Изобретение относится к производным 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновой кислоты формулы (1), где R¹, R², R³ и R⁴ такие, как определено в формуле изобретения. Также описана комбинаторная библиотека на основе этих соединений. Технический результат - получены новые соединения, обладающие ценными биологическими свойствами. 2 с. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл.

Область изобретения

Данное изобретение относится к новым химическим веществам и поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов (drug-candidates), получаемых на основании скрининга комбинаторных библиотек, а также к способам получения новых веществ и комбинаторным библиотекам.

Более конкретно настоящее изобретение относится к новым 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновым кислотам и их производным, физиологически активным веществам этого ряда, комбинаторной библиотеке соединений этого ряда, физиологически активным веществам (потенциально антибактериальные, противовоспалительные, противовирусные, иммуномодулирующие и т.д.), а также к способам получения и применения веществ.

Существует большое количество физиологически активных веществ класса хинолин-4-карбоновых кислот, обладающих антибактериальными, противовоспалительными, иммуномодулирующими и пр. свойствами. Например, амиды хинолин-4-карбоновых кислот следующего строения:

являются антагонистами тахикининовых (Tachykinin NK2 and/or NK3) рецепторов и обладают широким спектром физиологической активности, позволяющей рассматривать их как потенциальные анальгетические, противовоспалительные, противоартритные, иммуномодулирующие препараты (GlaxoSmithKline SpA; Laboratoire GlaxoSmithKline SAS. WO 0238547, 2002).

С другой стороны, 6-сульфамоилхинолиновые производные следующего строения:

являются ингибиторами NAD+ ADP-Ribosyltransferase, весьма перспективными агентами для лечения широкого спектра нейродегенеративных и онкологических заболеваний (Guilford Pharmaceuticals Inc. WO 0190077, 2001).

В этой связи дизайн новых 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых кислот и их производных, синтез новых физиологически активных веществ этого ряда, разработка способов их получения и создание комбинаторной библиотеки этих соединений представляется перспективным подходом к открытию новых соединений-лидеров, обладающих высоким сродством к тахикининовым рецепторам и лишенных побочных свойств.

В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых соединений для поиска биологически активных лидеров, изобретатели получили неизвестные ранее 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты и их производные, которым свойственна физиологическая активность, разработали способы их получения и комбинаторную библиотеку этих соединений.

Впервые 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты и их производные, а именно 2-фенил-6-сульфамоилхинолин-4-карбоновая кислота и 2-фенил-6-(2-пиридиламиноульфонил)хинолин-4-карбоновая кислота были описаны в 1942 году [R.Ciusa. Gazzeta Chemica Italiana, 1942, 72, 567-570]. Недавно было установлено, что амиды хинолин-4-карбоновых кислот и их производные являются NK₃ антагонистами [SmithKline Beecham Farmaceutici S.P.A. Pat. PCT WO 9602509 A1, 1996; WO 97/19927, 1997; WO 97/19928, 1997].

в которой в числе самых разнообразных значений X, R^l, R², R³, R⁴ и R⁵, представлены значения для Х=О, а R³=SO₂NH₂ (сульфонамидо).

Кроме того, известно, что соединения ряда 4-карбоксихинолинов или 6-сульфамоилхинолинов могут обладать широким спектром физиологической активности, например антибактериальной [X.Y. Yu, et al. Structure-activity relationship of biphenylquinoline analogs as inhibitors of S. aureus methionyl-TRNA synthetase. 218th ACS Nati Meet (Aug 22-26, New Orleans) 1999, Abst MEDI 296], противовоспалительной [GlaxoSmithKline SpA; Laboratoire GlaxoSmithKline SAS. WO 0238547 May 16, 2002], антигипертензивной [Bristol-Myers Squibb Co. US 6117885 September 12, 2000], иммуномодулирующей [Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. EP 0721942 July 17,1996] и т.д.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.

“Комбинаторная библиотека” - коллекция соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенная для поиска лида или оптимизации биологической активности лид-соединения, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.

“Лид-соединение” - соединение с выдающейся активностью, относящейся к определенной болезни.

“Параллельный синтез” - метод ведения комбинаторного химического синтеза библиотеки.

“Скэффолд” - общая структурная формула, или молекулярный коркас, или инвариантная область соединений, характерная для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.

“Заместитель” - химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза в процессе их синтеза.

“Нуклеофильный” - электронно-избыточный реагент.

“Электрофильный” - электронно-дефицитный реагент.

“Инертный заместитель” ("Non-interfering substituent") - низко или нереакционноспособный радикал включая, но не ограничивая C₁-С₇алкил, C₂-С₇алкенил, C₁-С₇алкинил, C₂-С₇алкокси, C₇-С₁₂аралкил, замещенный аралкил, C₇-С₁₂гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, C₇-С₁₂алкарил, C₃-С₁₀циклоалкил, C₃-С₁₀циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C₂-С₁₂алкоксиалкил, C₂-С₁₀алкилсульфинил, C₂-С₁₀алкилсульфонил, (CH₂)_m-O-(C₁-С₇алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-С₇алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m and n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными “инертными заместителями” являются C₁-С₇алкил, C₂-С₇алкенил, C₂-С₇алкинил, C₁-С₇алкокси, C₇-С₁₂аралкил, C₇-С₁₂алкарил, C₃-С₁₀циклоалкил, C₃-С₁₀циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, (СН₂)_m-O-(C₁-С₇алкил), -(CH₂)_m-N(C₁-С₇алкил)_n, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.

“NH-Защитный заместитель” - химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях включая, но не ограничивая: амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил 3-фенилпропионил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой как необязательно замещенный C₁-С₇алкилоксикарбонил, например метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) и др.; необязательно замещенный C₁-С₇алкильный заместитель, например трет-бутил, бензил, 2,4-диметиксибензил, 9-фенилфлуоренил и др.; сульфонильный заместител, например бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. Более подробно “NH-Защитные заместители” описаны в книге: Protective groups in оrganic synthesis. Third Edition Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. 1999, p. 494-653. Издательство John Wiley & Sons, Inc., New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Toronto, Singapore.

“Нуклеофильный заместитель” - химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.

“Электрофильный заместитель” - химический радикал, который присоединяется к скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например выбранным из группы органических галогенидов (необязательно замещенных C₁-С₇алкил галогенидов, необязательно замещенных арилC₁-С₇алкил галогенидов, необязательно замещенных гетероциклилC₁-С₇алкил галогенидов, необязательно замещенных арил галогенидов, необязательно замещенных гетероциклил галогенидов), органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или органических сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и органических изотиоцианатаминометинов.

“Арил” - один или более ароматических циклов, каждый из которых включает 5 или 6 атомов углерода. “Арил” может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин или неконденсированным, например, как бифенил. “Замещенный арил” имеет один или несколько “немешающих” заместителей.

“Галоген” - атом фтора, хлора, брома или йода.

“Гетероцикл” - один или несколько насыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом. Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот. “Гетероцикл” может быть конденсированным или каркасным полициклом, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин, 1,5,6,8-тетрагидро-2Н,4Н-1,5-метано-пиридо-[1,2-а][1,5]диазоцин, 8-аза-бицикло-[3,2,1]октан, октагидро-1,5-метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин или неконденсированным, например, как бипиридил, 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[2,3’]бипиридил.

“Азогетероцикл” - гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин.

“Замещенный гетероцикл” - гетероцикл, имеющий один или несколько “немешающих” заместителей.

Целью настоящего изобретения являются новые 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты и их производные общей формулы (1):

в которой R¹ представляет атом водорода, метил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил;

R² представляет атом водорода, -С(O)ОН;

R¹ и R² вместе представляют полиметиленовый фрагмент -(СН₂)_m;

m имеет значение от 3 до 7;

R³ представляет -ОН, -O^-N⁺HR⁵R⁶R⁷, -NH₂ или нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов;

R² и R³ вместе представляют группу -С(O)O- или -C(O)N(R⁸)-;

R⁴ представляет нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных аминов, вторичных аминов, необязательно замещенных, необязательно каркасных и необязательно конденсированных гетероциклов, содержащих в цикле по крайней мере одну вторичную аминогруппу, например необязательно замещенный 1-пирролидинил, необязательно замещенный морфолин, необязательно замещенный 1-пиперидинил, необязательно замещенный 1-азепанил; необязательно замещенный 1-пиперазинил, необязательно замещенный 8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил, необязательно замещенный 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанил, необязательно замещенный 1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцинил, необязательно замещенный декагидро-1,5-метано-пиридо[1,2-а] [1,5]диазоцинил;

R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют необязательно замещенный C₁-С₇-алкил;

R⁸ представляет инертный заместитель, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный C₁-С₇алкил, необязательно замещенный C₂-С₇алкенил, необязательно замещенный C₂-С₇алкинил, необязательно замещенный C₁-С₇алкокси, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте C₇-С₁₂аралкил, необязательно замещенный в алкильном или гетероциклическом фрагменте C₇-С₁₂гетероциклилалкил, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте C₇-С₁₂алкарил, C₃-С₁₀ необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный C₃-С₁₀циклоалкенил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, причем во всех значениях радикалов гетероциклил означает 5-7-членное кольцо, включающее в качестве гетероатомов азот, кислород, серу, которое может быть необязательно конденсированно с бензольным или гетероциклическим кольцом или может входить в каркасный полицикл, например 8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илом, а азагетероциклил означает азотсодержащий 5-7-членный гетероцикл, который может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, и может быть конденсирован с бензольным или гетероциклическим кольцом, исключая соединение (1), в котором одновременно R¹ = фенил, R² = Н, R³ = ОН, R⁴ = NH(2-пиридил).

Целью настоящего изобретения является также новая комбинаторная библиотека 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых кислот и их производных общей формулы (1).

Предпочтительным вариантом изобретения являются новые 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты и их производные общей формулы (1) и комбинаторная библиотека новых 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых кислот и её производных общей формулы (1).

В частности, предпочтительными новыми соединениями являются:

6-Сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты и их производные общей формулы (1):

R² представляет: атом водорода, -С(O)ОН;

R¹ и R² вместе представляют: полиметиленовый фрагмент -(СН₂)_m;

m имеет значение от 3 до 7;

R² и R³ вместе представляют группу -С(O)O- или -C(O)N(R⁸)-;

R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют необязательно замещенный C₁-С₇-алкил;

R⁸ представляет инертный заместитель, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный C₁-С₇алкил, необязательно замещенный C₂-С₇алкенил, необязательно замещенный C₂-С₇алкинил, необязательно замещенный C₁-С₇алкокси, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте C₇-С₁₂аралкил, необязательно замещенный в алкильном или гетероциклическом фрагменте C₇-С₁₂гетероциклилалкил, необязательно замещенный в алкильном или арильном фрагменте C₇-С₁₂алкарил, C₃-С₁₀ необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный C₃-С₁₀циклоалкенил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, причем во всех значениях радикалов гетероциклил означает 5-7-членное кольцо, включающее в качестве гетероатомов азот, кислород, серу, которое может быть необязательно конденсировано с бензольным или гетероциклическим кольцом или может входить в каркасный полицикл, например 8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илом, а азагетероциклил означает азотсодержащий 5-7-членный гетероцикл, который может иметь дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, и может быть конденсирован с бензольным или гетероциклическим кольцом, исключая соединение (1), в котором одновременно R¹ = фенил, R² = Н, R³ = ОН, R⁴ = NН(2-пиридил).

Еще более предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению из 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых кислот и их производных общей формулы (1) являются:

6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы (1.1):

в которой R¹, R² и R⁴ имеют вышеуказанное значение исключая соединение (1.1), в котором одновременно R¹ = фенил, R² = Н, R³ = ОН, R⁴ = -NH₂, и соединение (1.1), в котором одновременно R¹ = фенил, R² = Н, R³ = ОН, R⁴ = -NН(2-пиридил).

6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы (1.1.1):

в которой R⁴ имеет вышеуказанное значение.

6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислотой общей формулы (1.1.2):

в которой R¹ и R⁴ имеют вышеуказанное значение.

6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы (1.1.3):

в которой R⁴ имеет вышеуказанное значение; р = 1-3.

