Средство для лечения нарушения функции эрекции

 

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается новых средств для лечения нарушения функции эрекции, содержащих производное 3(2Н)-пиридазинона, которое является 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазиноном или 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазиноном или его фармацевтически приемлемой солью. 2 ил., 5 табл.

Область техники

Настоящее изобретение относится к использованию производного 3(2Н)-пиридазинона, обладающего фармацевтической активностью для лечения нарушения функции эрекции.

Предпосылки изобретения

В выкладке патентной заявки Японии №Sho 63 301870 (Патент США №4978665, Европейский патент №275997В), публикации патентной заявки Японии №Hei 7-107055 (Патент США №5314883, Европейский патент №482208В) и в выкладке патентной заявки Японии №Hei 7-252237 (Патент США №5750523, Европейский патент №742211 А) раскрыто профилактическое или терапевтическое применение производного 3(2Н)-пиридазинона, соединения по настоящему изобретению, в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов, кардиотонического лекарственного средства, сосудорасширяющего или анти-SRS-A (медленно реагирующие, вызывающие анафилаксию средства) лекарственного средства для профилактики или лечения различных тромботических заболеваний, ишемических заболеваний, гипертензии, астмы или аллергических реакций немедленного типа и так далее, но в этих документах не содержится никаких предложений или каких-либо упоминаний относительно возможного применения для лечения нарушений функции эрекции.

Кроме того, также упоминалось, что производное 3(2Н)-пиридазинона, соединения по настоящему изобретению, также обладает как ингибиторной активностью в отношении фосфодиэстеразы III (PDE III), так и ингибиторной активностью в отношении фосфодиэстеразы V (PDE V) в тромбоцитах (Jpn.J.Pharmacol., vol.67, Suppl. I, p.274 (1995)).

Однако нет никаких упоминаний, касающихся ингибиторной активности этих ферментов в пещеристом теле.

С другой стороны, сообщалось о том, что специфические ингибиторы PDE III или специфические ингибиторы PDE V являются эффективными в качестве лекарственных средств для лечения нарушения функции эрекции (Int. J. Impotence Res., vol.4, Suppl.2, p.11 (1992), J.Urol., vol.152, pp.2159-2163 (1994), J.Urol., vol.159, pp.1390-1393 (1994), etc.). Однако нет никаких предложений или каких-либо упоминаний, касающихся случая совместного применения специфических ингибиторов PDE III и специфических ингибиторов PDE V, либо лекарственных средств, обладающих как ингибиторной активностью в отношении PDE III, так и ингибиторной активностью в отношении PDE V.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что соединение по изобретению является полезным в лечении нарушения функции эрекции, и оно является значительно более активным в сравнении с известными из предшествующего уровня техники методами лечения.

Нарушение функции эрекции вызывается старением, стрессом или такими заболеваниями, как диабет и гиперлипидемия, и представляет заболевание, характеризующееся невозможностью достижения или поддержания достаточной эрекции для полового акта. Распространенность этого заболевания увеличивается с каждым годом, и, например, по оценкам, только в США 20 миллионов мужчин страдают нарушением функции эрекции.

Существуют различные способы лечения нарушения функции эрекции, и лекарственная терапия является одним из общепринятых методов лечения.

Например, применяют способ, в котором простагландин Е1 вводят интракавернозным или интрауретральным путем. В случае интракавернозной инъекции, несмотря на то, что лечение является быстродействующим и высокоэффективным, оно сопровождается болью в области полового члена и персистентной ригидностью полового члена. Кроме того, несмотря на то, что интрауретральное введение решает проблемы, связанные с интракавернозной инъекцией, оно приводит к снижению эффективности. Более того, эти методы лечения имеют серьезные недостатки, связанные с их дороговизной, а также с неудобствами, которые они вызывают.

Кроме того, хотя предполагают возможность использования специфических ингибиторов PDE III, представленных милриноном, в качестве средств для лечения нарушения функции эрекции, существует проблема, связанная с неблагоприятными побочными эффектами этих средств, оказываемыми на систему кровообращения, например, на сердце и кровеносные сосуды.

Кроме того, хотя ингибиторы PDE V, типичными представителями которых являются запринаст и силденафил, являются эффективными против органического нарушения функции эрекции, проблема в том, что они неэффективны против психогенного нарушения функции эрекции. И помимо этого, сообщалось о том, что силденафил связан с побочными эффектами, такими как нарушение зрения.

Учитывая вышеизложенное, существует необходимость в лекарственном средстве, обладающем как более высокой эффективностью, так и безопасностью для использования в качестве средства для лечения нарушения функции эрекции. Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение лучшего средства для лечения нарушения функции эрекции.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к средству для лечения нарушения функции эрекции, включающему в качестве активного ингредиента производное 3(2Н)-пиридазинона формулы (I):

где R¹ представляет атом водорода, C_1-4 алкильную группу, C_3-4 алкенильную группу или (CH₂)_nCO_zR⁵, n представляет целое число от 1 до 4 и R⁵ представляет атом водорода или C_1-4 алкильную группу;

R² представляет атом водорода или C_1-4 алкильную группу;

R³ и R⁴ каждый независимо представляет атом водорода или C_1-3 алкильную группу;

А представляет простую связь или C_1-11 алкилен с прямой или разветвленной цепью, в котором атом углерода в прямой цепи может быть замещен одной группой OR² (R² имеет указанные выше значения);

Х представляет атом хлора, атом брома, атом водорода или цианогруппу;

Y означает любое из указанных ниже (1)-(13):

(1) CO₂R⁵ (R⁵ имеет указанные выше значения);

(2) цианогруппу; (3) OR⁶ (R⁶ представляет атом водорода, C_1-4 алкильную группу или фенильную группу), (4) тиенильную группу, (5) пиридильную группу,

где R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет атом водорода, C_1-4 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу, фенильную группу, тиазолильную группу или тиадиазолильную группу; или R⁷ и R⁸ связаны вместе с образованием C_2-8 алкилена с прямой или разветвленной цепью, который может быть замещен C_1-3 алкильной группой или фенильной группой, или с образованием морфолинового кольца с атомом азота;

где R⁵ имеет определенные выше значения; и R⁹ представляет фенильную группу, которая может быть замещена атомом водорода, C_1-4 алкильную группу или атом галогена;

