хлорфенил)-7,8,9,10-тетрагидро-1-метил-9-[2-(2-три-фторметилфенил)-1-тиоксоэтил]-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено-[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин;

амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты;

амид 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-N-(2-трифторме-тилфенил)-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло-[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты;

амид 6- (2-хлорфенил)-7,10-дигидро-1-метил-М-(2-трифторметилбензил)-4Н-пиридо[4', 3', 4, 5]тиено[3,2-f] [1,2,4]триазоло-[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты;

амид 6- (2-хлорфенил) -7,10-дигидро-1-метил-N-бензил-4Н-пи-ридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты;

фениловый эфир 6-(2-хлорфенил)-7,10-дигидро-4Н-пиридо-[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а][1,4]диазепин-9(8Н)-карбоновой кислоты;

амид 6- (2-хлорфенил) -7, 10-дигидро-1, 4-диметил-N- (2-три-фторметилфенил)-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]-триазоло[4,3-а] [1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты;

амид 1-бензил-6-(2-хлорфенил)-7, 10-дигидро-N-(2-трифторметилфенил)-4Н-пиридо[4',3',4,5]тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло[4,3-а] [1,4]диазепин-9(8Н)-тиокарбоновой кислоты;

или же заместители R, X, Y, R₁, R_2a, R_2b и R₃ имеют соответственно следующие значения:

- 2-MeO-Ph; NH; S;2-Cl; Н; Н; Ме;

- 2-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; Н; Н; Me;

- 2-изоРr-Рh; NH; S: 2-Cl; Н;Н; Ме;

- 2-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Et;

- 2-F₃C-Ph-, NH; S; 2-Cl; H; H; H;

- 2-трет-Вu-Рh -, NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 1-нафтил; NН; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃СО-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Et-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-PhO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Pr-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-EtOC(O)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeS-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeO-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,4-(MeO)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Cl-5-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Me-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,3-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Me-5-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃C-4-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeO-4-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Cl-5-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 2-C1; H; H; Pr;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 2-C1; H; H; Bu;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; H; H; H; Me;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Pr;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Bu;

- 2-MeSO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-4-Сl-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Bz;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 4-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; пентил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; гексил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 1-нафтилметил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 3-индолилметил;

- 2-MeS-5-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H, H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-EtO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 4-MeO-Bz;

- 2-NO₂-4-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Br-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 4-HO-Bz;

- 2-F₃C-4-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; H; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph-C₂H₄;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; ЕtOС₂Н₄;

- 3-NO₂-2-пиридил; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-Рh; -; O; 2-Cl; H; H; Me;

- Ph; -; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; CH₂; S: 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-Ph; СН₂; S;2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-МеО; Н; Н; Вu;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S, 2-МеО; Н; Н; Bz;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Ме; Н; Н; Вu;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Ме; Н; Н; Bz;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Н; Н; Ph-Ph;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Н; Н; циклогексилметил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Н; Н; (Me)₂NC₂H₄;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Н; Н; 3-HO-Bz;

-Ph; S; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; Н; Н; гептил,

5. Соединения общей формулы II

в которой W^' обозначает атом водорода или радикал формулы R'-Х'-С(Y')-;

R' обозначает радикалы фенил, нафтил, индолил или пиридил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из следующей группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, метокси, этокси, метилтио, этилтио, метокси-карбонил, этоксикарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, хлор, фтор, бром, трифторметил, трифторметокси, гидрокси, нитро, циано, фенил, фенокси и морфолино;

X' обозначает СН₂, С₂Н₄, CH₂NH, NH, О, S или ковалентную связь;

Y’ обозначает О или S;

R_2a' и R_2b' обозначают независимо один от другого атом водорода или радикал метил;

R'₃ обозначает атом водорода, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, метоксиэтил, этоксиэтил, диметиламиноэтил, циклогексилметил, фенил, дифенил, бензил, который может быть замещен гидрокси- или метокси-радикалом, фенилэтил, нафтилметил или индолилметил, за исключением соединений формулы II, в которой W^' обозначает атом водорода; R' обозначает атом хлора в о-положении; R_2a' обозначает атом водорода и R_2b' - атом водорода или радикал метил; и R'₃ обозначает метил и W^' обозначает радикал формулы R'-X'-C(Y')- и

X' обозначает NH; Y' обозначает О; R'₁ обозначает хлор в о-положении; R_2a' и R_2b' обозначают атом водорода; R'₃ - радикал метил; R' - 4-трет-бутилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 4-феноксифенил, пиридил или цианофенил;

X' обозначает NH; Y' обозначает S; R'₁ обозначает хлор в о-положении; R_2a' и R_2b' обозначают атом водорода; R'₃ - радикал метил; R' - 4-трет-бутилфенил, 2,4-дитрет-бутилфенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 4-фторфенил или 4-(метилсульфонил)фенил;