6-сульфамоилхинолин-3,4-дикарбоновые кислоты общей формулы (1.1.4):

в которой R¹, и R⁴ имеют вышеуказанное значение.

6-сульфамоилхинолин-4-карбоксамиды общей формулы (1.2):

в которой R¹, R² и R⁴ имеют вышеуказанное значение;

R³ представляет -NH₂ или нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов.

6-сульфамоилхинолин-4-карбоксамиды общей формулы (1.2.1):

в которой R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение.

6-сульфамоилхинолин-4-карбоксамиды общей формулы (1.2.2):

в которой R¹, R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение.

6-сульфамоилхинолин-4-карбоксамиды общей формулы (1.2.3):

в которой R³, R⁴ и р имеют вышеуказанное значение.

сложные эфиры или тиоэфиры 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых кислот общей формулы (1.3):

в которой R¹, R² и R⁴ имеют вышеуказанное значение, R⁹ представляет нуклеофильный заместитель, выбранный из группы спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов;

аммонийные соли 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых кислот общей формулы (1.4):

в которой R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ имеют вышеуказанное значение.

8-сульфамоил-1,3-дигидрофуро[3,4-с]хинолин-1,3-дионы общей формулы (1.5):

в которой R¹ и R⁴ имеют вышеуказанное значение.

8-сульфамоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дионы общей формулы (1.6):

в которой R⁴ и R⁸ имеют вышеуказанное значение.

Предпочтительным также являются комбинаторная библиотека соединений, в которой каждое из входящих в нее соединение является 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновой кислотой или ее производным общей формулы (1).

Используемые в качестве исходных реагенты в большинстве случаев являются коммерчески доступными или легко получаются известными в литературе способами. Например, используемые в качестве исходных соединений 6-сульфамоилизатины (2) получают по методике, описанной в работах [A.V. Ivachtchenko, A.P. Il’yin, V.V. Kobak, D.A. Zolotarev, L.V. Guro, A.S. Trifilenkov, D.M. Ugoleva, J. Combinat. Chem. 2002, 4, 419-428. D. Lee, S.A. Long, J.H. Murray, J.L. Adams, M.E. Nuttall, D.P. Nadeau, K. Kikly, J.D. Winkler, C.M. Sung, M.D. Ryan, M.A. Levy, P.M. Keller, W.E. DeWolf. J. Med. Chem. 2001, 44, 2015-2026].

Ниже изобретение описывается с помощью конкретных примеров получения конкретных соединений и комбинаторной библиотеки. Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, хроматографического и спектрального анализа. Жидкофазный параллельный синтез новых соединений и комбинаторной библиотеки осуществлялся с использованием специальных синтезаторов "CombiSyn-012-3000" [М. Бару, А. Иващенко, патент России 2180609, 2002; РСТ WO 02/087740 A1, 2002] и оборудования [Technology Platform, In Custom Chemistry; Chemical Diversity Labs, Inc.; San Diego, CA, 2002; p. 5].

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Общая информация. Все растворители и реагенты были получены из коммерческих источников, таких как Акрос (Бельгия), Сигма-Олдрич (США), Ланкастер (Англия) и КемДив (США). Точки плавления (т.пл.) были получены на приборе фирмы Бюхи (Швейцария) модель В-520. ¹³С ЯМР спектры были получены на спектрометрах фирмы Брукер модель АМ-300 и модель DRX-500 в диметилсульфоксиде-d₆. Химические сдвиги приведены в шкале 5 (ppm). Внутренний стандарт тетраметилсилан. Масс-спектры были измерены на приборе Kratos Model MS-890.

Аналитическую ТСХ проводили на силикагеле на алюминиевых пластинках Silufol UV₂₅₄ (5

15 см) (Kavalier, Czech Republic) или на стеклянных пластинках с 0,25 мм слоем силикагеля 60 F₂₅₄ (Merck, Germany). Визуализация осуществлялась с помощью УФ света на длине волны 254 нм. Для хроматографической очистки использовали силикагель 5-40 мкм (Chemapol, Czech Republic). В соответствии с данными LC/MS все синтезированные соединения имели содержание основного вещества выше 95%.

Комбинаторная библиотека 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых общей формулы (1.1).

Параллельный синтез комбинаторной библиотеки проводят в синтезаторе "CombiSyn-012-3000". В каждый из 11 реакторов синтезатора загружают по 0,97 г (10,21 ммоль) КОН в смеси 15 мл воды и 10 мл этанола, последовательно прибавляют при перемешивании и комнатной температуре по 5,11 ммоль соответствующего 6-сулфамоилизатина общей формулы (2) и по 6,13 моль метиленактивного карбонильного соединения общей формулы (3), предварительно растворенного в 5 мл этанола. Реакционные массы кипятят 5-18 часов до исчезновения исходного изатина (2). Контроль осуществляют с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на силикагеле, в качестве элюента используют смесь хлороформа с этанолом в объемном соотношении 19:1. Для ТСХ контроля 0,1 мл реакционной смеси растворяют в 1 мл воды. Полученные в каждом реакторе растворы нейтрализуют 5% соляной кислотой до рН 3 и экстрагируют 0,25 мл этилацетата. Органические слои отделяют и хроматографируют на пластинках “Silufol UV₂₅₄” фирмы Kavalier (Чехия).

После окончания процесса из реакционных смесей отгоняют в вакууме спирт, остатки фильтруют и упаривают досуха. Полученные остатки растворяют в минимальном количестве воды и прибавляют 10% соляную кислоту до рН 2-3. Выпавшие осадки отфильтровывают и сушат в вакууме над хлористьм кальцием. Полученные кристаллические продукты экстрагируют этилацетатом, хлороформом или метиленхлоридом, экстракты сушат безводньм сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остатки перекристаллизовывают из подходящего растворителя.

Получают комбинаторную библиотеку, включающую 11 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых кислот (1.1), представляющих собой кристаллические вещества, растворимые в этилацетате, хлороформе, метиленхлориде, умеренно растворимые в этаноле и ацетоне, плохо растворимые в эфире и нерастворимые в гексане.

Ниже приводятся названия кислот (1.1), входящих в комбинаторную библиотеку, использованные при их синтезе метиленактивные карбонильные соединения (3), выходы, точки плавления и спектральные данные.

Пример 1.

6-(4-Диэтиламиносульфонил)-4-хинолинкарбоновая кислота, (1.1.1) {1}: метиленактивные карбонильные соединения (3) - малоновая кислота, или диэтилмалонат, или 3-морфолино-3-оксопропионат; выход 47%; т.пл. 275

С (разл.); ИК: 1707 см^-1; Н¹ ПМР

1.068 (t, 6Н), 3.246 (q, 4Н), 8.1 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.1 (dd, J=8.8 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 8.3 (d, J=8.8 Hz, 1H), 9.2 (d, J=4.4 Hz, 1H), 9.3 (d, J=2.1 Hz, 1H), 14.17 (bs, 1H); MS m/z 309 (M

⁺).

Пример 2.

6-(4-Метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинкарбоновая кислота, (1.1.1){2}: метиленактивные карбонильные соединения (3) - малоновая кислота, или диэтилмалонат, или 3-морфолино-3-оксопропионат; выход 41%; т.пл. 304

С (с разл.); ИК: 1705 см^-1; H¹ ПМР

0.93 (d, 3Н), 1.30 (m, 3Н), 1.70 (d, 2H), 2.33 (m, 2H), 3.76 (d, 2Н), 4.70 (bs, 1H) 8.00 (d, 1H), 8.12 (d, 1H) 8.25 (d, 1H) 9.16 (d, 1H), 935 (s, 1H); MS m/z 335 (M

⁺).

Пример 3.

6-(4-Метилпиперидиносульфонил)-2-(2-пиридил)-4-хинолинкарбоновая кислота, (1.1.2){1}: метиленактивное карбонильное соединение (3) - 2-ацетилпиридин; выход 59%; т.пл. >300

С;

0.91 (d, J= 4.80 Hz, 3H), 1.20-1.38 (m, 3Н), 1.71 (d, J=9.90 Hz, 2H), 2.27-2.38 (m, 2H), 3.77 (d, J=11.60 Hz, 2H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.93-7.99 (m, 1H), 8.01 (dd, J=1.40 Hz, J=8.25 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.90 Hz, 1H), 8.69 (d, J=8.25 Hz, 1H), 8.76 (d, J=4.40 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.33 (br s, 1H); ¹³C ЯМР

21.24, 29.17, 32.88, 46.01, 121.03, 121.41, 123.91, 125.54, 126.41, 127.07, 131.26, 135.10, 137.48, 137.65, 149.22, 149.55, 153.64, 157.66, 166.67; MS w/z 410 (М

⁺).

Пример 4.

6-(4-Метилпиперидиносульфонил)-2-(3-пиридил)-4-хинолинкарбоновая кислота, (1.1.2){2}: метиленактивное карбонильное соединение (3) - 3-ацетилпиридин; выход 80%; mp >300

С; ¹Н ПМР

, 0.90 (d, J=5.30 Hz, 3Н), 1.17-1.38 (m, 3Н), 1.71 (d, J=12.50 Hz, 2H), 2.29-2.40 (m, 2H), 3.75 (d, J=11.20 Hz, 2H), 7.55-7.61 (m, 1H), 8.05 (dd, J=1.00 Hz, J=8.70 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 8.70 Hz, 1H), 8.60-8.74 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.46 (br s, J=1.00 Hz, 1H); ¹³С ЯМР

, 21.22, 29.18, 32.90, 45.99, 121.01, 123.02, 123.97, 126.29, 127.22, 131.22, 132.89, 135.04, 138.50, 148.54, 149.36, 151.08, 156.60, 166.65; MS m/z 410 (M

⁺).

Пример 5.

6-(4-Метилпиперидиносульфонил)-2-(4-пиридил)-4-хинолинкарбоновая кислота, (1.1.2){1}: метиленактивное карбонильное соединение (3) - 4-ацетилпиридин; выход 68%; т.пл. >300

С; ¹Н ПМР

0.92 (d, J=4.80 Hz, 3Н), 1.22-1.35 (m, 3Н), 1.71 (d, J=9.90 Hz, 2H), 2.28-2.38 (m, 2H), 3.78 (d, J=11.80 Hz, 2H), 8.04(dd, J=1.75 Hz, J=8.85 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=1 Hz, J=4.75 Hz, 2H), 8.32 (d, J=8.85 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.76 (dd, J=1 Hz,7=4.75 Hz, 2H), 9.31 (d, J=1.75 Hz, 1H); ¹³C ЯМР

21.22, 29.14, 32.84, 45.88, 120.59, 121.05, 123.13, 125.87, 126.88, 130.99, 135.02, 138.24, 143.73, 148.77, 149.95, 155.73, 165.98; MS m/z 410 (М

⁺).

Пример 6.

6-(4-Метилпиперидиносульфонил)-2-(3-тиенил)-4-хинолинкарбоновая кислота, (1.1.2){4}: метиленактивное карбонильное соединение (3) - 3-ацетилтиофен; выход 27%; т.пл. >255

С; ¹Н ПМР

0.91 (d, J=5.00 Hz, 3H), 1.21-1.34 (m, 3H), 1.70 (d, J=10.70 Hz, 2Н), 2.26-2.36 (m, 2H), 3.75 (d, J=10.20 Hz, 2H), 7.21 (m, J=3.85 Hz, J=3.10 Hz, 1H), 7.65 (d, J=3.85 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=1.00 Hz, J=8.90 Hz, 1H), 8.02 (d, J=3.10 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.90 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H);¹³C ЯМР

21.19, 29.12, 32.80, 45.95, 191.79, 122.71, 126.35, 127.22, 128.90, 129.04, 130.23, 131.43, 133.91, 138.55, 143.21, 149.25, 154.10, 166.67; MS m/z 410 (М

⁺).

Пример 7.

2-(5-Метил-2-фурил)-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинкарбоновая кислота, (1.1.2){5}: метиленактивное карбонильное соединение (3) - 2-ацетил-5-метилфуран; выход 1.5%; т.пл. >255

С; ¹Н ПМР

0.88 (d, J=5.00 Hz, 3H), 1.30 (m, 3H), 1.70 (d, J=10.65 Hz, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.75 (d, J=10.15 Hz, 2H), 6.26 (d, J=3.45 Hz), 7.28 (d, J=3.45 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=1.00 Hz, J=8.90 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.90 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 9.23 (br s, 1H); MS m/z 414 (M

⁺).