где R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, C_1-4 алкильную группу, C_1-4 ациламино группу, OR⁵ (R⁵ имеет определенное выше значение), NHSO₂R⁹ (R⁹ имеет определенные выше значения) или S(O)_m-R¹² (где m представляет целое число от 0 до 2 и R¹² представляет C_1-4 алкильную группу);

где R¹³ представляет атом водорода, R¹⁴ представляет фенильную группу; или R¹³ и R¹⁴ связаны вместе с образованием C_2-8 алкилена, который может быть замещен C_1-3 алкильной группой с прямой или разветвленной цепью;

где R¹⁵ представляет атом водорода или C_1-4 алкильную группу, R¹⁶ представляет C_1-4 алкильную группу; или R¹⁵ и R¹⁶ связаны вместе с образованием C_2-8 алкилена, который может быть замещен C_1-3 алкильной группой с прямой цепью;

где R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо представляет C_1-4 алкильную группу; или R¹⁷ и R¹⁸ связаны вместе с образованием C_2-8 алкилена, который может быть замещен C_1-3 алкильной группой с прямой цепью;

где р принимает значения 1 или 2, k является целым числом от 0 до 3 и R¹⁹ представляет атом водорода или атом галогена, или

Ar имеет любое из значений (1)-(5):

где j принимает значения 0 или 1, R²⁰ представляет атом водорода, атом галогена или OR¹² (R¹² имеет определенные выше значения),

где Z¹ представляет атом кислорода или атом серы;

где R²¹ представляет атом водорода или OR⁵ (R⁵ имеет определенные выше значения),

где Z² и Z³ каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, C_1-4 алкильную группу, OR²² (R²² представляет атом водорода или C_1-8 алкильную группу), O-A-Y¹ (А¹ представляет C_1-8 алкилен с прямой или разветвленной цепью и Y¹ представляет C_1-4 алкильную группу или фенильную группу, которая может быть замещена атомом галогена), CO₂R⁵ (R⁵ имеет определенные выше значения) или

где R⁷ и R⁸ имеют определенные выше значения, или

где W образует C_1-8 алкилен, который может быть замещен C_1-3 алкильной группой с прямой цепью,

или его фармацевтически приемлемую соль.

Соединение пиридазинона (I) по настоящему изобретению демонстрирует сильное действие по релаксации пещеристого тела и действие по повышению давления внутри пещеристого тела и может быть использовано в качестве средства для лечения нарушения функции эрекции.

Соединение пиридазинона (I) является эффективным в лечении нарушения функции эрекции как результат того, что оно обладает ингибиторной активностью как в отношении PDE III, так и в отношении PDE V, и демонстрирует значительно более высокую эффективность в сравнении с терапевтическими средствами предшествующего уровня техники.

Более того, оно является гораздо более действенным лекарственным средством для лечения нарушения функции эрекции, поскольку оно способно снижать неблагоприятные побочные эффекты, связанные с чрезмерным снижением давления крови, что присуще ингибиторам PDE V, а также связанные с действием на сердце, что наблюдается в случае использования ингибиторов PDE III.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет диаграмму, показывающую действие Соединения А на давление внутри пещеристого тела, продолжительность действия и AUC у анестезированных собак.

Фиг.2 представляет диаграмму, демонстрирующую действие на давление внутри пещеристого тела при совместном применении милринона и запринаста, продолжительность действия и AUC у анестезированных собак.

Лучший способ осуществления изобретения

Ниже описаны заместители для соединения по настоящему изобретению, представленного выше формулой (I), т.е. R¹, R², R³, R⁴, X, Y, А и Аr.

Конкретные примеры R¹ могут включать атом водорода; метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу; 2-пропенильную группу, 2~метил-2-пропенильную группу; карбоксиметильную группу, 2-карбоксиэтильную группу, 3-карбоксипропильную группу, 4-карбоксибутильную группу, метоксикарбонилметильную группу, 2-метоксикарбонилэтильную группу, 3-метоксикарбонилпропильную группу, 4-метоксикарбонилбутильную группу, этоксикарбонилметильную группу, 2-этоксикарбонилэтильную группу, 3-этоксикарбонилпропильную группу, 4-этоксикарбонилбутильную группу, н-пропоксикарбонилметильную группу, изопропоксикарбонилметильную группу, 2-н-пропоксикарбонилэтильную группу, 2-изопропоксикарбонилэтильную группу, 3-н-пропоксикарбонилпропильную группу, 3-изопропоксикарбонилпропильную группу, 4-н-пропоксикарбонилбутильную группу, 4-изопропоксикарбонилбутильную группу, н-бутоксикарбонилметильную группу, изобутоксикарбонилметильную группу, втор-бутоксикарбонилметильную группу, трет-бутоксикарбонилметильную группу, 2-н-бутоксикарбонилметильную группу, 2-изобутоксикарбонилэтильную группу, 2-втор-бутоксикарбонилэтильную группу, 2-трет-бутоксикарбонил-этильную группу, 3-н-бутоксикарбонилпропильную группу, 3-изобутоксикарбонилпропильную группу, 3-втор-бутоксикарбонилпропильную группу, 3-изобутоксикарбонилпропильную группу, 4-н-бутоксикарбонилбутильную группу, 4-изобутоксикарбонилбутильную группу, 4-втор-бутоксикарбонилбутильную группу, 4-трет-бутоксикарбонилбутильную группу и т.д., предпочтительно атом водорода, этильную группу и изопропильную группу, более предпочтительно атом водорода.

Конкретные примеры R² могут включать атом водорода; метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу и трет-бутильную группу, более предпочтительно атом водорода и метильную группу.

Конкретные примеры R³ и R⁴ могут включать атом водорода; метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу и изопропильную группу, более предпочтительно атом водорода.