X' обозначает CH₂NH; Y' обозначает О; R'₁ обозначает хлор в о-положении; R_2a' и R_2b' обозначают атом водорода; R'₃ - радикал метил; и R' - фенил;

X' обозначает атом кислорода или ковалентную связь; Y' обозначает О; R'₁ обозначает хлор в о-положении; R_2a' и r_2b' обозначают атом водорода; R'₃ - радикал метил; и R' - пиридил или цианофенил;

X' обозначает СН₂; Y' обозначает О; R'₁ обозначает хлор в о-положении; R_2a' и R_2b' обозначают атом водорода; R'₃ - радикал метил; и R' - фенил или 4-фторфенил;

X' обозначает С₂Н₄; Y' обозначает О; R'₁ обозначает хлор в о-положении; R_2a' и R_2b' обозначают атом водорода; R'₃ - радикал метил; и R' - фенил.

6. Соединения общей формулы II по п.5, в которой W' обозначает R'-X'-C(Y')-, а заместители R', X', Y, R'₁, R_2a' и R_2b' и R'₃ обозначают соответственно:

- 2-F₃С-Рh; СН₂; О; 2-Cl; Н; Н; Me;

- 2-F₃C-Ph; CH₂; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-Рh; NH; O; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-Рh; CH₂NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- Ph; O;O; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; Me; H; Me;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Bz;

- 3-F₃С-Ph; NH; O; 2-Cl; H; H; Me;

- 4-F₃С-Рh; NH; O; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-изоРr-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Et;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; H;

- 2-третВu-Рb; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 1-нафтил; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Ph-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃СО-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Et-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-PhO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Pr-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-EtO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-EtOC(O)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeS-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-морфолино-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,6-изоРr-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,6-Me-Ph; NH; S: 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-(MeO)-Ph; NH; О; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeO-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,4-(MeO)-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Сl-5-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Me-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,3-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Cl-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Me-3-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Me-5-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,3-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-4-Вr-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeO-4-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2,5-Br-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeO-5-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Cl-4-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Cl-5-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Pr;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Bu;

- 3-Ph-6-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃C-Ph; NH; S; H; H; H; Me;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Pr;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Bu;

- 2-NO₂-4-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-MeSO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-4-Сl-Рh; NH: S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Bz;

- 2-F₃С-Рh; NH; S; 4-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; пентил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; гексил;

- 3,5-F₃C-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-F-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-NC-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 1-нафтилметил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 3-индолилметил;

- 2-МеS-5-F₃С-Рh; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 3-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H: Me;

- 2-NO₂-4-HO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-5-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-5-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-EtO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 4-MeO-Bz;

- 2-NO₂-4-Cl-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-Br-4-Me-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 4-HO-Bz;

- 2-F₃C-4-NO₂-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; H; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph-C₂H₄;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; ЕtOС₂Н₄;

- 3-NO₂-2-пиридил; NH; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 4-MeO-Ph; CH₂; O; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-индолил; O; 2-Cl; H; H; Me;

- 3-индолил; CH₂; O; 2-Cl; H; H; Me;

- 4-HO-Ph; С₂H₄; O; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-Рh; -; O; 2-Cl; H; H; Me;

- 4-HO-Ph; CH₂; O; 2-Cl; H; H; Me;

- 5-МеО-2-индолил; O; 2-Cl; H; H; Me;

- Ph; -; O; 2-Cl; H; H; Me;

- Ph; -; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 5-МеО-2-индолил; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-Ph; CH₂; O; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-F₃С-Рh; CH₂; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 4-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-Ph; CH₂; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-MeO; H; H; Bu;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-MeO; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Me; H; H; Bu;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Me; H; H; Bz;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; Ph-Ph;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; циклогексилметил;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; (Me)₂NC₂H₄;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; 3-HO-Bz;

- 2-пиридил; NН; S; 2-Cl; H; H; Me;

- Ph; S; S; 2-Cl; H; H; Me;

- Ph; O; S; 2-Cl; H; H; Me;

- 2-NO₂-4-MeO-Ph; NH; S; 2-Cl; H; H; гептил,

а также соединения формулы II, в которой W' обозначает атом водорода, а заместители R'₁, R_2a' и R_2b' и R'₃ обозначают соответственно:

- 2-Cl; H; H; бутил;

- 2-Cl; H; H; бензил;

- 2-Cl; H; H; H;

- 2-Cl; H; H; этил;

- 2-Cl; H; H; пропил;

- 2-Cl; H; H; фенил;

- 2-Cl; H; H; пентил;

