Способы получения сложных эфиров станолов/стеринов

 

Изобретение относится к улучшенному способу прямой этерификации станолов/стеринов взаимодействием станола/стерины и кислоты, взятых в стехиометрическом соотношении, в присутствии достаточного количества катализатора, который может быть кислотным или основным, и в присутствии достаточного количества обесцвечивающего агента, предпочтительно активированного угля. Способ пригоден для крупномасштабного производства эфиров с высоким выходом и позволяет отказаться от использования органических растворителей или минеральных кислот. 3 с. и 17 з.п. ф-лы.

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к получению отдельных сложных эфиров стеринов и станолов посредством высокоэффективного каталитического способа в присутствии агента дезактивации окраски.

Предпосылки создания изобретения

Показано, что добавление в пищевые рационы растительных стеринов, таких как -ситостерин, снижает уровень холестерина в сыворотке. Стерины снижают уровень холестерина вследствие нарушения всасывания в кишечнике поступающего с пищей холестерина за счет вытеснения его из мицелл желчной кислоты. Позднее показано, что предельное производное -ситостерина -ситостанол является более эффективным в отношении снижения всасывания холестерина в кишечнике. Сам ситостанол фактически не всасывается, так что после потребления он не вносит никакого вклада в концентрацию стерина в сыворотке in vivo. К сожалению, типичные стерины и станолы нерастворимы в мицеллярной фазе пищеварительного тракта и только ограниченно растворимы в маслах и/или жирах или в воде. Следовательно, сами свободные стерины или станолы не являются оптимальными для применения в типичных фармацевтических или поступающих с пищей лекарственных формах в качестве средств для уменьшения содержания холестерина.

В патенте США №5502045 описывается переэтерификация станолов эфиром жирной кислоты из пищевого масла с образованием воскоподобной смеси эфиров стеринов с улучшенными характеристиками растворимости в жирах. Конкретно, в этом патенте описывается реакция переэтерификации ситостанола жирными кислотами из метиловых эфиров пищевого масла, такого как рапсовое масло, а именно с помощью реакции переэтерификации с основанием в качестве катализатора. Такой процесс широко применяется в пищевой промышленности.

Однако с фармацевтической точки зрения, способы переэтерификации, подобные указанному, имеют некоторые явные недостатки. В первую очередь, состав полученных эфиров стеринов трудно контролировать, так как указанный состав зависит от набора жирных кислот, присутствующих в пищевом масле, используемом в реакции. Кроме того, побочный продукт этой реакции - метанол - должен быть тщательно удален, а применение метиловых эфиров требует использовать их в большом избытке, что затрудняет рециркуляцию.

В патенте Германии 2035069 описывается другой подход - этерификация эфиров стерина жирными кислотами по способу непищевой категории. В частности, в качестве реагента используется тионилхлорид, который при реакции образует НСl, выделяющийся в виде газообразного побочного продукта.

Такие способы не подходят для получения материалов пищевой категории, и они в целом являются нежелательными.

В патенте Японии 76-11113 описывается этерификация стеринов или родственных витаминов без катализатора с получением эфиров высших жирных кислот.

Однако при этом способе используется значительный молярный избыток жирной кислоты, минимум от 25% до 50%, который, в свою очередь, требует применения процесса щелочной очистки для извлечения полученных эфиров. Избыток жирной кислоты против стехиометрии и методы выделения дают в результате продукты, утратившие свой цвет.

С фармацевтической точки зрения, существует неудовлетворенная потребность в способе синтеза отдельных сложных эфиров стеринов и станолов посредством процесса с использованием массы пищевой категории. Индивидуальные соединения более желательны, чем смеси, по трем основным причинам: 1) можно лучше регулировать состав и рабочие характеристики; 2) более осуществимы исследования строения и активности; и 3) можно контролировать физико-химические и химические свойства. Эти преимущества индивидуальных эфиров станолов и стеринов в дальнейшем будут рассмотрены подробнее.