А представляет простую связь или C_1-11 алкилен с прямой или разветвленной цепью, в котором один атом углерода прямой цепи может быть замещен одной гидроксильной группой или C_1-4 алкокси группой, и конкретно включает простую связь; метилен, гидроксиметилен, метоксиметилен, этоксиметилен, пропоксиметилен, бутоксиметилен, этилен, 1-гидроксиэтилен, 2-гидроксиэтилен, 1-метоксиэтилен, 2-метоксиэтилен, 1-этоксиэтилен, 2-этоксиэтилен, 1-пропоксиэтилен, 2-пропоксиэтилен, 1-бутоксиэтилен, 2-бутоксиэтилен, пропилен, 1-гидроксипропилен, 2-гидроксипропилен, 3-гидроксипропилен, 1-метоксипропилен, 2-метоксипропилен, 3-метоксипропилен, 1-этоксипропилен, 2-этоксипропилен, 3-этоксипропилен, 1-пропоксипропилен, 2-пропоксипропилен, 3-пропоксипропилен, 1-бутоксипропилен, 2-бутоксипропилен, 3-бутоксипропилен, бутилен, 1-гидроксибутилен, 2-гидроксибутилен, 3-гидроксибутилен, 4-гидроксибутилен, 1-метоксибутилен, 2-метоксибутилен, 3-метоксибутилен, 4-метоксибутилен, 1-этоксибутилен, 2-этоксибутилен, 3-этоксибутилен, 4-этоксибутилен, 1-пропоксибутилен, 2-пропоксибутилен, 3-пропоксибутилен, 4-пропоксибутилен, 1-бутоксибутилен, 2-бутоксибутилен, 3-бутоксибутилен, 4-бутоксибутилен, пентилен, 1-гидроксипентилен, 2-гидроксипентилен, 3-гидроксипентилен, 4-гидроксипентилен, 5-гидроксипентилен, 6-гидроксигексилен, гептилен, 7-гидроксигептилен, октилен, 8-гидроксиоктилен, нонилен, 9-гидроксинонилен, деканилен, 10-гидроксидеканилен, ундеканилен, 11-гидроксиундеканилен, гидроксиметилметилен, этилгидроксиметилен, гидроксипропилметилен, метоксиметилметилен, метилметилен, этилметилен, пропилметилен, диметилметилен, диэтилметилен, дипропилметилен, этилметилметилен, метилпропилметилен, 1-гидрокси-1-метилэтилен, 1-этил-1-гидроксиэтилен, 1-гидрокси-1-пропилэтилен, 1-метокси-1-метилэтилен, 1-гидрокси-2-метилэтилен, 2-этил-1-гидроксиэтилен, 1-гидрокси-2,2-диметилэтилен, 2,2-диэтил-1-гидроксиэтилен, 1-метокси-2,2-диметилэтилен, 2-гидрокси-1-метилэтилен, 1-этил-2-гидроксиэтилен, 2-гидрокси-1,1-диметилэтилен, 1,1-диэтил-2-гидроксиэтилен, 2-метокси-1,1-диметилэтилен, 1-метилэтилен, 1,1-диметилэтилен, 1,1-диэтилэтилен, 2-метилэтилен, 2,2-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен, 2,2-диэтилэтилен, 1,1,2,2-тетраметилэтилен, 1-гидрокси-1-метилпропилен, 1-метокси-1-метилпропилен, 1-гидрокси-2-метилпропилен, 1-метокси-2-метилпропилен, 1-гидрокси-3-метилпропилен, 1-метокси-3-метилпропилен, 1-гидрокси-2,2-диметилпропилен, 1-метокси-2,2-диметилпропилен, 2,2-диэтил-1-гидроксипропилен, 1-гидрокси-3,3-диметилпропилен, 1-метокси-3,3-диметилпропилен, 3,3-диэтил-1-гидроксипропилен, 1-гидрокси-2,2,3,3-тетраметилпропилен, 2-гидрокси-1-метилпропилен, 2-метокси-1-метилпропилен, 2-гидрокси-2-метилпропилен, 2-метокси-2-метилпропилен, 2-гидрокси-3-метилпропилен, 2-метокси-3-метилпропилен, 2-гидрокси-1,1-диметилпропилен, 2-метокси-1,1-диметилпропилен, 1,1-диэтил-2-гидроксипропилен, 2-гидрокси-3,3-диметилпропилен, 2-метокси-3,3-диметилпропилен, 3,3-диэтил-2-гидроксипропилен, 2-гидрокси-1,1,3,3-тетраметилпропилен, 3-гидрокси-1-метилпропилен, 3-метокси-1-метилпропилен, 3-гидрокси-2-метилпропилен, 3-метокси-2-метилпропилен, 3-гидрокси-3-метилпропилен, 3-метокси-3-метилпропилен, 3-гидрокси-1,1-диметилпропилен, 3-метокси-1,1-диметилпропилен, 1,1-диэтил-3-гидроксипропилен, 3-гидрокси-2,2-диметилпропилен, 3-метокси-2,2-диметилпропилен, 2,2-диэтил-3-гидроксипропилен, 3-гидрокси-3-метилпропилен, 3-гидрокси-1,1,2,2-тетраметилпропилен, 1-метилпропилен, 1-этилпропилен, 1-пропилпропилен, 2-метилпропилен, 2-этилпропилен, 2-пропилпропилен, 3-метилпропилен, 3-этилпропилен, 3-пропилпропилен, 1,1-диметилпропилен, 2,2-диметилпропилен, 3,3-диметилпропилен, 1,1-диэтилпропилен, 2,2-диэтилпропилен, 3,3-диэтилпропилен, 1,1-дипропилпропилен, 2,2-дипропилпропилен, 3,3-дипропилпропилен, 2,2-диметил-1-гидроксибутилен, 2,2-диметил-1-метоксибутилен, 3,3-диметил-1-гидроксибутилен, 3,3-диметил-1-метоксибутилен, 4,4-диметил-1-гидроксибутилен, 4,4-диметил-1-метоксибутилен, 1,1-диметил-2-гидроксибутилен, 1,1-диметил-2-метоксибутилен, 3,3-диметил-2-гидроксибутилен, 3,3-диметил-2-метоксибутилен, 4,4-диметил-2-гидроксибутилен, 4,4-диметил-2-метоксибутилен, 1,1-диметил-3-гидроксибутилен, 1,1-диметил-3-метоксибутилен, 2,2-диметил-3-гидроксибутилен, 2,2-диметил-3-метоксибутилен, 4,4-диметил-3-гидроксибутилен, 4,4-диметил-3-метоксибутилен, 1,1-диметил-4-гидроксибутилен, 1,1-диметил-4-метоксибутилен, 2,2-диметил-4-гидроксибутилен, 2,2-диметил-4-метоксибутилен, 3,3-диметил-4-гидроксибутилен, 3,3-диметил-4-метоксибутилен, 5,5-диметилпентилен, 6,6-диметилгексилен, 7,7-диметилгептилен, 8,8-диметилоктилен и т.д., предпочтительно C_1-5 алкилен и ω-диалкил- или ω-гидроксиалкилен в углеродной цепи этих соединений.