- 2-Cl; H; H; гексил;

- 2-Cl; H; H; 4-гидроксибензил;

- 2-Cl; H; H; 4-метоксибензил;

- 2-Cl; H; H; 1-нафтилметил;

- 2-Cl; H; H; 3-индолилметил;

- 2-Cl; H; H; фенилэтил;

- 2-Cl; H; H; фенилфенил;

- 2-Cl; H; H; этоксиэтил;

- 2-Cl; H; H; циклогексилметил;

- 2-Cl; H; H; 3-гидроксибензил;

- 2-Cl; H; H; диметиламиноэтил;

- Н; Н; Н; метил;

- 4-Сl; Н; Н; бензил;

- Н; Н; Н; бензил;

- 4-Сl; Н; Н; метил;

- 3-Сl; Н; Н; бензил;

- 3-Сl; Н; Н; метил;

- 2-Me; Н; Н; бутил;

- 2-Me; Н; Н; бензил;

- 2-MeО; Н; Н; бутил;

- 2-Сl; Н; Н; гептил;

- 4-Сl; Н; Н; гексил;

- 4-Сl; Н; Н; пентил.

7. Соединения общей формулы (II) по п.5 или 6 в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного или нескольких рецепторов соматостатина.

8. Терапевтическая композиция для лечения патологических состояний или заболеваний, связанных с действием одного или нескольких рецепторов соматостатина, содержащая в качестве активного начала по меньшей мере одно соединение по пп.1-7 в сочетании с фармацевтически приемлемой основой.

Изобретение относится к новым производным 1,4-диазепина и их фармакологически приемлемым солям, способу их получения и фармацевтического применения

2,2-диметил-1,2-дигидро-5-(n-морфолино)-8-хлор- или фенилгидразино-4н-пирано [4,3:4,5] пиридо[2,3-b]тиено[3,2- d]-9,10,11-триазины, обладающие противоопухолевым свойством // 1570274

5-морфолино-2,2,10-триметил-8-фенил-1,2-дигидро-4н-пирано [4,3:4,5] пиридо[2,3-b]тиено[3,2-b]пиридин-9-карбоновая кислота формулы // 1417446

Изобретение относится к новой конденсированной гетероциклической системе, представленной 5-морфолино-2,2,10-триметил-8-фенил-1,2-дигидро-4Н-пирано[4',3':4,5] пиридо[2,3-в]тиено[3,2-в]пиридин-9-карбо- новой кислотой формулы Целью изобретения является новая гетероциклическая система неизвестной ранее структуры, обладающая противосудорожной активностью и низкой токсичностью

Замещенные 1,2-дигидро-5-морфолино-4н-пирано 4,3 пиридо [2,3-b] тиено [3,2-d] пиримидин-8(9н)-он или [9,11] оксазин- 8-он, обладающие антибактериальным действием // 1282510

Изобретение относится к новым конденсированным соединениям, содержащим новое сочетание дигидропиранового, пиридинового, тиофенового, оксазинового или пиримидинового циклов, а именно к замещенным 1,2-дигидро-5-морфолино-4Н-пирано[4'3': 4,5] пиридо[2,3-b] тиено [3,2-d]пиримидин-8(9Н)-ону или -[9, 11] оксазин-8-ону, обладающим антибактериальным действием, которые могут найти применение в медицине

2`,2`,5,7-тетраметил-6-оксоспиро-(1,3-диазаадамантан- 2,4 - тетрагидротиопиран), обладающий противостафилококковой активностью // 1246568

Изобретение относится к новому спирогетероциклическому соединению, а именно 2', 2', 5,7-тетраметил-6-оксоспиро-(1,3-диазаадамантан-2,4'-тетрагидротиопирану) формулы (1) обладающему противостафилококковой активностью, который может найти применение в медицине

Тарапевтический агент для лечения кахексии // 2227748

Местное применение антиандрогена от выпадения волос и других гиперандрогенных состояний // 2225390

Изобретение относится к органической химии, в частности к новым соединениям 2-гидрокси-2-метил-N-(4-Х-3-(трифторметил)фенил)-3-(перфторациламино)пропионамида, в которых Х означает нитро, циано или галоген, а перфторациламино содержит 2-3 атома углерода и 0-1 атом водорода

Способ подготовки лекарственного сырья медуницы мягенькой // 2224533

Изобретение относится к области фармацевтики (фармакогнозии) и может быть использовано для ликвидации йододефицита

Способ получения биологически активных пептидов каудальной нейросекреторной системы (кнсс) позвоночных // 2224528

Изобретение относится к медицине и касается способа получения активных веществ, а именно пептидов КНСС из сырья животного происхождения, обладающих антиандрогенной и антиэстрогенной активностью