Кроме того, существует потребность в эфирах стеринов и станолов пищевой категории, которые являются светлыми, при приготовлении имеющей естественный цвет пищи из привлекательных пищевых продуктов. Также необходимы способы, снижающие производственные потери и затраты на оборудование.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способу прямой этерификации станолов или стеринов с помощью катализаторов в присутствии агента, дезактивирующего окраску, с образованием индивидуальных сложных эфиров станолов и стеринов. Катализатор может представлять собой либо слабую кислоту в классическом смысле, либо кислоту Льюиса, либо традиционные щелочные вещества. В способе предлагается синтез, который может быть осуществлен в условиях крупномасштабного производства эфиров станолов с высоким выходом и чистотой, посредством процесса пищевой категории, который, в предпочтительном варианте воплощения изобретения, свободен от органических растворителей или минеральных кислот, и при этом образуется ограниченное количество побочных продуктов. В конечном счете, в этом способе реализуется удобный процесс, который дает возможность разработать технологию получения индивидуальных сложных эфиров станолов и стеринов с различными физическими и биологическими свойствами.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предлагается прямая этерификация станолов и стеринов посредством взаимодействия станола или стерина и жирных кислот с использованием либо кислотного, либо основного катализатора. Наиболее предпочтительное исходное вещество -ситостанол промышленно производится из -ситостерина посредством реакции гидрирования и имеется в продаже от различных источников, в том числе от Raisio Corporation.

Кислоты, которые включают ассоциированные соли, участвующие во взаимодействии по настоящему изобретению, содержат от 4 до 24 атомов углерода. Такие кислоты включают насыщенные кислоты, но предпочтительными являются ненасыщенные кислоты, включая полиненасыщенные кислоты.

Насыщенные жирные кислоты, участвующие во взаимодействии по настоящему изобретению, имеют общую формулу (СН3)-(СН2)n-СO2Н, где n является целым числом от 2 до 22, предпочтительно n составляет от около 12 до около 20. Термин "жирные кислоты" хорошо известен и принят специалистами в этой области техники, см., например, Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, Eleven edition. Термин охватывает сами кислоты и соли этих кислот. К жирным кислотам относятся насыщенные кислоты, такие как стеариновая, масляная, лауриновая, пальмитиновая и тому подобные кислоты. В настоящем изобретении также можно использовать ненасыщенные жирные кислоты, в том числе полиненасыщенные жирные кислоты. Подходящими ненасыщенными жирными кислотами являются олеиновая, линолевая, линоленовая, докозогексановая кислота, линолевая кислота с сопряженными двойными связями и тому подобные кислоты. Как описывается в патенте США 5554646, колонка 1, строки 44-48, линолевая кислота с сопряженными двойными связями представляет собой 9,11-октадекадиеновую кислоту, 10,12-окта дека диеновую кислоту и их смеси. Настоящее изобретение включает как линейные, так и разветвленные кислоты, причем предпочтительны кислоты с линейным строением цепи.

В настоящем изобретении сложные эфиры стеринов и станолов имеют общую формулу I

где подразумевается, что R1 включает алифатические линейные или разветвленные углеродные цепи длиной примерно С324, предпочтительно - С622, и наиболее предпочтительно - группы С1221, и подразумевается, что R2 включает алифатические линейные или разветвленные углеродные цепи в интервале С315, предпочтительно - С612, и наиболее предпочтительно - группы С9. Предпочтительнее, R2 выбирается из групп (C1-C12)-алкил, (C18)-алкокси, (С28)-алкенил, (С28)-алкинил, (С38)-циклоалкил, галоген-(C28)-алкенил, галоген-(С28)-алкинил, где имеется в виду, что галоген включает хлор, фтор, бром, иод, и т.п. Алкил включает группы как с линейными, так и с разветвленными цепями из атомов углерода. Типичными алкильными группами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, гексил, гептил и тому подобные группы. Алкильные группы могут быть галогенсодержащими с одним, двумя, тремя или большим числом атомов галогена.

Термины "алкенил" и "алкинил" охватывают разветвленные и линейные углеводороды, содержащие по меньшей мере одну ненасыщенную связь.

Ненасыщенность при атоме С5 дает соответствующий эфир стерина. Любой станол или стерин, имеющий функциональную гидроксогруппу, подходит для этерификации посредством описанного здесь способа. Ниже приводится исходная формула станолов и стеринов, которые можно этерифицировать согласно настоящему изобретению.