Пример 8.

6-(4-Морфолиносульфонил)-2-(2-пиридил)-4-хинолинкарбоновая кислота, (1.1.2){6}: метиленактивное карбонильное соединение (3) 2-ацетилпиридин; выход 77%; т.пл. >300

С; ¹Н ПМР

2.96-3.12 (m, 4H), 3.61-3.76 (m, 4H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.91-8.00 (m, 1H), 8.02 (dd, J=1.80 Hz, J=9.10 Hz, 1H), 8.32 (d, J=9.10 Hz, 1H), 8.70 (d, J=7.90 Hz, 1H), 8.76 (d, J=4.70 Hz, 1H), 9.27 (s., 1H), 9.38 (br s, 1H).

Пример 9.

6-(1-Азепанил)-2-(3-пиридил)-4-хинолинкарбоновая кислота, (1.1.2){7}: метиленактивное карбонильное соединение (3) 3-ацетилпиридин; выход 96%; т.пл. >300

С; ¹Н ПМР

1.50-1.63 (m, 4H), 1.65-1.78 (br s, 4H), 3.27-3.90 (brs, 4H), 7.55-7.64 (m, 1H), 8.10 (dd, J=1.80 Hz, J=8.30 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.30 Hz, 1H), 8.63-8.76 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H).

Пример 10.

7-(4-Метилпиперидиносульфонил)-1,2,3;4-тетрагидро-9-акридинкарбоновая кислота, (1.1.3){7}: метиленактивные карбонильные соединения (3) циклогексанон; выход 56.8%; т.пл. >300

С; ¹Н ПМР

0.91 (d, J=4.70 Hz, 3Н), 1.17-1.34 (m, 3Н), 1.69 (d, J=9.50 Hz, 2H), 1.88-2.05 (m, 4H), 2.18-2.32 (m, 2H), 2.98-3.17 (m, 4H), 3.71 (d, J=11.30 Hz, 2H), 7.84 (dd, J=1.00 Hz, J=8.70 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.70 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H); ¹³C ЯMP

21.20, 21.70, 21.88, 26.41, 29.18, 32.82, 33.59, 45.95, 121.26, 124.78, 125.98, 128.04, 129.27, 133.67, 139.70, 146.51, 162.66, 167.74; MS m/z 388 (M

⁺).

Пример 11. 2-Метил-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-3,4-хинолиндикарбоновая кислота, (1.1.4){1}: метиленактивные карбонильные соединения (3) - этил ацетоацетат; выход 39%; т.пл. 212-214

С; ¹H ПМР

0.90 (d, J=5.90 Hz, 3H), 1.16-1.36 (m, 3H), 1.69 (d, J=12.30 Hz, 2H), 2.24-2.33 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.71 (d, J=11.90 Hz, 2H), 7.99 (dd, J=1.75 Hz, J=9.00 Hz, 1H), 8.15 (d, J=9.00 Hz, 1H), 8.46 (d, J=1.75 Hz, 1H); ¹³C ЯМР

21.24, 24.25, 29.14, 32.83, 45.96, 120.68, 125.99, 126.64, 127.92, 130.31, 134.63, 139.50, 148.11, 158.59, 166.67. 167.70; MS m/z 392 (M

⁺).

Пример 12.

N-4-Бензил-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолин-карбоксамид, (1.2.1) {7}:

Метод А. К суспензии 1,00 ммоль 6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинкарбоновой кислоты (1.1.1) {2}, в 10 мл метанола прибавляют 1,10 ммоль бензиламина и кипятят реакционную массу 5 минут. Из полученной реакционной массы полностью отгоняют в вакууме метанол, а к остатку прибавляют 15 мл безводного толуола, 0,05 г пара-толуолсульфокислоты и кипятят с азеотропной отгонкой воды 60 часов, после чего реакционную массу охлаждают и полностью отгоняют толуол в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле смесью метиленхлорид : метанол (19:1 по объему). Получают амид (1.2.1){1}, который перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан. Выход 41%; т.пл. 138-140

С; ¹H ПМР

0,94 (d, 3H), 1,29 (m, 3H), 1,70 (d, 2H), 2,27 (m, 2H), 3,70 (d, 2H), 2,71 (d, 2H), 7,25-7,43 (m, 5H), 7,74 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,11 (d, 1H), 9,32 (t, 1H).

Метод Б. К суспензии 0,66 ммоль кислоты (1.1.1){2} в 5 мл сухого диоксана прибавляют 1,32 ммоль бензиламина и перемешивают при 75

С 12 часов. Диоксан полностью отгоняют в вакууме, а к остатку прибавляют 15 мл воды, осадок отфильтровывают, промывают водой, экстрагируют метиленхлоридом (3

10 мл), экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Получают амид (1.2.1){1} с выходом 63%, идентичный полученному по методу А.

Примеры 12-25.

N-4-(3-трифторметилфенил)-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-2-(4-пиридил)-4-хинолинокарбоксамид, (1.2.2) {7}: К суспензии 1 эквивалента кислоты (1.1.1) {2} в сухом метиленхлориде при интенсивном перемешивании и комнатной температуре прибавляют 1,2 эквивалента хлористого тионила, перемешивают при комнатной температуре до образования гомогенного раствора. К полученному раствору постепенно прибавляют и 1,5 эквивалента триэтиламина и продолжают перемешивать 2-3 часа до полного исчезновения исходной кислоты (1.1.1) {2} в реакционной массе (контроль с помощью ТСХ, силикагель, хлороформ: метанол = 19:1 по объему). К полученному раствору хлоангидрида кислоты (1.1.7){2} прибавляют 1,05 эквивалента 3-трифторметиланилина и 0,9 эквивалента триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают до окончания реакции (контроль ТСХ). После окончания реакции к реакционной массе при перемешивании прибавляют воду, органический слой отделяют и промывают водой и 1% раствором соляной кислоты и снова водой, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Получают амид (1.2.2){7} с выходом 56%, т.пл. 235-237

С; ¹H ПМР

0,93 (d, J=5,30 Hz, 3H), 1,22-1,38 (m, 3H), 1,73 (d, J=11,10 Hz, 2Н), 2,30-2,42 (m, 2H), 3,79 (d, J=11,40 Hz, 2H), 7,43 (dd J=1,00 Hz, J=7,60 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H,), 8,07 (dd J=1,70 Hz, J=8,95 Hz, 1H), 8,15 (dd, J=1,00 Hz, J=8,20 Hz, 1H), 8,22 (br s, 1H), 8,31 (d, J=5,70 Hz, 2H), 8,35 (d, J=8,95 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,75-8,82 (m, 3H), 11,08 (s, 1H); ¹³C ЯМР

21,16, 29,14, 32,80, 45,93, 116,27, 119,10, 120,71, 121,45, 123,03, 123,64, 125,64, 127,51, 129,32, 129,74, 130,18, 131,41, 135,27, 139,25, 143,08, 144,23, 148,88, 150,57, 156,21, 164,51; MS m/z 554 (М

⁺).

Комбинаторная библиотека 6-(4-метилпиперидиносульфонил)-хинолин-4-карбоксамидов общей формулы (1.2). Параллельный синтез комбинаторной библиотеки проводят в синтезаторе "CombiSyn-012-3000". В каждый из 7 реакторов синтезатора загружают по 1,00 ммоль кислоты (1.1.1) {2} в 10 мл метанола прибавляют по 1,10 ммоль соответствующего амина (4) и кипятят реакционные массы 5 минут. Из полученных реакционных масс полностью отгоняют в вакууме метанол, а к остаткам прибавляют по 5 мл хлорокиси фосфора или хлористого тионила и перемешивают 3 часа при слабом кипении. Затем реакционные массы охлаждают и упаривают в вакууме досуха. К остаткам прибавляют по 25 мл воды и тонкоизмельченную соду до рН 8-9.

Осадки отфильтровывают, промывают на фильтре водой, сушат и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Полученные продукты перекристаллизовывают из подходящего растворителя и получают комбинаторную библиотеку, включающую 7 6-(4-метилпиперидиносульфонил)хинолин-4-карбоксамидов (1.2). Их названия, выходы, точки плавления и спектральные данные приводится ниже.

Пример 12-1.

N-4-Бензил-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинкарбоксамид, (1.2.1) {1}: выход 37%; продукт идентичен полученному в примере 12.

Пример 13.

6-(4-Метилпиперидиносульфонил)-N-4-(2-тиенилметил)-4-хинолин-карбоксамид, (1.2.1){2}: выход 88%; т.пл. 139-141

С (метиленхлорид-гексан); ¹H ПМР

0,90 (d, 3H), 1,25 (m, 3H), 1,68 (d, 2Н), 2,27 (m, 2H), 3,68 (d, 2H), 4,73 (d, 2H), 6,97 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 9,48 (t, 1H).

Пример 14.

Метил-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинкарбоксамидо-ацетат, (1.2.1) {3}: выход 56%; т.пл. 89-91

С (метиленхлорид-гексан); ¹H ПМР

0,91 (d, 3H), 1,29 (m, 3H), 1,70 (d,), 2,31 (m, 2H), 3,79 (d, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,17 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 9,17 (t, 1H).

Пример 15.

N-4-(2-Метокси-карбонилтиофен-3-ил)-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинкарбоксамид, (1.2.1) {4}: выход 76%; т.пл. 207-209

С (с разл.) (метиленхлорид-гексан); ¹H ПМР

0,92 (d, 3H), 1,30 (m, 3H), 1,71 (d, 2H), 2,32 (m, 2H), 3,77 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,86 (s, 1H) 9,22 (d, 1H), 11,04 (s, 1H).

Пример 16.

N-4-(4-Этоксикарбонилфенил)-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолин-карбоксамид, (1.2.1) {5}: выход 92%; т.пл. 237-239

С (метиленхлорид-гексан); ¹H ПМР

0,95 (d, 3H), 1,32 (m, 3H), 1,42 (t, 3H), 1,73 (d, 2H), 2,34 (m, 2H), 3,74 (d, 2H), 4,33 (q, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,97 (m, 5H), 8,27 (d, 1H), 8,70 (s, 1H) 9,18 (d, 1H), 10,98 (s, 1H).

Пример 17.

N-4-(Диэтил)-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинкарбоксамид, (1.2.1) {6}: выход 52%; выход 31%; т.пл. 127-129

С (циклогексан); ¹H ПМР

0,88 (d, 3H), 1,01 (t, 3H), 1,22 (m, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,69 (d, 2H), 2,28 (m, 2H), 3,10 (m. 2H), 3,66 (m. 2H), 3,70 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,07 (d, 1H).

Пример 18.

N-4-(2-Хлор-этил)-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинкарбоксамид, (1.2.1) {7}: выход 18%; т.пл. 159-160

С (метиленхлорид-гексан); ¹H ПМР

0,94 (d, 3H), 1,32 (m, 3H), 1,72 (d, 2H), 2,31 (m, 2H), 3,75 (m, 6H), 7,69 (d, 1H) 8,54 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,01 (t, 1H), 9,06 (d, 1H).

Комбинаторная библиотека 6-сульфамоилхинолин-4-карбоксамидов общей формулы (1.2). Параллельный синтез комбинаторной библиотеки проводят в двух синтезаторах "CombiSyn-012-3000". В каждый из 18 используемых реакторов обоих синтезаторов загружают по 1 эквиваленту соответствующей кислоты (1.1) в сухом метиленхлориде при интенсивном перемешивании и комнатной температуре, прибавляют по 1,1 эквивалента 1,1’-карбонилдиимидазола и продолжают перемешивать до полного растворения кислот. На 1 г кислоты (1.1) используют 40 мл метиленхлорида. В зависимости от используемой кислоты время перемешивания до полного растворения колеблется от 30 минут до нескольких часов. Образование имидазолидов кислот (1.1.8) контролируют с помощью ТСХ (силикагель, хлороформ : метанол = 19:1 по объему). По окончании образования имидазолидов к реакционным смесям при перемешивании и при комнатной температуре прибавляют по 1,1 эквивалента соответствующего амина (4), после чего реакционные смеси кипятят в течение 5 часов. Окончание реакции контролируют с помощью ТСХ. После окончания реакций к реакционным массам при перемешивании прибавляют 2% раствор соды, органический слой отделяют и последовательно промывают 1% раствором соды, водой и 1% раствором соляной кислоты и снова водой, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Получают амиды (1.2), которые перекристаллизовывают из подходящих растворителей. Получают комбинаторную библиотеку, включающую 18 6-сульфамоилхинолин-4-карбоксамидов (1.2). Их названия, выходы, точки плавления и спектральные данные приводится ниже.