Конкретные примеры Y могут включать карбоксильную группу, метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, н-бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, втор-бутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу; 2-тиенильную группу, 3-тиенильную группу, 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу, 4-пиридильную группу; цианогруппу; гидроксильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу; феноксигруппу; карбамоильную группу, N-метиламинокарбонильную группу, N-этиламинокарбонильную группу, N-н-пропиламинокарбонильную группу, N-изопропиламинокарбонильную группу, N-н-бутиламинокарбонильную группу, N-изобутиламинокарбонильную группу, N-втор-бутиламинокарбонильную группу, N-трет-бутиламинокарбонильную группу; N-циклопропиламинокарбонильную группу, N-циклобутиламинокарбонильную группу, N-циклопентиламинокарбонильную группу, N-циклогексиламинокарбонильную группу, N-циклогептиламинокарбонильную группу, N-циклооктиламинокарбонильную группу; N-фениламинокарбонильную группу, N-2-тиазолиламинокарбонильную группу, N-4-тиазолиламинокарбонильную группу, N-5-тиазолиламинокарбонильную группу, N-2-тиадиазолиламинокарбонильную группу, N-5-тиадиазолиламинокарбонильную группу, 1-азиридинкарбонильную группу, 1-азетидинкарбонильную группу, 1-пирролидинкарбонильную группу, 1-пиперидинкарбонильную группу, 1-гомопиперидинкарбонильную группу, 1-(2,5-диметил)пирролидинкарбонильную группу, 1-(2,6-диметил)пиперидинкарбонильную группу, 1-(3-фенил)пирролидинкарбонильную группу, 1-(4-фенил)пиперидинкарбонильную группу, 1-морфолинкарбонильную группу; N-метилсульфониламиногруппу, N-этилсульфониламиногруппу, N-н-пропилсульфониламиногруппу, N-изопропилсульфониламиногруппу, N-н-бутилсульфониламиногруппу, N-изобутилсульфониламиногруппу, N-втор-бутилсульфониламиногруппу, N-трет-бутилсульфониламиногруппу, N-фенилсульфониламино группу, фенилсульфониламино группу, в которой орто-положение, мета-положение или пара-положение в бензольном кольце замещено метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, втор-бутильной группой, трет-бутильной группой, атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом иода; фенильную группу или моно- или дизамещенную фенильную группу, в которой произвольное(ые) положение(я) на бензольном кольце является/являются каждое независимо замещенным 1 или 2 заместителями, выбранными из метильной группы, этильной группы, н-пропильной группы, изопропильной группы, н-бутильной группы, изобутильной группы, втор-бутильной группы, трет-бутильной группы, атома фтора, атома хлора, атома брома или атома иода, формиламиногруппы, ацетиламиногруппы, пропиониламиногруппы, бутириламиногруппы, метилсульфониламиногруппы, этилсульфониламиногруппы, н-пропил-сульфониламиногруппы, изопропилсульфониламиногруппы, н-бутил-сульфониламиногруппы, изобутилсульфониламиногруппы, втор-бутилсульфониламиногруппы, трет-бутилсульфониламиногруппы, фенилсульфониламиногруппы, гидроксильной группы, метоксигруппы, этоксигруппы, н-пропоксигруппы, изопропоксигруппы, н-бутоксигруппы, изобутоксигруппы, втор-бутоксигруппы, трет-бутоксигруппы, метилтиогруппы, этилтиогруппы, н-пропилтиогруппы, изопропилтиогруппы, н-бутилтиогруппы, изобутилтиогруппы, втор-бутилтиогруппы, трет-бутилтиогруппы, метилсульфоксидной группы, этилсульфоксидной группы, н-пропилсульфоксидной группы, изопропилсульфоксидной группы, н-бутил-сульфоксидной группы, изобутилсульфоксидной группы, втор-бутилсульфоксидной группы, трет-бутилсульфоксидной группы, метилсульфонильной группы, этилсульфонильной группы, н-пропилсульфонильной группы, изопропилсульфонильной группы, н-бутилсульфонильной группы, изобутилсульфонильной группы, втор-бутилсульфонильной группы, трет-бутилсульфонильной группы; бензоиламиногруппу, 1-(2-оксо)азетидинильную группу, 1-(2-оксо)пирролидинильную группу, 1-(2-оксо)пиперидинильную группу, 1-(2-оксо)гомопиперидинильную группу, 1-(2-оксо-3,3-диметил)пирролидинильную группу, 1-(2-оксо-4,4-диметил)пирролидинильную группу, 1-(2-оксо-5,5-диметил)пирролидинильную группу; N-метоксикарбониламиногруппу, N-этоксикарбониламиногруппу, N-н-пропоксикарбониламиногруппу, N-изопропоксикарбониламиногруппу, N-н-бутоксикарбониламиногруппу, N-изобутоксикарбониламиногруппу, N-втор-бутоксикарбониламиногруппу, N-трет-бутоксикарбониламиногруппу, 3-(2-оксо)оксазолидинильную группу, 3-(2-оксо-5,5-диметил)оксазолидинильную группу, 3-(2-оксо-4,4-диэтил)оксазолидинильную группу, 3-(2-оксо-5,5-диэтил)оксазолидинильную группу; N,N-диалкилзамещенную аминогруппу, в которой метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа и трет-бутильная группа являются замещенными в произвольной комбинации; 1-азетидиногруппу, 1-пирролидиногруппу, 1-пиперидиногруппу, 1-(2,5-диметил)пирролидиногруппу, 1-(3,4-диметил)пирролидиногруппу, 1-(4,4-диметил)пиперидиногруппу, 1-(4-бензил)пиперазиногруппу, 1-(4-дифенилметил)пиперазиногруппу; 1-(4-замещенный бензил)пиперазинильную группу или 1-(4-дизамещенный фенилметил)пиперазинильную группу, в которой орто-положение, мета-положение или пара-положение бензольного кольца является/являются замещенными атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом иода; фениламинокарбонилоксигруппу или атомом брома или атомом иода; фениламинокарбонилоксигруппу или N,N-дизамещенную аминокарбонильную группу, в которой указанные выше N-замещенные аминокарбонильные группы замещены линейной или циклической алкильной группой, фенильной группой, тиазолильной группой или тиадиазолильной группой в произвольной комбинации; или N-алкилалкилсульфониламиногруппу, N-алкилфенилсульфониламиногруппу или N-алкил-алкоксикарбониламиногруппу, в которых атом азота алкилсульфониламиногруппы, фенилсульфониламиногруппы или алкоксикарбониламиногруппы, указанных выше, дополнительно замещен линейной или разветвленной C_1-4 алкильной группой.