Подразумевается, что R2 имеет те же значения, которые установлены выше.

К станолам, которые способны к этерификации согласно настоящему изобретению, относятся, но не ограничиваются перечисленным, -ситостанол (см. формулу III), а также другие родственные соединения, в том числе холестанол, эргостанол, брассикастанол, авенастенол, альфа-амирин, циклартенол, лупенол и подобные соединения.

Например, данный способ также подходит для таких стеринов, как -ситостерин (ненасыщенный при атоме С5, как показано выше (см. формулу III)).

Молярные соотношения исходных веществ для реакции этерификации, а именно станола или стерина и жирной кислоты, обеспечиваются на стехиометрическом уровне. В весьма предпочтительном варианте воплощения изобретения жирная кислота присутствует с 5-10% избытком для того, чтобы прореагировал весь станол. Любая избыточная непрореагировавшая кислота легко удаляется при обработке продукта реакции.

В настоящем изобретении можно использовать любой подходящий катализатор. Катализатор может представлять собой слабые кислоты, кислоту Льюиса или основной катализатор. Подходящими кислотными катализаторами являются катализаторы, описанные в патенте США 5892068, включенном в настоящее описание в качестве ссылки. Подходящие кислотные катализаторы включают толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, дигидрофосфат натрия, бисульфат натрия, хотя минеральные кислоты не являются предпочтительными. К подходящим катализаторам, которые могут действовать как кислота Льюиса, относятся хлорид железа, оксид железа(3), оксид магния, оксид марганца, хлорид марганца, хлорид никеля, оксид олова, хлорид олова, а также оксид цинка и хлорид цинка. Некоторые вещества основного характера также действуют как катализаторы для этой реакции, как, например, гидроксид натрия. Количество катализатора обычно является достаточным, если оно составляет 1 мол.% по отношению к количеству реагентов. Подразумевается, что используемые здесь как катализаторы кислоты Льюиса представляют собой соединения, которые являются потенциальными акцепторами пары электронов. Количество катализатора можно увеличить или уменьшить, чтобы обеспечить нужную скорость реакции, однако, если катализатора слишком много, результатом может быть более интенсивная, чем желательно, побочная реакция и ее продукты. К другим подходящим в качестве катализаторов кислотам Льюиса относятся трифторид бора, хлорид алюминия и тому подобные вещества. Любая подходящая кислота Льюиса может выступать в качестве катализатора, причем предпочтительным катализатором является оксид цинка. Катализатор может находиться в форме твердого вещества, жидкости или газа.

Один из наиболее эффективных аспектов настоящего изобретения состоит в том, что реакция происходит в неразбавленной среде, когда к реакционной смеси не добавляется никаких растворителей, поскольку кислота, в предпочтительном варианте воплощения изобретения жирная кислота в расплавленном состоянии, действует и как реагент, и как растворитель.

Особенно благоприятным является осуществление чистых реакций в вакууме, чтобы удалять воду из реакционной смеси, за счет чего реакция проходит полностью и возрастает выход нужного эфира. Так как вода не растворяется в продукте, для полного проведения реакции требуется значительно меньше жирных кислот.

Температура реакции составляет примерно от 75 до, примерно, 225С. Предпочтительный интервал составляет примерно от 100 до, примерно, 220С, а наиболее предпочтительный - примерно от 140 до 180С. Время реакции может изменяться в широких пределах, но для получения наилучших результатов с целью экономии реакции следует проводить до завершения. Обычно требуется время реакции свыше 12 часов, однако это не является необходимым. Одним из преимуществ настоящего изобретения является обеспечиваемый способом высокий выход являющегося продуктом реакции эфира. Способ согласно настоящему изобретению дает выход свыше 90%, а предпочтительно - свыше 95%.