Лечение ожирения // 2223970

Изобретение относится к пептиду, который включает аналог карбоксиконцевой последовательности гормона роста, где карбоксиконцевая последовательность содержит аминокислотные остатки 177-191 человеческого гормона роста: Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe, или соответствующую последовательность гормона роста отличного от человека млекопитающего; где в указанном аналоге аминокислоты в положениях 182 и 189 hGH соединены связью для того, чтобы способствовать образованию циклической конформации, и/или аминокислоты в положениях 183 и 186 hGH соединены солевым мостиком или ковалентной связью; или его соли с органической или неорганической кислотой

Способ немедикаментозного лечения недостаточности лютеиновой фазы у женщин // 2223726

Изобретение относится к медицине, к гинекологии и может быть использовано для немедикаментозного лечения лютеиновой фазы у женщин

Способ получения профилактической общеукрепляющей композиции // 2223112

Изобретение относится к медицине, конкретно к способам получения водно-спиртовой композиции на основе грецких орехов молочно-восковой спелости и меда, с добавлением цветочной пыльцы и глицина, и может быть использовано в целях профилактики заболеваний, связанных с нарушениями обмена веществ, для усиления иммунитета и снижения стрессовых состояний, ликвидации йододефицита, как противовирусное, противогельминтное и противогрибковое средство

Гетероциклическое производное, фармацевтическая композиция, его содержащая, и промежуточный продукт // 2221785

Фармацевтические композиции, содержащие андрост-5-ен-3-, 17 -диол, и его использование // 2221569

Замещенные -аланины // 2220954

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) где R1 является водородом или низшим алкилом; X1, X2 и X6 независимо представляют CR2; один из X3, X4 и X5 представляет CR3 и другие независимо представляют CR2, где R2 является водородом, низшим алкилом или низшим алкокси; и R3 представляет группу -L1-(CH2)n-C(=O)-NR4-CH2-CH2-Y, в которой R4 является арилом или гетероарилом, или R4 является алкилом или алкенилом, каждый необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из галогена, оксо, R5 или NH-C(=O)R7, или R4 является циклоалкилом или гетероциклоалкилом, каждый необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из оксо, R6 или -L-R6; R5 является карбокси, арилом, циклоалкилом, гетероарилом, гетероциклоалкилом, -ZR7 или -NY1Y2; R6 является арилом или гетероциклоалкилом; R7 является алкилом или арилом; L2 является алкиленом; Y1 и Y2 независимо являются водородом, алкилом или арилом; или группа -NY1Y2 может образовывать 5-7-членный циклический амин, который (i) может быть необязательно замещенным одним или более заместителем, выбранным из оксо или алкила; и (ii) может также содержать О в качестве дополнительного гетероатома; Z представляет О и L1 представляет R9-R10 - связь, в которой R9 является прямой или разветвленной C1-6 алкиленовой цепью, R10 является -C(=Z)-NR11-; R11 представляет водород или R4; Y представляет карбоксигруппу, n - целое число от 1 до 6; и его пролекарствам, и фармацевтически приемлемым солям, сольватам таких соединений и их пролекарствам; соединениям формулы Iа, где один из X4 или X5 группа C-R9-CON(R11)-CH2-CON(R4)-CH2-CH2-Y X1 и X2 - CR2; X3 и X6 = СН; другая группа X4 или X5 = СН; фармацевтической композиции, обладающей способностью регулировать взаимодействие VCAM-1 и фибронектина с интегрином VLA-4 (11); и способам лечения человека или животных, страдающих или предрасположенных к заболеваниям, которые можно лечить введением ингибитора клеточной адгезии

Применение эпинастина в качестве болеутоляющего средства // 2217144

Изобретение относится к медицине

Способ прогнозирования исходов лечения больных с персистирующим вегетативным состоянием // 2214164

Изобретение относится к медицине, а именно к нейрофизиологии, нейрореанимации, неврологии и нейрохирургии, и может быть использовано для прогнозирования исходов лечения больных с персистирующим вегетативным состоянием (ПВС)

Диазепиноиндолы - ингибиторы фосфодиэстераз-iv // 2174517

Изобретение относится к новым, содержащим диазепиновую группу соединениям с биологической активностью, более конкретно к производным диазепиноиндола, их рацемическим формам, их изомерным конфигурациям, определяемым углеродом в положении 3 диазепиноиндол-4-онового ядра и их фармакологическим приемлемым солям, промежуточным соединениям и фармацевтической композиции с ингибирующей фосфодиэстеразу IV активностью

Способ получения производных 1,4-бензодиазепина // 1681729

Способ получения амидов тиенотриазоло-1,4-диазепино-2- карбоновой кислоты // 1402265

Способ получения трициклических соединений // 1169538