Конкретные примеры Х могут включать атом водорода, атом хлора, атом брома и цианогруппу, предпочтительно атом хлора, атом брома и цианогруппу.

Конкретные примеры Аr могут включать 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу, 4-пиридильную группу, замещенные 2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу или 4-пиридильную группу, в которых 2-, 3-, 4-, 5- или 6-положение в пиридиновом кольце замещено атомом фтора, атомом хлора, атомом брома, атомом иода, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, изобутоксигруппой, втор-бутоксигруппой или трет-бутоксигруппой; группу, в которой пиридильная группа или замещенная пиридильная группа, указанная выше, замещена пиридил-N-оксидом, 2-фурильной группой, 3-фурильной группой, 2-тиенильной группой, 3-тиенильной группой, 1-нафтильной группой или 2-нафтильной группой; 1-нафтильную группу или 2-нафтильную группу, в которой произвольное положение в нафталиновом кольце замещено пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, изобутоксигруппой, втор-бутоксигруппой или трет-бутоксигруппой; и замещенную фенильную группу, которая замещена указанными далее 1 или 2 заместителями в произвольном положении(положениях) и в произвольной комбинации. Конкретные примеры заместителя могут включать атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом иода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, гидроксильную группу, линейную или разветвленную C_1-8 алкоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу или пропилендиоксигруппу, в которой два смежных заместителя объединены вместе; или группу O-A¹-Y¹. В указанной группе А¹ представляет линейный или разветвленный C_1-8 алкилен и Y¹ представляет фенильную группу, замещенную фенильную группу, в которой орто-положение, мета-положение или пара-положение в бензольном кольце замещено метильной группой, этильной группой, н-пропильной группой, изопропильной группой, н-бутильной группой, изобутильной группой, втор-бутильной группой, трет-бутильной группой, атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом иода; карбоксильную группу, алкоксикарбонильную группу, 1-циклическую аминокарбонильную группу, 1-морфолинкарбонильную группу, как определено выше для Y; карбамоильную группу, в которой два заместителя, выбранных из атома водорода, линейной, разветвленной или циклической алкильной группы, фенильной группы, тиазолильной группы и тиадиазолильной группы, связаны с атомом азота в произвольной комбинации, N-замещенную или N,N-дизамещенную аминокарбонильную группу.

Из них предпочтительные группы могут включать 3-пиридильную группу и группу типа 3-замещенной-4-метоксифенильной группы, но данное изобретение не ограничено этими конкретными примерами.

В описании вышеуказанных групп н означает нормальный, i означает изо, втор означает вторичный и трет означает третичный.

Предпочтительные соединения, представленные формулой (I), для использования по настоящему изобретению могут включать следующие соединения.

(1) Средство для лечения нарушения функции эрекции, представленное формулой (I), в которой R¹ является атомом водорода, Х является атомом хлора или атомом брома и R³ и R⁴ оба являются атомами водорода.

(2) Средство для лечения нарушения функции эрекции, как указано выше в (1), где Аr представляет пиридильную группу, пиридил-N-оксид или фенильную группу, представленную формулой

где Z² и Z³ каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, C_1-4 алкильную группу или OR²² (R²² представляет атом водорода или C_1-8 алкильную группу).

(3) Средство для лечения нарушения функции эрекции, описанное выше в любом из (1)-(2), в котором Y представляет карбамоильную группу формулы:

где R⁷ и R⁸ каждый независимо представляет атом водорода, C_1-4 алкильную группу, C_3-8 циклоалкильную группу или фенильную группу, или R⁷ и R⁸ связаны вместе с образованием C_2-8 алкилена, который может быть замещен C_1-3 алкильной группой или фенильной группой, или с образованием морфолинового кольца с атомом азота; или фенильную группу формулы:

где R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, C_1-4 алкильную группу, C_1-4 ациламиногруппу, OR⁵ (R⁵ представляет атом водорода или C_1-4 алкильную группу), NHSO₂R⁹ (R⁹ представляет фенильную группу, которая может быть замещена атомом водорода, C_1-4 алкильной группой или атомом галогена) или S(O)_m-R¹² (m является целым числом от 0 до 2 и R¹² представляет C_1-4 алкильную группу).

4) Средство для лечения нарушения функции эрекции, описанное выше в (1) или (3), где Аr представляет пиридильную группу, пиридил-N-оксид или фенильную группу, которая может быть замещена OR²² (R²² представляет C_1-4 алкильную группу).

(5) Средство для лечения нарушения функции эрекции, описанное выше в любом из (1)-(4), где А представляет C_1-8 алкилен с прямой или разветвленной цепью, в котором атом углерода прямой цепи может быть замещен одной гидроксильной группой (-ОН).

(6) Средство для лечения нарушения функции эрекции, описанное в любом из (1)-(5), где Y представляет фенильную группу формулы:

где R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо представляет атом водорода, атом галогена, C_1-4 алкильную группу, C_1-4 ациламиногруппу, OR⁵ (R⁵ представляет атом водорода или C_1-4 алкильную группу), NHSO₂R⁹ (R⁹ представляет фенильную группу, которая может быть замещена атомом водорода, C_1-4 алкильной группой или атомом галогена) или S(O)_m-R¹² (m является целым числом от 0 до 2 и R¹² представляет C_1-4 алкильную группу).

(7) Средство для лечения нарушения функции эрекции, описанное выше в (6), где Y представляет фенильную группу, которая может быть замещена атомом галогена.

(8) Средство для лечения нарушения функции эрекции, описанное выше в любом из (4)-(7), где Аr представляет 3-пиридильную группу.

(9) Средство для лечения нарушения функции эрекции, описанное выше формулой (I), где соединение, представленное формулой (I), является 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазиноном или 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазиноном.

Соединение пиридазинона формулы (I) также включает стереоизомеры и оптические изомеры, а также фармакологически приемлемые соли по настоящему изобретению.