Взаимодействие по настоящему изобретению является достаточно мягким для того, чтобы получить эфиры, которые нельзя синтезировать с использованием способов, ранее описанных в технике. В частности, в настоящем изобретении предлагается способ получения эфиров, которые являются продуктами реакции DHA (цис-4,7,10,13,16,19-докозагексаеновая кислота) и CLA (октадекадиеновая кислота) с указанными выше стерином или станолом. Эти продукты реакции представляют особый интерес, так как сообщается, что как DHA, так и CLA обладают свойствами снижать содержание холестерина. Следовательно, соединение, которое содержит сочетание станола или стерина с образующей сложный эфир функциональной группой, которая при гидролизе дает другое вещество, ограничивающее действие холестерина, может быть весьма полезным. Сочетание этих функций было бы благоприятным, поскольку сообщается, что DHA и CLA снижают уровень холена стерина в организме с помощью иных механизмов, чем продукты типа стерина и станола.

Ниже приводится общая формула эфиров - продуктов взаимодействия CLA и стерина или станола, т.е. октадекадиеноатов стерина/станола

выше показана 9, 11-октадикадиеновая форма и обычным является также 10, 12-изомер.

Более предпочтителен октадекадиеноат -ситостерина

Аналогично, ниже приводится общая формула эфиров - продуктов взаимодействия DHA и стерола или станола, т.е докозагексаеноатов стерина/станола

и более предпочтительны

докозагексаеноат -ситостерина и

докозагексаеноат -ситостанола.

В настоящем изобретении также предлагается способ снижения содержания холестерина в сыворотке посредством введения эффективного количества эфиров CLA и DHA для снижения содержания холестерина в сыворотке. В типичном случае это количество составляет примерно от 1 до, примерно, 20 г/сутки, предпочтительно - примерно от 3 до, примерно 15, и наиболее предпочтительно - примерно от 6 до, примерно, 9 граммов в сутки.

Для выделения полученных эфиров можно использовать описанные ниже три способа выделения.

Способ А. Для извлечения эфира станола можно использовать выделение с помощью экстракции водным/органическим растворителем. Типичными органическими растворителями являются дихлорметан, хлороформ или толуол. Используется типичная водная/органическая обработка, когда эфир экстрагируется органическим растворителем и в дальнейшем выделяется после упаривания. Например, реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем добавляют CH2Cl2. Затем раствор несколько раз промывают водным раствором NаНСО3. Соли жирной кислоты перераспределяются в водную фазу и могут быть легко удалены. Оставшуюся органическую фазу, содержащую выделенный эфир, затем сушат над безводным Na2SO4 и обесцвечивают активированным углем. Когда для экстракции используют легкие, не содержащие хлора органические растворители (т.е. гексан), наблюдается образование неразделяемой эмульсии. Чистые эфиры извлекают в виде белых твердых веществ или масел после удаления растворителя на роторном испарителе и последующего охлаждения.

Способ В. В предпочтительных способах выделения, используемых в случае, когда реакция катализируется слабой кислотой, к эфирам, растворенным в воде (10-15% относительно реакционной смеси), добавляется количество (в молях) гидроксида натрия, по меньшей мере равное количеству используемой кислоты, но не более чем с 10% мольным избытком. После осторожного перемешивания воду и мыла сливают. Затем вещество обесцвечивают и дезодорируют при помощи процедур, обычных для промышленности пищевых масел. Так как большая часть избытка жирных кислот после промывки будет оставаться в полученном эфире, они будут извлекаться и возвращаться для повторного использования из дезодоратора.

Способ С. В соответствии с более предпочтительным способом выделения, используемым в случае применения основных катализаторов и некоторых кислот Льюиса, полученный при реакции эфир выделяют с использованием только воды. Сырую реакционную смесь промывают 10% воды, которой дают отделиться в течение 1-2 часов и затем сливают. Полученный эфир для удаления окраски и следов присутствующего мыла затем обесцвечивают отбеливающей глиной для пищевых масел или отбеливающими агентами на основе диоксида кремния и дезодорируют для удаления избытка жирных кислот, которые готовы для повторного применения без дополнительной обработки.

Хотя все три способа дают эфиры, идентичные по чистоте, лучший выход при извлечении (>96%) получается по способу С. Этот способ также в большой степени применим для крупнотоннажного синтеза, поскольку он дает высокочистый продукт без применения опасных растворителей непищевой категории. В этом способе также в меньшей степени происходит взаимодействие с исходными веществами, что улучшает выход и снижает потери продукта. Способ В предпочтительнее способа А, так как он также обеспечивает повышенный выход по сравнению с А. При обоих способах В и С легче осуществить повторное использование избытка жирных кислот, что снижает стоимость продукта.