Пример 19.

1-Азепанил-6-(4-метилпиперидино-сульфонил)-2-фенил-4-хинолилметанон, (1.2.2) {1}: выход 37%, т.пл. 217-219

С; ¹H ПМР

0,92 (d, J=5,30 Hz, 3H), 1,19-1,37 (m, 3H), 1,46-1,80 (m, 8H), 1,87-1,98 (m, 2H), 2,28-2,36 (m, 2H), 3,23-3,34 (m, 2H), 3,74 (d, J=11,50 Hz, 2H), 2,83 (s, 3H), 3.71 (d, J=11,90 Hz, 2H), 3,62-3,98 (m, 1H), 7,47-7,57 (m, 3H,), 7,98 (dd, J=1,60 Hz, J=8,75 Hz, 1H), 8,08 (d, J=1,60 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,26 (d, J=8,75 Hz, 1H), 8,29-8,34 (m, 2H); ¹³C ЯМР

21,19, 25,83, 27,10, 28,43, 29,13, 32,83, 44,68, 45,88, 48,81, 116,22, 121,83, 124,75, 126,92, 127,21, 128,51, 130,12, 130,79, 133,72, 137,02, 144,70, 148,35, 157,97, 165,63; MS m/z 394 (М

⁺-С₆Н₁₂Н), 365 (M

⁺-C₆H₁₂NCO), 330 (M

⁺-C₆H₁₂NSO₂).

Пример 20.

N-4-(4-Метил-фенетил)-6-(1-азепанилсульфонил)-2-(3-пиридил)-4-хинолинкарбоксамид, 1.2.2) {2}: выход 80%; т.пл. 246-247

С; ¹H ПМР

1,60 (br s, 4H), 1,72 (br s, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,32 (br s, 4H), 3,57-3,72 (m, 2H), 7,07 (d, J=0,80 Hz, 2H), 7,19 (d, J=0,80 Hz, 2H), 7,52-7,58 (m, 1H), 8,04 (dd, J=1,00 Hz, J=8,90 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,90 Hz, 1H), 8,60-8,70 (m, 2H), 8,80 (br s, 2H), 9,45 (s, 1H).

Пример 21.

N-4-(2-Фурилметил)-6-морфолиносульфонил-2-(2-пиридил)-4-хинолинокарбоксамид (1.2.2){3}: выход 53%; т.пл. 255-257

С; ¹H ПМР

2,90-3,10 (m, 4H), 3,60-3,80 (m, 4H), 4,60 (d, J=5.10 Hz, 2H) 6,33 (d, J=1.00 Hz, 1H), 6,42 (d, J=1.00 Hz, 1H), 7,55-7,61 (m, 2H), 8,03-8,10 (m, 2H), 8,35 (d, J= 8,20 Hz, 1H), 8,65-8,75 (m, 1H), 8,60 (br s, J=1,00 Hz, 1H), 8,75-8,83 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,58 (t, J=5,10 Hz, 1H).

Пример 22.

N-4-(3-Метоксипропил)-6-(4-метилпиперидино-сульфонил)-2-(2-тиенил)-4-хинолинокарбоксамид (1.2.2){4}: выход 14%; mp 241-242

С; ¹H ПМР

0,91 (d, J=5,00 Hz, 3H), 1,20-1,40 (m,), 1,70 (d, J=10,80 Hz, 2H), 1,88 (t, J=7.00 Hz, 2H), 2,22-2,38 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,40-3,54 (m, 4H), 3,75 (d, J=10,80 Hz, 2H), 7,22 (m, J=3,90 Hz, J=3,10 Hz, 1H), 7,63 (d, J=3,90 Hz,), 7,93 (dd, J=1,10 Hz, J=9,20 Hz, 1H), 8,01 (d, J=3,10 Hz, 1H), 8,14 (d, J=9,20 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,67 (d, J=1,10 Hz, 1H), 8,80 (t, J=4,50 Hz, 1H).

Пример 23.

N-4-(3-Этил-3-метиланилинопропил)-6-морфолиносульфонил-2-(2-пиридил)-4-хинолинокарбоксамид (1.2.2) {5}: выход 50%; т.пл. 206-208

С; ¹Н ПМР

1,02 (t, J=3,20 Hz, 3H), 1,90 (t, J=3,10 Hz, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,90-3,05 (m, 4H), 3,35-3,45 (m, 4H), 3,49 (q, J=3,20 Hz, 3H), 3,60-3,70 (m, 4H), 6,35 (d, J=7,30 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,49 (d, J=7,30 Hz, 1H), 6,99 (t, J=7,30 Hz, 1H), 7,54-7,61 (m, 1H), 8,00-8,10 (m, 2H), 8,35 (d, J=9,45 Hz,), 8,63-8,73 (m, 1H), 8,74 (br s, 1H), 8,75-8,80 (m, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,07 (t, J=6,30 Hz, 1H).

Пример 24.

Этил 1-[6-морфолино-сульфонил-2-(2-пиридил)-4-хинолинокарбонил]-4-пиперидинокарбоксилат (1.2.2){6}: выход 54%; т.пл. 112-115

С; ¹H ПМР

1,17-4,80 (br m, 9H), 1,22 (t, J=6,40 Hz, 3H), 3,00 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 4,10 (q, J=6,40 Hz, 3H), 4,40-5,80 (m, 1H), 7,46-7,54 (m, 1H), 7,94-8,05 (m, 1H), 8,04 (dd, J=1,00 Hz, J=9,90 Hz, 1H), 8,09-8,20 (m, 1H), 8,34 (d, J=9,90 Hz, 1H), 8,62 (br s, 1H), 8,66-8,80 (m, 2H).

Пример 25 стал 12-25.

Пример 26.

N-4-Бензил-6-морфолино-сульфонил-2-(2-пиридил)-4-хинолинокарбоксамид, (1.2.2) {8}: выход 40%; т.пл. 268-270

С (этанол); ¹H ПМР

2,80-3,05 (m, 4Н), 3,50-3,75 (m, 4Н), 4,60 (d, 2H, J=6,60 Hz), 7,20-7,70 (m, 6H), 7,95-8,10 (m, 4Н), 8,34 (d, J=7,90 Hz), 8,60-8,85 (m, 5Н), 9,56 (m, 1H, J=6,60 Hz).

Пример 27.

N-4-изо-Пропил-6-морфолиносульфонил-2(2-пиридил)-4-хинолино-карбоксамид, (1.2.2){9}: выход 44%; т.пл. 242-243

С (из спирта); ¹H ПМР

1,30 (d, 6H, J=6,40 Hz), 2,92-3,10 (m, 4H), 3,60-3,75 (m, 4H), 3.20-4.32 (m, 1H), 7,57-7,65 (m, 1H), 8,02-8,10 (m, 2H), 8,34 (d, J=8,70 Hz, 1H), 8,68 (m, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,81 (d. J=2,00 Hz, 1H), 8,87 (d, J=5,80 Hz, 1H).

Пример 28.

N-4-Бензил-6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинкарбоксамид (1.2.2) {10}: выход 24%; т.пл. 266-267

С (из спирта); ¹Н ПМР

0,88 (d, J=5.00 Hz, 3H), 1,12-1,35 (m, 3H), 1,68 (d, J=10,80 Hz, 2H), 2,22-2,35 (m, 2H), 3,65 (d, J=10,20 Hz, 2H), 4,61 (d, J=6,20 Hz, 2H), 7,25 (m, J=3,90 Hz, J=3,10 Hz, 1H), 7,30 (t, J=6,30 Hz, 1H), 7,37 (t, J=6,30 Hz, J=7,50 Hz, 2H), 7,44 (d, J=7,50 Hz, 1H), 7,75 (d, J=3,90 Hz, 1H), 7,95 (dd, J=1,15 Hz, J=9,20 Hz, 1H), 8,10 (d, J=3,10 Hz, 1H), 8,16 (d, J=9,20 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,68 (d, J=1,15 Hz, 1H), 9,45 (t, J=6,20 Hz, 1H).

Пример 29.

N-4-(4-Метилфенил)-6-(1-азепанилсульфонил)-2-(3-пиридил)-4-хинолинкарбоксамид, (1.2.2) [11}: выход 80%; т.пл. 246-247

С (из спирта); ¹H ПМР

1,60 (br s, 4H), 1,72 (brs, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,32 (br.s, 4H), 3,57-3,72 (m, 2H), 7,07 (d, J 0.80 Hz, 2H), 7,19 (d, J=0.80 Hz, 2H), 7,52-7,58 (m, 1H), 8,04 (dd, J=1.00 Hz, J=8,90 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,25 (d, J=8,90 Hz, 1H), 8,60-8,70 (m, 2H), 8,80 (br s, 2H), 9,45 (s, 1H).

Пример 30.

N-4-(3-изо-Пропоксипропил)-6-(метилпиперидиносульфонил)-2-(3-пиридил)-4-хинолинокарбоксамид, (1.2.2) {12}: метод Г - выход 73%; т.пл. 222-224

С (из спирта); ¹H ПМР

0,91 (d, J=5,00 Hz, 3H), 1,30 (d, J=7,40 Hz, 6H), 1,22-1,32 (m, 3H), 1,71 (d, J=10,40 Hz, 2H), 1,89 (t, J=7,45 Hz, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H), 3,40-3,60 (m, 5H), 3,80 (d, J=10,40 Hz, 2H), 7,48-7,53 (m, 1H), 7,98 (dd,7=1.00 Hz, J=8,70 Hz, 1H), 8,25 (d, J=8,70 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,64-8,72 (m, 2H), 8,77 (t, J=5,10 Hz, 1H), 8,85 (br s, J=1.00 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H).

Пример 31.

N-4-(4-Метилбензил)-6-(метилпиперидиносульфонил)-2-(3-пиридил)-4-хинолинокарбоксамид, (1.2.2){13}: метод Г - выход 49%; т.пл. 251-253

С (из спирта); ¹H ПМР

0,89 (d, J=5,00 Hz, 3H), 1,18-1,35 (m, 3H), 1,71 (d, J=10,10 Hz, 2H), 2,20-2,41 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,82 (d, J=10,10 Hz, 2H), 5,60 (d, J=5,40 Hz, 2H), 7,15 (d, J=8,45 Hz. 2H), 7,35 (d, J=8,45 Hz, 2H), 7,53-7,58 (m, 1H), 8,00 (dd, J=1,00 Hz, J=8,10 Hz, 1H), 8,26 (d, J=8,70 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,63-8,77 (m, 2H), 8,83 (br s, J=1,00 Hz, 1H), 9,37 (t, J=5,60 Hz, 1H), 9,50 (s, 1H).

Пример 32.

N-4-(Метил)-6-(метилпиперидиносульфонил)-2-(2-пиридил)-4-хинолинокарбоксамид, (1.2.2) {14}: метод Г - выход 52%; т.пл. 275-276

С (из спирта); ¹H ПМР

0,92 (d, J=5,00 Hz, 3H), 1,21-1,40 (m, 3H), 1,75 (d, J=10,00 Hz, 2H), 2,28-2,45 (m, 2H), 3,02 (d, J=7,20 Hz, 3H), 3,73 (d, J=10,00 Hz, 2H), 7,42-7,55, (m, 1H,), 7,90-8.05 (m, 2H), 8,25 (d, J=9,10 Hz, 1H), 8,68-8,88 (m, 5H).

Пример 33.7.

N-4-(4-Метилбензил)-6-(метилпиперидиносульфонил)-2-(2-пиридил)-4-хинолинокарбоксамид, (1.2.2){75}: метод Г - выход 80%; т.пл. 267-269

С (из спирта); ¹H ПМР

0,91 (d, J=4.50 Hz, 3H), 1,22-1,38 (m, 3H), 1,70 (d, J=11,50 Hz, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,74 (d, J=11,50 Hz, 2H), 4,69 (d, J=7.20 Hz, 2H), 7,15 (d, J=6,70 Hz, 2H), 7,38 (d, J=6.70 Hz, 2H), 7,38-7,48, (m, 1H), 7,80-8,05 (m, 2H), 8,24 (d, J=9,10 Hz, 1H), 8,68-8,73 (m, 2H), 8,75 (d, J=4,20 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,30 (br s, 1H).