Соединение пиридазинона (I) и его фармакологически приемлемая соль являются известными соединениями, и эти соединения можно получить в соответствии со способами, раскрытыми, например, в выкладке японской патентной заявки №Sho 63-301870 (патент США №4978665, Европейский патент 275997 В), Японской патентной публикации №Hei 7-107055 (патент США №5314883, Европейский патент №482208 В) и в выкладке японской патентной заявки №Hei 7-252237 (патент США №5750523, Европейский патент 742211 А).

Производное пиридазинона и его фармакологически приемлемая соль по настоящему изобретению обладают превосходным действием в лечении нарушения функции эрекции у млекопитающих, таких как люди, собаки, коровы, лошади, кролики, мыши и крысы.

Доза производного пиридазинона (I) или его фармакологически приемлемой соли по настоящему изобретению может быть подобрана в соответствии с возрастом и весом тела пациента, а также степенью тяжести симптомов, и для взрослого человека доза обычно составляет 0,001 мг до 5 г в сутки и предпочтительно 0,005 до 1000 мг в сутки, при введении от одного раза до нескольких раз разделенной суточной дозы.

Примеры форм для введения производного пиридазинона (I) или его фармакологически приемлемой соли по настоящему изобретению включают формы для парентерального введения, такие как инъекции (подкожные, внутривенные, внутримышечные и внутрибрюшинные инъекции), мази, суппозитории и аэрозоли, а также формы для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, гранулы, пилюли, порошки, пастилки, жевательные формы, сиропы, растворы, эмульсии и суспензии. Пероральное введение является предпочтительным.

Соединения по настоящему изобретению составляют в форму для введения общепринятыми способами получения препаратов.

Таблетки, капсулы, гранулы и пилюли, порошки, пастилки и жевательные препараты для перорального введения можно получить общепринятыми способами с использованием порошков, пастилок, жевательных форм, носителя (например, сахарозы, лактозы, глюкозы, крахмала или маннита), связующего (например, сиропа, аравийской камеди, желатина, сорбита, трагаканта, метил-целлюлозы или поливинилпирролидона), разрыхлителя (например, крахмала, карбоксиметилцеллюлозы или ее кальциевой соли, микрокристаллической целлюлозы или полиэтиленгликоля), смазывающего вещества (например, талька, стеарата магния, стеарата кальция или двуокиси кремния), смягчающего вещества (например, лаурата натрия или глицерина) и так далее.

Кроме того, инъекции, аэрозоли, сиропы, растворы, эмульсии, суспензии и так далее получают общепринятыми способами с использованием растворителя (например, воды, этилового спирта, изопропилового спирта, пропиленгликоля, 1,3-бутиленгликоля или полиэтиленгликоля) для активного ингредиента, поверхностно-активного вещества (например, сложного сорбитанового эфира жирной кислоты, сложного эфира жирных кислот сорбитана и полиоксиэтилена, сложного эфира жирной кислоты и полиоксиэтилена полиоксиэтиленового эфира гидрированного касторового масла или лецитина), суспендирующего вещества (например, карбоксиметил натриевой соли, производных целлюлозы, таких как метилцеллюлоза, или натуральных смол, таких как трагакант или аравийская камедь), консерванта (например, сложного эфира параоксибензойной кислоты, хлорида бензалкония или сорбатов) и так далее. Суппозитории получают общепринятыми способами с использованием, например, масла какао, полиэтиленгликоля, ланолина, триглицеридов жирных кислот, кокосового масла и так далее.

Белый вазелин, жидкий парафин, высшие спирты, макроголовую мазь, гидрофильную мазь, водную гелевую основу и так далее используют для мазей, применяемых в качестве препаратов, которые абсорбируются через кожу.

Экспериментальные примеры и примеры

Далее изобретение описывается при помощи экспериментальных примеров и примеров, но настоящее изобретение никоим образом не ограничено этими примерами.

Соединение А (4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинона гидрохлорид) и соединение В (4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазинона гидрохлорид), полученные традиционными способами, использовали в качестве реагентов. В качестве остальных реагентов использовали коммерчески доступные продукты.

Экспериментальный пример 1

Действие на давление внутри пещеристого тела посредством интракавернозной инъекции анестезированным собакам

Самцов коротконогих гончих собак с весом тела 10 кг анестезировали путем внутривенного введения пентобарбитала натрия дозой 35 мг/кг с последующей иммобилизацией животных в дорсальном положении на нагреваемом мате (SMS-2000J, Medical System Inc.) и введением канюли в трахею.

Крыльчатую иглу 23G для измерения внутреннего давления вводили в правое пещеристое тело и давление внутри пещеристого тела измеряли при помощи амплификатора измерения кровяного давления (AP-641G, Nihon Koden) с использованием датчика давления (Statham Р-50, Gould Co.). Помимо этого, крыльчатую иглу 23G для введения лекарственного средства вводили в правое пещеристое тело основания с последующей интракавернозной инъекцией нитропруссида натрия (SNP, 10^-4 или 10^-3 моль/л, 0,5 мл) и затем вводили лекарственное средство на стадии подтверждения повышения давления внутри пещеристого тела. Следует отметить, что для Соединения А и милринона использовали смесь диметилсульфоксид-этанол-физиологический раствор (1:2:30). Запринаст использовали после растворения в 1 моль/л водном растворе гидроксида натрия и доведения рН до около 9,5 с использованием 1 моль/л хлористоводородной кислоты.

Активность Соединения А оценивали непосредственно при введении в объеме 0,5 мл, начиная с самой низкой дозы, составляющей 0,243, 0,729, 2,43, 7,29, 24,3 и 72,9 мкг/тело (10^-6, 3×10^-6, 10^-5, 3×10^-5, 10^-4 и 3×10^-4 моль/л).

Действие милринона и запринаста оценивали при совместном введении милринона в количестве 106 мкг/тело (10^-3 моль/л) и запринаста в количестве 136 мкг/тело (10^-3 моль/л) с использованием 0,5 мл дозирующего объема каждого средства.

Данные давления внутри пещеристого тела вводили в полиграф (RM-600, Nihon Koden) и вместе с непрерывными записями на термографе записывали и делали выборки на внешнем запоминающем устройстве (жесткий диск) компьютера (Macintosh Perfoma 5260, Apple) с использованием системы циркуляционно-кинетического анализа (MP100WS, BIOPAC System) с применением программы циркуляционно-кинетического анализа (MP/VAS 3 Ver.1.0 beta 4.2, Physio-Tech Co., Ltd.). Максимальную степень изменения, протяженность во времени и площадь под кривой (AUC) давления внутри пещеристого тела подсчитывали с использованием программы циркуляционно-кинетического анализа на основе полученных данных.