Настоящее изобретение дает ряд преимуществ по сравнению с описанными ранее способами. Настоящее изобретение обеспечивает способ синтеза практически чистых индивидуальных эфиров станола, а не смесей эфиров станола. Имеется в виду, что используемое здесь выражение “практически чистый индивидуальный” означает, что продукт реакции, т.е. нужный эфир, составляет очень значительную часть продукта реакции. В типичном случае нужный эфир составляет в продукте реакции по меньшей мере 90 мас.%, предпочтительнее содержится в количестве по меньшей мере примерно 98 мас.%, а если реакция завершилась полностью - в количестве по меньшей мере 99 мас.%. Настоящее изобретение дает возможность получить, по существу, единственный эфир станола (стерина) с содержанием в продукте реакции менее 0,2 мас.% других эфиров. Ранее описанные способы переэтерификации дают смесь эфиров станолов. Например, ранее описанные способы дают смеси эфиров станолов, часто, с широким набором присутствующих эфиров станола (например, смесь 4 эфиров в соотношении 30, 30, 20, 20 мас.%). Также, для сравнения, в ранее описанных способах прямой этерификации используются опасные ядовитые реагенты.

Такой продукт в виде индивидуальных эфиров станолов или стеринов имеет несколько важных преимуществ перед смесями эфиров станолов или стеринов, получаемых другими способами. Во-первых, в случае индивидуальных соединений достижимы более узкие значения рабочих характеристик (т.е. температуры плавления, относительной плотности, чистоты структурного типа). Это происходит потому, что свойства индивидуальных соединений можно контролировать с большей точностью, чем смесей. Следовательно, хорошие рабочие характеристики и качество индивидуальных эфиров легче гарантировать по сравнению со смесями эфиров.

Кроме того, поскольку настоящее изобретение обеспечивает синтез индивидуальных эфиров станола или стерина, можно установить взаимосвязь строения и активности при изменении длины цепи жирной кислоты. Определение взаимосвязи строения и активности, являющейся основопологающей для сознательной разработки лекарственных средств, осуществимо только при исследовании отдельных соединений.

Можно регулировать макроскопические физические и физиологические свойства эфира стерина или станола, так как эти свойства зависят от используемой жирной кислоты. Например, этерификация ненасыщенными жирными кислотами (т.е. олеиновой кислотой) может привести к легкоплавким твердым веществам или даже жидким продуктам реакции, в то время как насыщенные аналоги (стеариновая кислота) склонны образовывать более высокоплавкие легкосыпучие твердые вещества. Такая возможность столь широко манипулировать физическими свойствами тугоплавкого стерина является до некоторой степени неожиданной.

Настоящее изобретение допускает выбор эфира таким образом, чтобы подобрать желательные физические свойства. Твердое легкосыпучее вещество желательно при производстве прессованных таблеток или при включении эфира станола в продукты для выпечки. Маслоподобные эфиры станолов или стеринов выгодно использовать в производстве мягких желатинированных лекарственных форм или для включения в заправку для салата или йогурт.

Другим преимуществом настоящего изобретения является возможность добавлять подходящее количество дезактивирующего окраску агента во время реакции. В типичном случае количество дезактивирующего окраску агента составляет примерно от 0,05% до, примерно, 1 маc.% по отношению к общей реакционной массе; предпочтительно - примерно от 0,15 до, примерно, 0,5%; и наиболее предпочтительно - примерно от 0,25 до, примерно, 0,35 мас.%. Подходящими агентами, дезактивирующими окраску, являются углерод, уголь и газовая сажа; отбеливающая глина для пищевых масел или отбеливающие средства на основе диоксида кремния, такие как трисил от Grace Chemical, из которых предпочтительным является уголь или активированный уголь. Агент, дезактивирующий окраску, предупреждает обесцвечивание продукта реакции, т.е. потерю им белого цвета, и агент, дезактивирующий окраску, предпочтительно, вносится в реактор со станолом или стерином и с кислотой.