Пример 34.

N-4-(2-фурилметил)-6-морфолиносульфонил-2-(2-пиридил)-4-хинолинокарбоксамид, (1.2.2) {16}: метод Г - выход 53%; Т.пл. 255-257

С (из спирта); ¹H ПМР

2,90-3,10 (m, 4Н), 3,60-3,80 (m, 4H), 4,60 (d, 2H, J=5,10 Hz) 6,33 (d, J=1.00 Hz, 1H), 6,42 (d, J=1,00 Hz, 1H), 7,55-7,61 (m, 2H), 8,03-8,10 (m. 2H), 8,35 (d, J=8,20 Hz, 1H), 8,65-8,75 (m, 1H), 8,60 (br s, J=1,00 Hz, 1H), 8,75-8,83 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,58 (t, 1H, J= 5,10 Hz).

Пример 35.

Этил [6-морфолиносульфонил-2-(2-пиридил)-4-хинолинокарбонил]-4-пиперидинокарбоксилат, (1.2.2){17}: метод Г - выход 54%; т.пл. 112-115

С (из эфира); ¹H ПМР

1,17-4,80 (br m, 9H), 1,22 (t, J=6,40 Hz, 3H), 3,00 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 4,10 (q, J=6,40 Hz, 3H), 4,40-5,80 (m, 1H), 7,46-7,54 (m, 1H), 7,94-8,05 (m, 1 Н), 8,04 (dd, J=1,00 Hz, J=9,90 Hz, 1H), 8,09-8,20 (m, 1H), 8,34 (d, J=9,90 Hz, 1H), 8,62 (br s, 1H), 8,66-8,80 (m, 2H).

Пример 36.

N-4-(3-Метоксипропил)-6-(метилпиперидиносульфонил)-2-(2-тиенил)-4-хинолинокарбоксамид, (1.2.2){18}: метод Г - выход 14%; т.пл. 241-242

С (из спирта); ¹H ПМР

0,91 (d, J=5.00 Hz, 3H), 1,20-1,40 (m, 3H), 1,70 (d, J=10,80 Hz, 2H), 1,88 (t, J=7,00 Hz, 2H), 2,22-2,38 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,40-3,54 (m, 4H), 3,75 (d, J= 10,80 Hz, 2H), 7,22 (m, J=3,90 Hz, J=3,10 Hz, 1H), 7,63 (d, J=3,90 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=1,10 Hz, J=9.20 Hz, 1H), 8,01 (d, J=3,10 Hz, 1H), 8,14 (d, J=9,20 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,67 (d, J=1,10 Hz, 1H), 8,80 (t, J=4,50 Hz, 1H).

Пример 37.

N-4-(3-Этил-3-метиланилинопропил)-6-морфолиносульфонил-2-(2-пиридил)-4-хинолинокарбоксамид, (1.2.2){19}: метод Г - выход 50%; т.пл. 206-208

С (из эфира); ¹H ПМР

1,02 (t, J=3,20 Hz, 3H), 1,90 (t, J=3,10 Hz, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,90-3,05 (m, 4H), 3,35-3,45 (m, 4H), 3,49 (q, J=3,20 Hz, 3H), 3,60-3,70 (m, 4H), 6,35 (d, J=7,30 Hz, 1H), 6,48 (s, 1Н), 6,49 (d, J=7,30 Hz, 1H), 6,99 (t, J=7,30 Hz, 1H), 7,54-7,61 (m, 1Н), 8,00-8,10 (m, 2Н), 8,35 (d, J=9,45 Hz, 1H), 8,63-8,73 (m, 1H), 8,74 (br s, J=1,00 Hz, 1H), 8,75-8,80 (m, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,07 (t, J=6,30 Hz, 1H).

Пример 38.

2-Метил-6-(метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинокарбоксамид, (1.2.2){20}. Перемешивают при комнатной температуре 2,29 г (7.43 ммоль) 6-(метилпиперидиносульфонил)изатина (2) {1}, 17 мл ацетона (229.20 ммоль) в 85 мл (1200 ммоль) 25% водного аммиака в течение 2 часов, после чего выдерживают реакционную массу в течение 15 часов при слабом кипении, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции, сушат и перекристаллизовывают из метиленхлорида. Получают 0,89 г (34%) продукта (1.2.2){20} с т.пл >255

С. ¹H ПМР

0,91 (d, J=5,30 Hz, 3H), 1,20-1,34 (m, 3H), 1,70 (d, J=10,40 Hz, 2Н), 2,24-2,33 (m, 2H,), 2,77 (s, 3H), 3,73 (d, J=11,30 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,89 (dd, J=1,70 Hz, J=8,75 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,75 Hz, 1H), 8,14 (br s, 1H), 8,75 (dd, J=1,75 Hz, 1H); ¹³C ЯМР

21,20, 24,99, 29,15. 37,78, 45,94, 121,26, 121,75, 126,09, 126,60, 129,98, 133,27, 142,51, 148,68, 161,89, 167,72; MS m/z 347 (М

⁺).

Пример 39.

2-Фторбензил 6-(метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинкароксилат, (1.3){1}: К суспензии 0,39 г (1,27 ммоль) кислоты (1.1.1){20} в 2 мл диметилсульфоксида прибавляют при перемешивании и 20

С раствор 0,07 г (1,27 ммоль) КОН в 4 мл смеси этанол-диметилсульфоксид (1:1). К полученному раствору прибавляют раствор 0,29 г (1,53 ммоль) 2-фторбензилбромида (5) в 1 мл диметилсульфоксида. Реакционную массу перемешивают 3 часа при 20

С, прибавляют 50 мл воды, осадок отфильтровывают, промывают водой (4

5 мл), сушат и промывают 20 мл кипящего метанола. Кристаллы отфильтровывают и получают 0,39 г (1.3) {1}. Выход 74%; т.пл. 122-124

С (метанол); ИК: 1725 cm^-1; ¹H ПМР

0,92 (d, 3H), 1,28 (m, 3H), 1,66 (d, 2H), 2,25 (m,), 3,70 (d, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,14 (d, 1H), 9,18 (s, 1H).

Пример 40.

Этил [6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинокарбонил]тиогликолат, (1.3){2}: К раствору 0,04 г (0,33 ммоль) этилгликолата (5) в 5 мл сухого диоксана прибавляют 0,33 ммоль этилата натрия в этаноле в виде 0,75 М раствора и через 10-15 минут упаривают реакционную массу досуха. К сухому остатку прибавляют 25 мл диоксана, 0,1 г (0,31 ммоль) хлорангидрида кислоты (1.1.7){1}, синтез которого описан ниже. Реакционную массу перемешивают 12 часов при 20

С, после чего упаривают в вакууме досуха. Остаток размешивают в 25 мл воды и нейтрализуют содой до рН 8-9, продукт экстрагтруют метилен хлоридом (3

15 мл), экстракт сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из циклогексана, получают 0,05 г эфира (1.3){2}. Выход 39%; т.пл. 80-81

С**(циклогексан); ¹H ПМР

0,96 (d, 3H), 1,12 (m, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,70 (d, 2H), 2,31 (m, 2H), 3,77 (d, 2H), 4,03 (s, 2Н), 4,23 (q, 2H), 8,02 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,68(s, 1H), 9,18(d, 1H).

Пример 41.

6-(4-Метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинокарбонил хлорид, (1.1.7){1}: Перемешивают 0,20 г (0,66 ммоль) кислоты (1.1.1){2} в 5 мл хлорокиси фосфора при 70

С до полного растворения кислоты (15-20 минут). Полученный раствор выдерживают 12 часов при 20

С, после чего упаривают в вакууме досуха. Остаток промывают 10 мл сухого эфира, осадок отфильтровывают и промывают на фильтре гексаном. Получают 0,14 г хлорида (1.1.7){7}. Выход 74%; т.пл. 286-290

С. Продукт не рекомендуется хранить и используют сразу в дальнейших синтезах.

Примеры 42, 43. Общий способ получения аммонийных солей 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых кислот общей формулы (1.4). Перемешивании 0,19 ммоль кислоты (1.1) и 0,19 ммоль амина (6) в 1 мл метанола при 20

С до полного растворения кислоты (1 час). Полученный раствор упаривают досуха в вакууме. Получают соль в виде белого кристаллического вещества.

Пример 42.

N,N-диметиламино 6-(4-метилпиперидиносульфонил)-4-хинолинокарбксилат, (1.4){1}: выход 94%; т.пл. 304

С (разл.); ИК 2620 см^-1; ¹H ПМР

0,80 (d, 3H), 1,15 (m, 3H), 1,20 (t, 6H), 1,63 (d, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,92 (q, 4H), 3,63 (d, 2Н), 7,69 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,97 (d, 1H), 8,50-9,50 (b s, 2H), 9,31 (s, 1H).

Пример 43.

N,N,N-триэтиламино 6-(4-метилпиперидино-сульфонил)-4-хинолинокарбксилат, (1.3){1}: выход 91%; масло; ¹H ПМР

0,91 (d, 3H), 1,18-1,29 (m, 12Н), 1,69 (d, 2H), 2,26 (m, 2H), 3,04 (q, 6H), 3,70 (d, 2H), 7,87 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 9,01 (d, 1H) 9,42 (s, 1H).

Пример 44.

4-Метил-8-(4-метилпиперидиносульфонил)-1,3-дигидрофуро[3,4-с]хинолин-1,3-дион, (1.5){1}. Перемешивают до полного растворения при 100

С 1,35 г (3,43 ммоль) кислоты 2-метил-6-(4-метилпиперидиносульфонил)хинолин-3,4-дикарбоновой кислоты (1.1.4)){1} в 15 мл уксусного ангидрида. Полученный раствор охлаждают до 0

С и выдерживают при этой температуре 3-4 часа. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре эфиром, гексаном и сушат в вакууме при 50-60

С. Получают 0,69 г (54%) продукта (1.5){1} с т.пл. 141-143

С, MS m/z 373 (М

⁺-1).

Комбинаторная библиотека 4-метил-8-(4-метилпиперидино-сульфонил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дионов (1.6{1-13}). Параллельный синтез комбинаторной библиотеки проводят в синтезаторе "CombiSyn-012-3000". В каждый из шести реакторов синтезатора загружают один из 8-сульфамоил-1,3-дигидрофуро[3,4-с]хинолин-1,3-д ионов общей формулы (1.5), один из аминов (7) и триэтиламин в мольном соотношении 1:1:0,1, на 1 г ангидрида используют 20 мл толуола. Реакционные массы перемешивают при кипении реакционных масс в течение 20-48 часов до окончания реакции. Контроль протекания реакции осуществляют с помощью ТСХ (силикагель, хлороформ: метанол = 19:1). После окончания реакций толуол отгоняют в вакууме досуха, к остаткам в каждый реактор синтезатора прибавляют метиленхлорид, перемешивают и отфильтровывают осадки. Фильтраты трижды промывают 3% водным раствором гидроксида натрия, водой, 10% соляной кислотой и снова водой. Сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют, отгоняют растворитель в вакууме а остатки хроматографируют на силикагеле метиленхлоридом, а затем смесью метиленхлорид : метанол = 99:1. Получают комбинаторную библиотеку, включающую шесть 4-метил-8-(4-метилпиперидиносульфонил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]хинолин 1,3-дионов (1.6), названия которых, их выход, т.пл. и спектральные данные приведены ниже.

Пример 45.

2-Циклогексил-4-метил-8-(4-метилпиперидиносульфонил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион, (1.6) {1}: выход 19%; т.пл. 223-225

С; ¹H ПМР

0,91 (d, J=5,70 Hz, 3H), 1.17-1,50 (m, 6H), 1,64-1,83 (m, 5H), 1,91 (d, J=11,60 Hz, 2H), 2,10-2,24 (m, 2H), 2,29-2,40 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,78 (d, J=11,60 Hz, 2H), 4,00-4,12 (m, 1H), 8,11 (dd, J=1,20 Hz, J=8,80 Hz, 1H), 8,24 (d, J=8,80 Hz, 1H), 9,05 (br s, 1H); ¹³C ЯМР

20,76, 21,50, 24,63, 25,22, 28,88, 29,18, 32,63, 45,60, 50,48, 118,93, 122,93, 124,21, 128,69, 130,09, 136,23, 136,37, 150,79, 157,02, 167,07, 167,19; MS m/z 456 (М+Н).