Полученные значения были выражены в виде средней величины ± стандартная ошибка (С.О.) и подвергнуты статистической обработке, как указано ниже. Действие Соединения А испытывали по методу Dunnett с использованием в качестве контроля группы, получавшей растворитель. Сопутствующее действие милринона и запринаста анализировали двунаправленным анализом дисперсии. Уровень р<0,05 рассматривали как статистически значимый во всех испытаниях.

Результаты представлены на фиг.1 и фиг.2.

i) Непосредственное действие на давление внутри пещеристого тела.

Соединение А повышало давление внутри пещеристого тела дозозависимым образом примерно от 0,243 до 72,9 мкг/тело (10^-6 до 3×10^-4 моль/л). Значительный эффект наблюдали в отношении максимальной степени изменения и продолжительности действия при дозе 2,43 мкг/тело (10^-5 моль/л) и выше. Как результат, подобные эффекты наблюдали также для AUC (фиг.1).

Следует отметить, что на фиг.1 звездочка (*) указывает присутствие значительной разницы при р<0,05 в результате осуществления теста Dunnett с использованием группы введения растворителя в качестве контроля.

Кроме того, на фиг.1 две звездочки (**) указывают присутствие значительной разницы при р<0,01 в результате осуществления теста Dunnett с использованием группы введения растворителя в качестве контроля.

ii) Эффект совместного введения милринона и запринаста.

Совместное введение милринона в количестве 106 мкг/тело (10^-3 моль/л) и запринаста в количестве 136 мкг/тело (10^-3 моль/л) значительно повышало давление внутри пещеристого тела в сравнении с введением только одного из этих лекарственных средств, и наблюдали значительный синергический эффект в отношении продолжительности действия и AUC (фиг.2).

Следует отметить, что на фиг.2 две звездочки (**) указывают присутствие значительной разницы при р<0,01 в результате введения только милринона или запринаста и осуществления двунаправленного анализа дисперсии.

Экспериментальный пример 2

Релаксационное действие на вызванное норэпинефрином сокращение в изолированном пещеристом теле кроликов

Кроликов умерщвляли венесекцией после отделения сонной артерии под анестезией пентобарбиталом натрия. Половой член сразу отделяли и помещали в раствор Krebs-Henseleit (композиция (ммоль/л): NaCl 118,4, КСl 4,7, CaCl₂ 2,5, MgSO₄ 1,2, КН₂PО₃ 1,2, NаНСО₃ 25,0, глюкоза 11,1), который соответствующим образом аэрировали 95% O₂/ 5% СO₂. После отсечения соединительной ткани половой член разрезали вдоль на две секции таким образом, что половина уретры присутствовала в каждой секции, используя в качестве разграничительной черты продолжение серединной линии тела. Каждый препарат подвешивали при помощи захватывающего приспособления FD (ТВ-611 T, Nihon Koden) при растягивающем напряжении 0,5 г (около 5 мН) для нагрузки в питательном растворе, состоящем из 20 мл бани для органов, поддерживаемой при температуре 37°С. Сокращения регистрировали как изометрические сокращения на термографе (WT-685G, Nihon Koden) после амплификации при помощи переносного усилителя (AP-621G, Nihon Koden). После того как через каждые 20 минут дважды заменяли питательный раствор и давали раствору уравновеситься, была подтверждена реактивность для каждого препарата при наблюдении сокращения до 1 мкмоль/л норэпинефрина. После стабилизации сокращения препарат промывали, заменяя питательный раствор, после чего раствор еще дважды заменяли каждые 20 минут для уравновешивания.

Для начала каждый препарат подвергали сокращению норэпинефрином (конечная концентрация: 1 мкмоль/л). Препарат, для которого в этот момент достигали стабильного напряжения, использовали в эксперименте. Каждое лекарственное средство вводили кумулятивно в 10-кратных пропорциях и затем наблюдали за реакцией. Максимальную реакцию релаксации определяли с применением папаверина гидрохлорида (конечная концентрация: 100 мкмоль/л).

Степень ингибирования при каждой концентрации подсчитывали, принимая за 0% ингибирования напряжение во время добавления норэпинефрина и принимая за 100% ингибирования напряжение во время максимальной реакции релаксации, вызванной добавлением папаверина гидрохлорида, с последующим расчетом показателя концентрации, при которой степень ингибирования составляла 50% (IC₅₀).

Полученные результаты представлены в табл.1 и 2.

i) Непосредственное релаксационное действие на вызванное норэпинефрином сокращение в пещеристом теле кролика.

Все лекарственные средства показали дозозависимое релаксационное действие. Значения IC₅₀ для каждого соединения представлены в табл. 1. Действие Соединения А было самым сильным.

ii) Релаксационное действие на вызванное норэпинефрином сокращение в выделенном пещеристом теле кролика в присутствии SNP и метилового эфира N-омега-нитро-L-аргинина (L-NAME).

Действие Соединения А было усилено примерно в два раза путем предварительной обработки SNP (1 нмоль/л) и уменьшено примерно вполовину путем предварительной обработки L-NAME (1 ммоль/л). С другой стороны, действие запринаста было ослаблено до 1/18 или менее путем предварительной обработки L-NAME (1 ммоль/л).

Экспериментальный пример 3

Релаксационное действие на вызванное норэпинефрином сокращение в выделенной грудной аорте кроликов

Осуществляли процедуру, как описано в экспериментальном примере 2, за исключением того, что выделяли грудную аорту и приготавливали в форме спинальной полоски, и того, что для нагрузки использовали 1 г (около 10 мН) растягивающего напряжения.

Результаты представлены в табл.3 и 4.

i) Непосредственное релаксационное действие на вызванное норэпинефрином сокращение в выделенной грудной аорте кролика.

Соединение А показало дозозависимое релаксационное действие, и его значение IC₅₀ составило 2,65 мкмоль/л. При сравнении с действием на пещеристое тело в экспериментальном примере 2, действие на пещеристое тело было примерно в 8 раз более сильным, чем действие на аорту.

ii) Релаксационное действие на вызванное норэпинефрином сокращение в выделенной грудной аорте кролика в присутствии SNP.

На действие Соединения А никак не влияла предварительная обработка SNP (1 нмоль/л), и полученные результаты отличались от результатов действия на пещеристое тело в экспериментальном примере 2.