Продукт, получающийся согласно настоящему изобретению, представляет белый, не содержащий пахучих веществ и других летучих веществ продукт со слабовыраженным вкусом. Полученный в качестве продукта реакции эфир станола или эфир стерина имеет цветное число по Гарднеру менее 8, в типичном случае - менее примерно 6, предпочтительно - менее примерно 4, и наиболее предпочтительно - примерно менее 3 по шкале цветности Гарднера. Шкала цветности Гарднера известна специалистам в этой области техники. Продукт реакции формуется в брикет, и цвет блока сравнивается с образцами с предварительно установленным цветом. Ранее разработанные способы дают продукт с более высокими цветными числами. Например, эфиры станолов, полученные в соответствии с патентом США 5892068, имели цветное число по Гарднеру примерно от 9 до, примерно, 12. С использованием способа, описанного в патенте Японии 76-11113, продукты могли иметь цветные числа по Гарднеру примерно от 10 до, примерно, 12.

Продукт реакции можно растворить в масле и добавить в любой пищевой продукт, который содержит масляный компонент.

Еще одним преимуществом настоящего изобретения является устранение потребности в дорогостоящих мылах во время промывки продукта для дезактивации или удаления катализатора, который может содержаться в полученном продукте. Это улучшает выход, снижая потери и ускоряя превращение в реакторе. Другим преимуществом реакции является легкость рециркуляции избытка жирных кислот без дополнительной обработки.

Другим преимуществом настоящего изобретения является получение менее окрашенного продукта. Еще одним преимуществом настоящего изобретения является использование небольшого избытка жирных кислот. В других разработках требуются большие избытки источника жирных кислот, чтобы довести реакцию до завершения (часто мольные отношения жирных кислот к станолу/стерину составляют два к одному). Это делает очистку, или обработку после реакции, затруднительной и дорогостоящей. Использование большого избытка снижает количество продукта, получаемого в данном реакторе, что повышает капитальные затраты и затраты на рабочую силу в расчете на фунт продукта.

Еще одним преимуществом настоящего изобретения является меньшее время реакции, обеспечиваемое катализируемыми реакциями, по сравнению с некатализируемыми реакциями, когда они проводятся при одной и той же температуре. Кроме сокращения времени реакции, полученный продукт имеет также более хорошую окраску. Например, для некатализируемых реакций, проводимых при 250С, время реакции превышает 13 часов. Однако катализируемая реакция, проводимая в аналогичных условиях, таких как объем загрузки и геометрия реактора, может быть проведена при значительно меньшей температуре в 170С, и время реакции до ее завершения составляет 13 часов. Обычно время реакции согласно настоящему изобретению колеблется примерно от 8 до, примерно, 15 часов, предпочтительно - от 10 примерно до 14, и наиболее предпочтительно - примерно от 12 до, примерно, 13 часов.

Подразумевается, что термин "кислота", используемый здесь для описания кислоты, применяемой в качестве реагента, охватывает жирные кислоты, насыщенные и ненасыщенные, в том числе полиненасыщенные кислоты, как указано в данном описании. Приведенные далее примеры предназначаются для дополнительного пояснения изобретения, описанного в формуле изобретения, но изобретение не ограничивается приведенными ниже примерами.

Примеры

Эфиры станолов и жирных кислот согласно изобретению получают посредством реакции этерификации, катализируемой кислотой, следующим образом: станол (10 ммоль), жирную кислоту (12 ммоль) и бисульфат натрия (0,12 ммоль) перемешивают неразбавленными в вакууме в течение 16 часов при 150С. Полученные эфиры станолов выделяют с использованием или способа, описанного выше как способ А (с использованием как воды, так и органического растворителя), или способа В (способ водного разделения). В том случае, когда по способу А получают стеклообразные продукты, их можно превратить в твердые легкосыпучие вещества при охлаждении ниже 0С. Анализ методом газовой хроматографии неочищенного продукта реакции показывает, что реакции протекают более чем на 95%. Заключительную обработку осуществляют по способам А или В, описанным выше.