Пример 46.

2-Циклогептил-4-метил-8-(4-метилпиперидино-сульфонил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион, (1.6) {2}: выход 42,0%, т.пл. 221-222

С; ¹H ПМР

0,89 (d, J=6,40 Hz, 3H), 1,14-1,40 (m, 3H), 1,45-2,00 (m, 12H), 2,13-2,26 (m, 2H), 2,29-1,40 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 3,74 (d, J=11,30 Hz, 2H), 4,16-4,27 (m, 1H), 8,13 (dd, J=1,45 Hz, J=9,05 Hz, 1H), 8,26 (d, J=9,05 Hz, 1H), 9,02 (br s, 1H); ¹³C ЯМР

21,11, 21,81, 24,94, 27,34, 29,16, 32,05, 32,88, 45,93, 52,29, 119,21, 123,28, 124,52, 128,99, 130,36, 136,18, 136,74, 151,01, 157,30, 167,17, 167,31; MS m/z 470 (M+H).

Пример 47. Метил 2-[4-метил-8-(4-метилпиперидиносульфонил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]ацетат, (1.6){3}: выход 23%; т.пл. 128-130

С; ¹H ПМР

0,93 (d, J=5,40 Hz, 3H), 1,21-1,37 (m, 3H), 1,72 (d, J=10,90 Hz, 2H), 2,30-2,41 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,74-3,82 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 8,13 (dd, J=1,73 Hz, J=9,05 Hz, 1H), 8,24 (d, J=9,05 Hz, 1H), 9,02 (d, J=1,73 Hz, 1H); ¹³C ЯМР

21,21, 22,01, 29,11, 32,81, 45,89, 118,74, 122,81, 124,05, 129,08, 130,12, 135,75, 136,26, 150,74, 156,99, 166,07, 166,15, 167,11; MS m/z 446 (M+H).

Пример 48.

2-(2-Гидроксиэтил)-4-метил-8-(4-метилпиперидиносульфонил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион, (1.6){4}: выход 25%; т.пл. 134-136

С; ¹H ПМР

0,92 (d, J=5,10 Hz,), 1,21-1,36 (m, 3H), 1,71 (d, J=11,50 Hz, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,67 (t, J=5,50 Hz, 2H), 3,74-3,82 (m, 4H), 8,10 (dd, J=1,63 Hz, J=9,00 Hz, 1H), 8,22 (d, J=9,00 Hz, 1H), 9,05 (d, J=1,63 Hz, 1H); ¹³C ЯМР

21,21, 21,91, 29,14, 32,81, 40,52, 45,91, 57,69, 118,75, 123,05, 124,08, 128,75, 130,04, 135,55, 136,51, 150,51, 156,75, 166,91, 167,06; MS m/z 418 (M+H).

Пример 49.

Метил 3-[4-метил-8-(4-метилпиперидиносульфонил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-2-тиофенкарбоксилат, (1.6){5}: выход 17%; т.пл. 234-236

С; ¹H ПМР

0,93 (d, J=5,70 Hz, 3H), 1,22-1,36 (m, 3H), 1,71 (d, J=11,60 Hz, 2H), 2,33-2,42 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,75-3,82 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 7,26 (d, J=5,25 Hz, 1H), 7,95 (d, J=5,25 Hz, 1H), 8,16 (dd, J=1,67 Hz, J=9,00 Hz, 1H), 8,29 (d, J=9,00 Hz, 1H), 9,07 (d, J=1,67 Hz, 1H); ¹³C ЯМР

21,21, 22,11, 29,12, 32,82, 45,89, 52,25, 118,82, 122,91, 124,08, 126,36, 128,18, 129,25, 130,24, 131,80, 132,52, 135,99, 136,36, 150,18, 157,22, 159,68, 164,96, 165,06; MS m/z 514 (M+H).

Пример 50.

Этил 2-[4-метил-8-(4-метилпиперидино-сульфонил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-1,3-тиазол-4-илацетат, (1.6) {6}: выход 11%; т.пл 175-177

С; ¹H ПМР

0,93 (d, J=5,30 Hz, 3H), 1,23-1,35 (m, 3H), 1,31 (t, J=7,00 Hz, 3H), 1,72 (d, J=11,70 Hz, 2H), 2,31-2,40 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,80 (d, J=11,10 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H) 4,17 (q, J=7,00 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 8,16 (dd, J=1,00 Hz, J=9,15 Hz, 1H), 8,28 (d, J=9,15 Hz, 1H), 9,09 (br s, 1H); ¹³C ЯМР

14,12, 21,22, 22,15, 29,14, 32,80, 36,46, 45,93, 60,30, 116,79, 118,78, 122,75, 124,13, 129,24, 130,19, 135,88, 136,24, 145,49, 149,98, 150,66, 157,29, 163,85, 163,99, 169,10; MS m/z 543 (M+H).

По аналогичной методике получают соединения 1.6 {7-13}, представленные ниже.

1-[2-(2-Метоксикарбонил-этил)-4-метил-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолин-8-сульфонил]-пиперидин-4-карбоновая кислота 1.6 {7}: MS m/z 490 (М+Н).

(S)-(+)-3-[8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-бензойная кислота 1.6 {8}: MS m/z 510 (М+Н).

(S)-(+)-4-[8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-илметил]-бензойная кислота 1.6 {9}: MS m/z 534 (М+Н).

(S)-(+)-2-[8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион-2-ил]-3-метил-бутановая кислота 1.6 {10}: MS m/z 490 (М+Н).

(S)-(+)-3-[8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-4-метил-пентановая кислота 1.6 {11}: MS m/z 504 (М+Н).

(S)-(+)-1-[8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-циклогексил-уксусная кислота 1.6 {12}: MS m/z 530 (М+Н).

(S)-(+)-3-[8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-5-метил-гексановая кислота 1.6 {13}: MS m/z 51S (М+Н).

Примеры 51. Комбинаторная библиотека амидов 4-метил-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]хинолин-8-сульфоновых кислот (1.6 {1-6, 14-}). В реактор синтезатора загружают 0.2 ммоль дикарбоновой кислоты 1.1.4 и 0.4 мл свежеприготовленного 1.1 М раствора карбонилдиимидазола в N-метилпирролидоне, реакционную смесь перемешивают до полного прекращения выделения CO₂. После этого добавляют 0.2 мл 1 М раствора соответствующего амина, смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, затем 2 ч при 80

С, охлаждают, при перемешивании доводят объем реакционной смеси водой до 3 мл, добавляют 1 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, смесь перемешивают 30 мин. Выпавший осадок центрифугируют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, трижды водой, изопропанолом, кристаллизуют из минимального количества изопропанола либо суспендируют в кипящем изопропаноле, всякий раз отделяя осадок центрифугированием. Полученное вещество сушат в вакууме 1 ч, анализируют на LC-MS. В случаях, когда продукт загрязнен исходным амином, его дополнительно промывают 1N раствором НСl, дважды водой и дважды изопропанолом. Выходы составляют 15-65%. Получают комбинаторную библиотеку, включающую шесть амидов 4-метил-1,3-диоксо-2,3-дигидро1Н-пирроло[3,4-с]хинолин-8-сульфоновых кислот, названия которых и спектральные данные приведены ниже:

2-Циклогексил-4-метил-8-(4-метилпиперидиносульфонил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{1}: выход 64%; т.пл. 223-225

С; MS m/z 456 (М+Н).

2-Циклогептил-4-метил-8-(4-метилпиперидиносульфонил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {2}: выход 60%, т.пл. 221-222

С; MS m/z 470 (М+Н).

Метил 2-[4-метил-8-(4-метилпиперидиносульфонил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]ацетат 1.6{3}: выход 34%; т.пл. 128-130

С; MS m/z 446 (М+Н).

2-(2-Гидроксиэтил)-4-метил-8-(4-метилпиперидиносульфонил)-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{4}: выход 35%; т.пл. 134-136

С; MS m/z 418 (М+Н).

Метил 3-[4-метил-8-(4-метилпиперидиносульфонил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-2-тиофенкарбоксилат 1.6{5}: выход 30%; т.пл. 234-236

C; MS m/z 514 (M+H).

Этил 2-[4-метил-8-(4-метилпиперидиносульфонил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-1,3-тиазол-4-илацетат 1.6{6}: выход 25%; т.пл 175-177

С; MS m/z 543 (М+Н).

2-(2-Метоксиэтил)-4-метил-8-(морфолино-4-сульфонил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{14}; MS m/z 420 (М+Н).

3-(1Н-Имидазол-4-ил)-2-[2-(2-метоксикарбонилэтил)-4-метил-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]хинолин-8-сульфониламино]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{15}; MS m/z 530 (М+Н).

3-[4-Метил-8-(1-октагидрохинолинилсульфонил)-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{16}; MS m/z 494 (М+Н).

3-[8-(3-Гидроксиметил-пиперидин-1-сульфонил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидропирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{17}; MS m/z 476 (М+Н).

3-[4-Метил-8-(4-метил-[1,4]диазепан-1-сульфонил)-1,3-Диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{18}; MS m/z 475 (М+Н).

3-{4-Метил-8-[(1-метил-пиперазин-4-ил)-сульфамоил]-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил}-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{19}; MS m/z 461 (М+Н).

1-[2-(2-Метоксикарбонил-этил)-4-метил-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]хинолин-8-сульфонил]пирролидин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир 1.6{20}; MS m/z 490 (М+Н).

3-(8-Диизопропилсульфамоил-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил)-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{21}; MS m/z 462 (М+Н).

3-(8-Диметилсульфамоил-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло [3,4-с]хинолин-2-ил)-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{22}; MS m/z 406 (М+Н).

3-{8-[4-(2-Метоксиэтил)-пиперазин-1-сульфанил]-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил}-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{23}; MS m/z 505 (М+Н).

3-[8-(Этоксикарбонилметил-метил-сульфамоил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{24}; MS m/z 478 (М+Н).

3-{8-[Бис-(2-гидроксиэтил)-сульфамоил]-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил}-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{25}; MS m/z 466 (М+Н).

3-[8-(2-Этилпиперидин-1-сульфонил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{26}; MS m/z 474 (М+Н).

3-{8-[4-(2-Гидроксиэтил)-пиперазин-1-сульфанил]-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил}-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{27}; MS m/z 491 (M+H).

3-[4-Метил-8-(метил-фенил-сульфамоил)-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6 {28}; MS m/z 468 (М+Н).

3-[4-Метил-8-(2-метил-пиперидин-1-сульфонил)-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{29}; MS m/z 460 (М+Н).

3-[4-Метил-1,3-диоксо-8-(пирролидин-1-сульфонил)-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{30}; MS m/z 432 (М+Н).

3-[8-(Циклогексил-метил-сульфамоил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{31}; MS w/z 474 (М+Н).

3-[8-(4-Гидроксипиперидин-1-сульфонил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{32}; MS m/z 462 (М+Н).

3-{8-[2-(2-Гидроксиэтил)-пиперидин-1-сульфонил]-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил}-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{33}; MS m/z 476 (М+Н).

3-{8-[(2-Гидроксиэтил)-метил-сульфамоил]-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил}-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{34}; MS m/z 436 (M+H).

3-[4-Метил-8-(морфолино-4-сульфонил)-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло [3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{35}; MS m/z 448 (М+Н).

3-{4-Метил-8-[метил-(2-пиридин-2-ил-этил)-сульфамоил]-1,3-диоксо-1,3-дигидропирроло[3,4-с]хинолин-2-ил}-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{36}; MS m/z 497 (М+Н).

3-{8-[Этил-(2-гидроксиэтил)-сульфамоил]-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил}-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{37}; MS m/z 450 (М+Н).

1-[2-(2-Метоксикарбонил-этил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолин-8-сульфонил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты этиловый эфир 1.6{38}; MS m/z 518 (M+H).