Экспериментальный пример 4

Действие на выделенную сердечную мышцу морской свинки

После того как самцов морских свинок Hartley умерщвляли венесекцией, сердце выделяли и переносили в раствор Krebs-Henseleit и соответствующим образом аэрировали 95% O₂/5% СO₂. Затем сердце сразу разделяли на предсердия и желудочки и готовили препарат папиллярной мышцы из правого желудочка и препарат правого предсердия. Каждый препарат подвешивали при помощи захватывающего приспособления FD (TB-611T, Nihon Koden) при растягивающем напряжении 0,5 г (около 5 мН) для нагрузки в питательном растворе, состоящем из 20 мл бани для органов, поддерживаемой при температуре 31°С.

Автоматическое сокращение правого предсердия амплифицировали при помощи переносного усилителя (AP-600G, Nihon Koden), затем регистрировали напряжение и количество сокращений при помощи счетчика частоты сердечных сокращений (AT600G, Nihon Koden). Для папиллярной мышцы применяли электрический стимул с прямоугольными волнами с использованием электростимулятора (SEN-3201, Nihon Koden) через биполярные платиновые электроды с последующей амплификацией полученного напряжения переносным усилителем (AP-600G, Nihon Koden) и ведением записей при помощи записывающего устройства.

Препараты правого предсердия уравновешивали, заменяя питательный раствор дважды через каждые 20 минут, после чего подтверждали реактивность каждого препарата путем наблюдения количества сокращений в присутствии 0,1 мкмоль/л изопротеренола. После того как количество сокращений стабилизировалось, препараты промывали, заменяя питательный раствор, и дополнительно уравновешивали, заменяя раствор еще два раза каждые 20 минут. Каждое лекарственное средство вводили кумулятивно и затем наблюдали за реакцией. Действие лекарственного средства оценивали путем определения степени изменения, вызванной лекарственным средством, принимая за 100% разницу между максимальной реакцией, вызванной изопротеренолом, и тем, что было до введения лекарственного средства, а затем подсчитывая значение ЕС₃₀ как концентрацию, при которой действие лекарственного средства составило 30% в отношении количества сокращений на основании этой оценки изменения.

Препараты папиллярной мышцы были уравновешены путем замены питательного раствора дважды каждые 20 минут с последующим кумулятивным введением изопротеренола (конечная концентрация: 0,03 мкмоль/л) и наблюдением силы сокращения для подтверждения реактивности каждого препарата. После того как эту процедуру повторили снова, препараты были дополнительно уравновешены путем замены питательного раствора дважды каждые 20 минут. Каждое лекарственное средство вводилось кумулятивно с последующим наблюдением за реакцией. Действие лекарственного средства оценивали путем определения степени изменения, вызванной лекарственным средством, принимая за 100% разницу между максимальной реакцией, вызванной вторым введением изопротеренола, и тем, что было до введения лекарственного средства, а затем подсчитывая значение ЕС₃₀ как концентрацию, при которой действие лекарственного средства составило 30% в отношении силы сокращений на основании этой оценки изменения.

Результаты представлены в табл.5.

i) Действие на выделенную сердечную мышцу морской свинки

Соединение А не увеличивало частоту сердечных сокращений или силу сокращения до 30% или более при концентрации до 30 мкмоль/л. С другой стороны, значения ЕС₃₀ в отношении количества сокращений и силы сокращения, вызванных милриноном, составляли 11,7 мкмоль/л и 33,9 мкмоль/л, соответственно, и наблюдалось действие этого соединения на сердце.

При сравнении с действием на пещеристое тело в экспериментальном примере 2, в отличие от действия на сердце милринона, составляющего 1/2 от действия на пещеристое тело, действие на сердце Соединения А составляет менее 1/90 от действия этого соединения на пещеристое тело.

На основании указанных выше результатов экспериментов было обнаружено следующее.

Поскольку соединение пиридазинона (I) по настоящему изобретению повышало давление внутри пещеристого тела во время интракавернозной инъекции анестезированным собакам и показало релаксационное действие на выделенное пещеристое тело кролика, было сделано предположение, что оно является эффективным для лечения нарушения функции эрекции.

Синергический эффект, полученный при совместном использовании ингибитора PDE III, милринона, и ингибитора PDE V, запринаста, наблюдали у анестезированных собак. На основании вышеизложенного было сделано предположение, что обе ингибиторные активности в отношении PDE III и PDE V являются составляющими сильного действия соединения пиридазинона (I) по настоящему изобретению, которое вызывает повышение давления внутри пещеристого тела. Более того, было также ясно продемонстрировано, что совместная терапия с использованием ингибиторов PDE III и PDE V приводит к значительному повышению эффективности.

Поскольку соединение пиридазинона (I) по настоящему изобретению является менее восприимчивым к действию ингибитора синтеза моноокиси азота, L-NAME, чем ингибитор PDE V, запринаст, было также сделано предположение, что оно является эффективным для лечения психогенного нарушения функции эрекции, где ингибиторы PDE V являются минимально эффективными.

Хотя действие соединения пиридазинона (I) по настоящему изобретению усиливается в пещеристом теле при совместном использовании с донором моноокиси азота, SNP, который обладает способностью активировать гуанилатциклазу, поскольку не наблюдали повышенного действия на аорту, было сделано предположение, что оно способно ослаблять побочные эффекты, связанные с чрезмерным снижением кровяного давления, вызываемого ингибиторами PDE V.

Соединение пиридазинона (I) по настоящему изобретению, согласно наблюдениям, едва ли оказывало какое-либо действие на сердце, и такие действия на сердце, как повышенная частота сердечных сокращений и сила сокращений, наблюдаемые с использованием ингибиторов PDE III, считаются слабыми.

Промышленная применимость

Соединение пиридазинона (I) по настоящему изобретению обладает ингибиторной активностью как в отношении PDE III, так и в отношении PDE V, и является полезным в качестве средства для лечения нарушения функции эрекции, и оно является более полезным в сравнении с терапевтическими методами предшествующего уровня техники.

Формула изобретения

Средство для лечения нарушения функции эрекции, содержащее производное 3(2Н)-пиридазинона, которое является 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазиноном или 4-бром-6-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропокси]-5-(3-пиридилметиламино)-3(2Н)-пиридазиноном или его фармацевтически приемлемой солью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2