Результаты анализа пяти характерных представителей эфиров станолов описываются ниже. Также приводятся результаты анализа для эфира холестанола как дополнительного образца.

Пример 1

-Ситостанолстеарат получают посредством взаимодействия -ситостанола и стеариновой кислоты. В качестве катализатора используют NaHSO4, а стигмастанолстеарат выделяют с использованием способа А, описанного выше.

Результаты анализа выделенного стигмастанолстеарата следующие:

1H ЯМР (СDСl3): (4,60 (квинтет, 1Н), 2,19 (т, 8, 2Н), 1,88, (д, 12, 1Н); ИК (см-1, КВr): 1739 (с, С=0), 1454 (м), 1388 (м), 1182 (с, С-0), 725 (м); элементный анализ для С47Н86O2: вычислено: С - 82,55%, Н - 12,59%; найдено: С - 82,70%, Н - 12,50%; температура плавления (DSC - дифференциальная сканирующая калориметрия): 103-105С.

Пример 2

-Ситостанолстеарат получают посредством взаимодействия -ситостанола и стеариновой кислоты. В качестве катализатора используют NaHSO4, а стигмастанолстеарат выделяют с использованием способа В, описанного выше.

Результаты анализа выделенного соединения приводятся ниже.

1H ЯМР (СDСl3): (4,62 (квинтет, 1Н), 2,18 (т, 8, 2Н), 1,88 (д, 12, 1Н); ИК (см-1, КВr): 1739 (с, С=0), 1467 (м), 1381 (м), 1176 (с, С-0), 718 (м); элементный анализ для С47Н86O2: вычислено: С - 82,55%, Н - 12,59%; найдено: С - 82,31%, Н - 12,63%; т.пл. (DSC): 101-104С; % Н2О (Карл Фишер) 0,73%.

Пример 3

-Ситостанолпальмитат получают посредством взаимодействия -ситостанола и пальмитиновой кислоты. В качестве катализатора используют NaHSО4, а стигмастанолпальмитат выделяют с использованием способа, описанного выше как способ А. Результаты анализа выделенного стигмастанолпальмитата приводятся ниже.

1H ЯМР (СDСl3): (4,68 (квинтет, 1Н), 2,24 (т, 8, 2Н), 1,95 (д, 12, 1Н); ИК (см-1, КВr): 1739 (с, С=0), 1460 (м), 1394 (м), 1176 (с, С-0), 725 (м); элементный анализ для С45Н82O2: вычислено: С - 82,57%, Н - 12,54%; найдено; С - 82,59%, Н - 12,53%; температура плавления (DSC): 102-104С.

Пример 4

-Ситостанолеат получают посредством взаимодействия -ситостанола и олеиновой кислоты. В качестве катализатора используют NaHSO4, а стигмастанололеат выделяют с использованием способа, описанного выше как способ В. Результаты анализа приводятся ниже.

1H ЯМР (СDСl3): (5,27 (м, 2Н), 4,62 (квинтет, 1Н), 2,23 (т, 8, 2Н); ИК (см-1, чистый): 1739 (с, C=0), 1461 (м), 1387 (м), 1176 (с, С-0), 1010 (м), 718 (м); элементный анализ для С47Н84O2: вычислено: С - 82,80%, Н - 12,33%; найдено: С - 82,98%, Н - 12,36%; температура плавления (DSC): 41-44С.

Пример 5

Холестанололеат получают посредством взаимодействия холестанола и олеиновой кислоты. В качестве катализатора используют NaHSO4, а холестанололеат выделяют с использованием способа, описанного как способ А. Результаты анализа приводятся ниже.

1H ЯМР (СDСl3): (5,30 (м, 2Н), 4,65 (квинтет, 1Н), 2,22 (т, 8, 2Н); ИК (см-1, чистый): 1725 (с, С=0), 1454 (с), 1367 (м), 1168 (м, С-0), 1003 (м), 711 (м); элементный анализ для С45Н80O2: вычислено: С - 82,67%; Н - 12,25%; найдено: С - 82,64%; Н - 12,34%; температура плавления (DSC): 20-25С.