3-{8-[Бис-(2-гидроксипропил)-сульфамоил]-4-метил-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил}-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{39}; MS m/z 494 (М+Н).

3-[8-(Индол-1-сульфонил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{40}; MS m/z 478 (М+Н).

3-[4-Метил-8-(4-метил-пиперидин-1-сульфонил)-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{41}; MS m/z 460 (М+Н).

3-[4-Метил-1,3-диоксо-8-(4-оксо-пиперидин-1-сульфонил)-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{42}; MS m/z 460 (М+Н).

1-[2-(2-Метоксикарбонилэтил)-4-метил-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты этиловый эфир 1.6{43}; MS m/z 518 (М+Н).

3-{8-[Бензил-(2-гидроксиэтил)-сульфамоил]-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил}-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{44}; MS m/z 512 (М+Н).

3-{4-Метил-8-[4-(2-метилаллил)-пиперазино-1-сульфонил]-1,3-диоксо-1,3-дигидропирроло[3,4-с]хинолин-2-ил}-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{45}; MS m/z 501 (М+Н).

3-[8-(4-Циклопентил-пиперазино-1-сульфонил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидропирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{46}; MS m/z 515 (M+H).

3-{8-[4-(1-Этилпропил)-пиперазино-1-сульфонил]-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил}-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{47}; MS m/z 517 (M+H).

3-[8-(4-втор-Бутил-пиперазино-1-сульфонил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидропирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{48}; MS m/z 503 (М+Н).

3-{4-Метил-8-[4-(1-метилбутил)-пиперазино-1-сульфонил]-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил}-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{49}; MS m/z 517 (М+Н).

3-[4-Метил-1,3-диоксо-8-(3-фенил-пирролидин-1-сульфонил)-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{50}; MS m/z 508 (М+Н).

3-{8-[(4-Фторфенил)-метил-сульфамоил]-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил}-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{51}; MS m/z 486 (М+Н).

3-{8-[(2-Фторфенил)-метил-сульфамоил]-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил}-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{52}; MS m/z 486 (М+Н).

3-[8-(2-Гидроксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{53}; MS m/z 462 (М+Н).

3-[4-Метил-1,3-диоксо-8-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-хиноксалин-1-сульфонил)-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{54}; MS m/z 509 (М+Н).

(S)-(+)-2-(2-Азепан-1-ил-этил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метилпирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{55}; MS m/z 515 (М+Н).

3-[8-(3,4-Дигидро-2Н-хинолин-1-сульфонил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{56}; MS m/z 494 (М+Н).

(S)-(+)-[4-Метил-1,3-диоксо-8-(2-феноксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-уксусной кислоты этиловый эфир 1.6{57}; MS m/z 538 (М+Н).

(S)-(+)-3-[8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-пропионовой кислоты метиловый эфир 1.6{55}; MS m/z 476 (М+Н).

(S)-(+)-2-Циклогексилметил-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-диои 1.6{59}; MS m/z 486 (М+Н).

(S)-(+)-4-[8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-бензойной кислоты метиловый эфир 1.6{60}; MS m/z 524 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(3-метил-изооксазол-5-ил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{61}; MS m/z 471 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-фенил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{62}; MS m/z 466 (М+Н).

(S)-(+)-2-Изохинолин-5-ил-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{63}; MS m/z 51.7 (М+Н).

(S)-(+)-(4,5-Дигидро-тиазол-2-ил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хииолин-1,3-дион 1.6{64}; MS m/z 475 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{65}; MS m/z 488 (М+Н).

(S)-(+)-2-(2-Гидрокси-1-метил-этил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-диои 1.6{66}; MS m/z 448 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{67}; MS m/z 520 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{68}; MS m/z 470 (М+Н).

(S)-(+)-2-(2-Гидроксиэтил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{69}; MS m/z 434 (М+Н).

(S)-(+)-2-Изооксазол-3-ил-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{70}; MS m/z 457 (М+Н).

(S)-(+)-3-[8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-бензойной кислоты метиловый эфир 1.6{77}; MS m/z 524 (М+Н).

(S)-(+)-2-(1,3-Диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-4-ил)-8-(2-метоксиметил-пирролидии-1-сульфоиил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{72}; MS m/z 535 (М+Н).

(S)-(+)-2-(1Н-Индол-6-ил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метилпирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{73}; MS m/z 505 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(пиридин-4-илметил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{74}; MS m/z 481 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(2-пирролидин-1-ил-этил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{75}; MS m/z 487 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(пиридин-2-илметил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{76}; MS m/z 481 (М+Н).

(S)-(+)-2-(3-Гидроксипропил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метилпирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{77}; MS m/z 448 (M+H).

(S)-(+)-2-(3-Диметиламино-пропил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{75}; MS m/z 475 (M+H).

(S)-(+)-2-(2-Диметиламино-этил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{79}; MS m/z 461 (M+H).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-хинолин-8-ил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{80}; MS m/z 517 (M+H).

(S)-(+)-2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хииолин-1,3-дион 1.6{57}; MS m/z 524 (M+H).

(S)-(+)-2-[2-(1Н-Имидазол-4-ил)-этил]-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{52}; MS m/z 556 (M+H).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-фенетил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{83}; MS m/z 466 (M+H).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(тетрагидрофуран-2-илметил)-пирроло[3,4-с|хинолин-1,3-дион 1.6{84}; MS m/z 474 (M+H).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-[3-(2-оксо-пирролидин-1-ил)-пропил]-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{85}; MS m/z 515 (M+H).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(2-пиперидин-1-ил-этил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{86}; MS m/z 501 (M+H).

(S)-(+)-2-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{87}; MS m/z 390 (M+H).

(S)-(+)-2-(Бензо[1,3]диоксол-5-ил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{55}; MS m/z 510 (M+H).

(S)-(+)-2-(3-гидроксиметил-фенил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {89}; MS m/z 496 (M+H).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(тиофен-2-илметил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{90}; MS m/z 486 (M+H).

(S)-(+)-2-(2-Гидроксициклогексил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{91}; MS m/z 488 (M+H).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(5-метил-изооксазол-3-ил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{92}; MS m/z 471 (M+H).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-хинолин-3-ил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6{93}; MS m/z 517 (М+Н).

(S)-(+)-4-[8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-илметил]-циклогексанкарбоновая кислота 1.6 {94}; MS m/z 530 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-2-(3-метоксипропил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {95}; MS m/z 462 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {96}; MS m/z 457 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(5-метил-фуран-2-илметил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 2 1.6 {97}; MS m/z 484 (М+Н).

(S)-(+)-2-(1Н-Индазол-5-ил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {98}; MS m/z 506 (М+Н).

(S)-(+)-2-Индан-1-ил-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {99}; MS m/z 506 (М+Н).

(S)-(+)-2-[4-(2-Гидроксиэтил)-фенил]-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {100}; MS m/z 510 (M+H).

(S)-(+)-2-(1,3-Диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {101}; MS m/z 535 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {102}; MS m/z 513 (М+Н).

(S)-(+)-2-(1-Аза-бицикло[2.2.2]ок-3-ил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {103}; MS m/z 499 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-[1,3,4]тиадиазол-2-илпирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 2 1.6 {104}; MS m/z 474 (М+Н).

(S)-(+)-2-[2-(1Н-Индол-3-ил)-этил]-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {105}; MS m/z 533 (М+Н).

(S)-(+)-2-Циклопентил-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {106}; MS m/z 458 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(2-трифторметил-фенил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {707}; MS m/z 534 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(2-морфолин-4-ил-этил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {108}; MS m/z 503 (М+Н).

(S)-(+)-2-[8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-4-метил-пентановой кислоты метиловый эфир 1.6 {109}; MS m/z 518 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(3-морфолин-4-ил-пропил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {110}; MS m/z 517 (М+Н).

(S)-(+)-2-Фуран-2-илметил-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {111}; MS m/z 470 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-нафталин-1-ил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {112}; MS m/z 516 (М+Н).

(S)-(+)-2-Бензил-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {113}; MS m/z 480 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-пиридин-3-ил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {114}; MS m/z 467 (М+Н).

(S)-(+)-2-(1-Этил-пирролидин-2-илметил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {115}; MS m/z 501 (М+Н).

(S)-(+)-2-(2,5-Диметил-2Н-пиразол-3-ил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {116}; MS m/z 484 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(5-пиридин-3-ил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-пирроло(3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {117}; MS m/z 534 (М+Н).

(S)-(+)-2-(4,5-Диметил-тиазол-2-ил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {118}; MS m/z 501 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропил]пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {779}; MS m/z 530 (М+Н).

(S)-(+)-2-(3-Азепан-1-ил-пропил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {120}; MS m/z 529 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(3-пирролидин-1-ил-пропил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {121}; MS m/z 501 (М+Н).

(S)-(+)-3-[8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион-2-ил]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты метиловый эфир 1.6 {122}; MS m/z 514 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этил]пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {123}; MS m/z 516 (М+Н).

(S)-(+)-2-(3-Изопропил-сульфанил-пропил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 2 1.6 {124}; MS m/z 506 (М+Н).

(S)-(+)-2-(1-Гидроксиметил-2-метил-бутил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {125}; MS m/z 490 (М+Н).

(S)-(+)-2-(1-Гидроксиметил-2-метил-пропил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {126}; MS m/z 476 (М+Н).

(S)-(+)-2-(2-Гидрокси-1-фенил-этил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {127}; MS m/z 510 (М+Н).

(S)-(+)-2-(1-Гидроксиметил-3-метилсульфонил-пропил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с|хинолин-1,3-дион 1.6 {128}; MS m/z 508 (М+Н).

(S)-(+)-2-(1-Гидроксиметил-2-фенил-этил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {129}; MS m/z 524 (М+Н).

(S)-(+)-2-{2-[(2-Диметиламино-этил)-метил-амино]-этил}-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {130}; MS m/z 518 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {132}; MS m/z 498 (М+Н).

(S)-(+)-2-(4-Имидазол-1-ил-фенил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {132}; MS m/z 532 (М+Н).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-2-(5-метоксиметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {133}; MS m/z 518(M+H).

(S)-(+)-2-(5-Диметиламинометил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {134}; MS m/z 531 (M+H).

(S)-(+)-8-(2-Метиксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-(5-метилсульфонилметил-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {135}; MS m/z 534 (M+H).

(S)-(+)-8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-2-[2-(2-оксо-имидазолидин-1-ил)-этил]-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {136}; MS m/z 502 (M+H).

(S)-(+)-2[2-(4-Гидрокси-фенил)-этил]-8-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {137}; MS m/z 510 (M+H).

(S)-(+)-[8-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-4-метил-1,3-диоксо-1,3-дигидро-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]-уксусной кислоты этиловый эфир 1.6 {138}; MS m/z 476 (M+H).

Метил (R)-(-)-2-[4-метил-8-(2-гидроксиметил-пирролидино-1-сульфонил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]ацетат, 1.6 {139}; MS m/z 448 (M+H).

Метил 2-[4-метил-8-(морфолино-4-сульфонил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло-[3,4-с]хинолин-2-ил]ацетат, 1.6 {140}; MS m/z 434 (M+H).

Метил 2-[4-метил-8-([1,3]диоксолан-2-илметил-метил-сульфамоил)-1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолин-2-ил]ацетат, 1.6 {141}; MS m/z 464 (M+H).

2-Метил-8-(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[2,3]бипиридинил-1-сульфонил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {142}; MS m/z 437 (M+H).

2-Метил-8-(8-оксо-1,5,6,8-тетрагидро-2Н,4Н-1,5-метано-пиридо-[1,2-а][1,5]диазоцин-3-сульфонил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {143}; MS m/z 465 (M+H).

2-Этил-8-(3-гидрокси-8-аза-бицикло-[3,2,1]октан-8-сульфонил)-пирроло[3,4-с]хинолии-1,3-дион 1.6 {144}; MS m/z 416 (M+H).

2-Метил-8-(октагидро-1,5-метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-3-сульфонил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {145}; MS m/z 455 (M+H).

8-(8-Оксо-октагидро-1,5-метано-пиридо[1,2-а][1,5]диазоцин-3-сульфонил)-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дион 1.6 {146}; MS m/z 455 (M+H).

Пример 52. Комбинаторная библиотека 4-метил-8-сульфамоил-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,4-c]хинолин-1,3-дионов (1.6). Параллельный синтез комбинаторной библиотеки проводят в синтезаторе "CombiSyn-012-3000". В каждый из шести реакторов синтезатора загружают один из 8-сульфамоил-1,3-дигидрофуро[3,4-с]хинолин-1,3-дионов общей формулы (1.5), один из аминов (7) и триэтиламин в мольном соотношении 1:1:0.1 На 1 г ангидрида используют 20 мл толуола. Реакционные массы перемешивают при кипении реакционной массы 20-48 часов до окончания реакции. Контроль протекания реакции осуществляют с помощью ТСХ (силикагель, хлороформ : метанол =19:1). После окончания реакций толуол отгоняют в вакууме досуха, к остаткам в каждый реактор синтезатора прибавляют метиленхлорид, перемешивают и отфильтровывают осадки. Фильтраты трижды промывают 3% водным раствором гидроксида натрия, водой, 10% соляной кислотой и снова водой. Сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют, отгоняют растворитель в вакууме, а остатки хроматографируют на силикагеле метиленхлоридом, а затем смесью метиленхлорид : метанол = 99:1. Получают комбинаторную библиотеку 4-метил-8-сульфамоил)-1,3-дигидро-2H-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дионов (1.6), представленных в таблице.

Формула изобретения

1. 6-Сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты и их производные общей формулы (1)

в которой R¹ представляет атом водорода, метил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, где гетероциклил означает ароматический цикл с 5-7 атомами, один из которых является гетероатомом, выбранным из серы, кислорода и азота, причем гетероциклил может быть конденсированным полициклом;

R² представляет атом водорода, -С(O)ОН;

R¹ и R² вместе представляют полиметиленовый фрагмент -(СН₂)_m-;

m имеет значения от 3 до 7;

R² и R³ вместе представляют группу -С(O)O- или -C(O)N(R⁸)-;

R⁴ представляет нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов;

R⁵, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют С₁-C₇-алкил;

R⁸ представляет инертный заместитель, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный С₁-C₇-алкил, С₂-C₇-алкенил, С₂-C₇-алкинил, необязательно замещенный С₁-C₇-алкокси, необязательно замещенный С₃-С₁₀-циклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклил, где гетероциклил означает насыщенный или ароматический цикл с 5-7 атомами, по крайней мере один из которых является гетероатомом, выбранным из кислорода, серы и азота, причем гетероциклил может быть конденсированным полициклом;

исключая соединение (1), в котором одновременно R¹=фенил, R²=H, R³=ОН, R⁴=-NH₂, и соединение (1), в котором одновременно R¹=фенил, R²=H, R³=ОН, R⁴=-NH(2-пиридил).

2. Соединения по п.1 представляющие 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы (1.1)

в которой R¹, R² и R⁴ имеют вышеуказанное значение,

исключая соединение (1.1), в котором одновременно R¹=фенил, R²=Н, R³=ОН, R⁴=-NH₂, и соединение (1.1), в котором одновременно R¹=фенил, R²=Н, R³=ОН, R⁴=-NН(2-пиридил).

3. Соединения по пп.1 и 2, представляющие 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы (1.1.1)

в которой R⁴ имеет вышеуказанное значение.

4. Соединения по пп.1 и 2, представляющие 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы (1.1.2)

в которой R¹ и R⁴ имеют вышеуказанное значение.

5. Соединения по пп.1 и 2, представляющие 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновые кислоты общей формулы (1.1.3)

в которой R⁴ имеет вышеуказанное значение;

p=1-3.

6. Соединения по пп.1 и 2, представляющие 6-сульфамоилхинолин-3,4-дикарбоновые кислоты общей формулы (1.1.4)

в которой R¹ и R ⁴ имеют вышеуказанное значение.

7. Соединения по п.1, представляющие 6-сульфамоилхинолин-4-карбоксамиды общей формулы (1.2)

в которой R¹, R² и R⁴ имеют вышеуказанное значение;

R³ представляет -NH₂ или нуклеофильный заместитель, выбранный из группы первичных или вторичных аминов.

8. Соединения по п.7, представляющие 6-сульфамоилхинолин-4-карбоксамиды общей формулы (1.2.1)

в которой R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение.

9. Соединения по п.7, представляющие 6-сульфамоилхинолин-4-карбоксамиды общей формулы (1.2.2)

в которой R¹, R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение.

10. Соединения по п.7, представляющие 6-сульфамоилхинолин-4-карбоксамиды общей формулы (1.2.3)

в которой R³, R⁴ и p имеют вышеуказанное значение.

11. Соединения по п.1, представляющие сложные эфиры или тиоэфиры 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых кислот общей формулы (1.3)

в которой R¹, R² и R⁴ имеют вышеуказанное значение;

R³ представляет нуклеофильный заместитель, выбранный из группы спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.

12. Соединения по п.1, представляющие аммонийные соли 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновых кислот общей формулы (1.4)

в которой R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ имеют вышеуказанное значение.

13.Соединения по п.1, представляющие 8-сульфамоил-1,3-дигидрофуро-[3,4-c]хинолин-1,3-дионы общей формулы (1.5)

в которой R¹ и R⁴ имеют вышеуказанное значение.

14. Соединения по п.1, представляющие 8-сульфамоил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]хинолин-1,3-дионы общей формулы (1.6)

в которой R⁴ и R⁸ имеют вышеуказанное значение.

15. Комбинаторная библиотека соединений, отличающаяся тем, что каждое из входящих в нее соединений является 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновой кислотой или ее производным общей формулы (1).

Изобретение относится к трициклическим 3-пиперидинам общей формулы (1), где Х означает О или S, R1 означает водород, галоген, C1-6алкил или С1-4алкилокси, Alk означает C1-6алкандиил, a D такой как определено в формуле изобретения

1,8-аннелированные производные хинолинона, замещенные n- или c-связанными имидазолами, ингибирующие фарнезилтрансферазу // 2204553

Изобретение относится к новым 1,8-аннелированным производным 2-хинолинона формулы (I), где А, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 такие, как определено в формуле изобретения

Диарил-5,6-конденсированные гетероциклические кислоты, фармацевтическая композиция и способ защиты от воздействия лейкотриенов // 2154065

Ингибиторы hiv протеазы // 2137768

Изобретение относится к соединениям, которые ингибируют протеазу, закодированную вирусом иммунодефицита человека, или их фармацевтически приемлемым солям, и такие соединения используются для профилактики инфицирования HIV, лечения инфицирования HIV и лечения приобретенного в результате синдрома иммунодефицита (AIDS)

Производные никотиновой кислоты, способ их получения и гербицидная композиция // 2133746

Бициклические оксазин- или тиазин-оксазолидиноны или их фармацевтически приемлемые соли и способы лечения микробных инфекций // 2128660

Оксопропаннитрильные производные конденсированного пиразола или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие иммуностимулирующую активность, и фармацевтическая композиция // 2109735

Изобретение относится к 3-оксо-пропаннитрильным производным конденсированного пиразола, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их

Способ получения производных тетрагидро(фуроили тиено)-[2,3- с]пиридина или их гидрохлоридов или четвертичных солей с метилйодидом // 1657064

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных тетрагидро(фуроили тиено)- J2.3-C пиридина ф-лы X-qRiVqR2hC C-CH(H)-N(R3)-CH(R4)-QH(H)

Способ получения производных 1,4-дигидропиридина // 1607687

Способ получения производных имидазола // 1549484

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных имидазола ф-лы @ где R - (R)- или (S) - фенилэтил A - атом серы или кислорода, которые используются в синтезе (+) - биотина-витамина H

Производные имидазола // 2225405

Производные 1,3-диарил-2-пиридин-2-ил-3-(пиридин-2-иламино) пропанола и фармацевтическая композиция на их основе // 2224748

Изобретение относится к новым производным 1,3-диарил-2-пиридин-2-ил-3-(пиридин-2-иламино)пропанола формулы (I) где Z обозначает –NH-(C1-C16-алкил)-(С=О)-; -(С=О)-(C1-C16-алкил)-(С=О)-;-(С=О)-фенил-(С=О)-; А1, А2, А3, А4 обозначают независимо друг от друга амино-кислотный остаток, Е обозначает –SO2-R4 и -СО-R4; R1 - фенил, тиазолил, оксазолил, тиенил, тиофенил и другие, R2 - Н, ОН, СН2ОН, ОМе; R3 - Н, F, метил, ОМе; R4 обозначает –(С5-С16-алкил), -(С0-С16-алкилен)-R5, -(С=О)-(С0-С16-алкилен)-R5, -(С=О)-(С0-С16-алкилен)-NH-R5 и другие, R5 обозначает –СОО-R6, -(С=О)-R6, -(С1-С6-алкилен)-R7, фенил, нафтил и другие, R6 обозначает Н, -(С1-С6) алкил; R7 обозначает Н, -(С1-С7)-циклоалкил, фенил, нафтил и другие, l, q, m, n, o, p означают 0 или 1, причем l+q+m+n+o+p больше или равно 1, а также их фармацевтически приемлемым солям

Цефемовые производные, способ их получения, соединение, фармацевтическая композиция, способ лечения // 2223964

Изобретение относится к цефемовым производным формулы (1), обладающим широким спектром антибактериальной активности в отношении различных видов патогенных бактерий, включая MRSA где X - N или CY и Y обозначает Н или галоген; R1 - амино- или защищенную аминогруппу; R2 - водород или необязательно замещенный (низш.)алкил; R3 обозначает водород или низший алкил; R4 обозначает водородгидрокси необязательно замещенный (низш

Имидазонафтиридины, фармацевтическая композиция на их основе, способ стимуляции биосинтеза цитокина и промежуточные вещества // 2221798

Изобретение относится к новым имидазонафтиридинам формул (I) и (II), в которых А представляет собой =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR=, =CR-CR=N=CR или = CR-CR= CR-N= ; B представляет собой -NR-C(R)2-C(R)2-С(R)2, C(R)2-NR-C(R)2-C(R)2, -C(R)2-C(R)2-NR-C(R)2 или C(R)2-C(R)2-C(R)2-NR, где R - водород, R1 - водород, незамещенный или замещенный С1-20-алкил, С1-20-алкилен-NR3-Q-X-R4, где Q - представляет -СО или -SO2-, Х - простая связь, -О- или -NR3 и R4 - арил, гетероарил, гетероциклил или С1-20-алкил или С2-20-алкенил

Способ получения n,n,6-триметил-2-(4-метилфенил)-имидазо-[1, 2-а]-пиридин-3-ацетамида и его солей // 2221797

Новые тетрациклические аналоги камптотецинов, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция на их основе // 2220144

Изобретение относится к тетрациклическим аналогам камптотецинов формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5 и R10 такие, как определено в формуле изобретения

Бициклические производные, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения // 2219178

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым бициклическим производным

Способ получения 8-метокси-хинолонкарбоновых кислот // 2219175

Производные оксииминоалкановой кислоты, фармацевтическая композиция и средство для регуляции ретиноидных рецепторов // 2213738

Изобретение относится к новым производным оксииминоалкановой кислоты формулы (I), где R1 представляет оксазолил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, фенила, тиенила, фурила; тиазолил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, фенила; незамещенный хинолинил и т.д.; Х представляет связь или группу -NR6-, где R6 представляет водород или С1-4алкил; n представляет целое число от 1 до 3; Y представляет атом кислорода или группу -NR7-, где R7 представляет водород; кольцо А представляет бензольное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя С1-4алкокси; р представляет целое число от 1 до 3; R2 представляет фенил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном, и т.д.; незамещенный фурил; незамещенный пиридил; пиридинил-1-оксид; q представляет целое число от 0 до 6; m представляет 0 или 1; R3 представляет гидроксигруппу, низший алкокси или -NR9R10, где R9 и R10 представляют одинаковые или разные группы, выбранные из водорода, низшего алкила и низшего алкилсульфонила; R4 и R5 представляют одинаковые или разные группы, выбранные из водорода или низшего алкила; или их соль

Производные -карболина, способы их получения и лекарственное средство // 2210571

Производные ортоантраниламида в качестве антикоагулянтов, фармацевтическая композиция и способ лечения // 2226529