Примеры для сравнения

Взаимодействие масла белой корицы и станола по способу переэтерификации дает смесь продуктов со следующим приблизительным невоспроизводимым распределением по массе:

Станололеат 67%,

Станоллинолеат 19%,

Станоллиноленат 9%,

Станолпальмитат 3%

Пример 6

Взаимодействие осуществляют с использованием олеиновой кислоты с 1,05 мольным избытком и станолов с 0,2% бикарбоната натрия в качестве катализатора. Перед началом реакции добавляют 0,2% активированного угля. Смесь нагревают до 165С, и наблюдают появление воды в холодильнике. Реакционную смесь нагревают до 170С, и когда количество жирных кислот перестает уменьшаться, добавляют воду и отделяют от смеси. Затем регистрируют, что цвет продукта соответствует примерно 8 по шкале Гарднера.

Пример 7

Повторяют процедуру примера 6 без угля, и цвет промытого продукта соответствует 11+.

Пример 8

Повторяют процедуру примера 6 с использованием в качестве катализатора 0,2% оксида цинка. Продукт имеет цвет 9 по шкале Гарднера. Примеры 7 и 8 показывают простоту использования в настоящем изобретении агента, дезактивирующего окраску. Дальнейшего улучшения цвета можно легко достичь посредством изменения количества используемого дезактивирующего окраску агента, а также других переменных процесса.

Пример 9

Повторяют реакцию, использованную в примере 6, но без катализатора. Реакция не происходит до температуры выше 200С, и для завершения реакции требуется свыше 10 часов при 235С или более высокие температуры. Это показывает преимущество описанных здесь катализаторов, благодаря которым реакция протекает при более низких температурах и с большей скоростью.

Формула изобретения

1. Способ получения сложных эфиров станолов/стеринов, состоящий во взаимодействии станола/стерина формулы

и кислоты, взятых в стехиометрическом или близком к стехиометрическому соотношении, в присутствии достаточного количества катализатора и достаточного количества обесцвечивающего агента, с образованием практически чистого индивидуального соответствующего сложного эфира станола/стерина формулы

где R1 представляет углеродную цепь длиной примерно С525;

R2 представляет углеродную цепь длиной примерно С315 и означает необязательную двойную связь.

2. Способ по п.1, где реакцию проводят в неразбавленной среде с кислотой, действующей в качестве растворителя.

3. Способ по п.1, где катализатором является вещество основного характера в воде.

4. Способ по п.3, где катализатором является оксид цинка.

5. Способ по п.1, где соответствующий сложный эфир станола/стерина получают в количестве не менее примерно 98 мас.%.

6. Способ по п.1, где R1 в сложном эфире станола/стерина имеет значение примерно C12-C21.

7. Способ по п.1, где температура реакции составляет примерно 100 - 220С.

8. Способ по п.1, где реакцию проводят в вакууме.

9. Способ по п.1, где выделение соответствующего сложного эфира станола/стерина осуществляют способом полностью на основе воды.

10. Способ по п.1, где обесцвечивающим агентом является уголь или активированный уголь.

11. Способ по п.1, где количество обесцвечивающего агента составляет примерно 0,05 - 1 мас.% по отношению к общей реакционной массе.

12. Способ получения сложных эфиров станолов/стеринов, состоящий во взаимодействии станола/стерина формулы

и полиненасыщенной жирной кислоты с длиной углеродной цепи С624, взятых в стехиометрическом или близком к стехиометрическому соотношении, в присутствии достаточного количества катализатора и достаточного количества обесцвечивающего агента, с получением в результате практически чистого индивидуального соответствующего сложного эфира станола/стерина.

13. Способ по п.12, где реакцию проводят в неразбавленной среде с полиненасыщенной жирной кислотой, действующей в качестве растворителя.

14. Способ по п.12, где катализатором является кислота Льюиса.

15. Способ по п.14, где кислотой Льюиса является оксид цинка.

16. Способ по п.12, где соответствующий сложный эфир станола/стерина получают в количестве не менее примерно 98 мас.%.

17. Способ по п.12, где температура реакции составляет примерно 100 - 220С.

18. Способ по п.12, где реакцию проводят в вакууме.

19. Способ по п.12, где выделение соответствующего сложного эфира станола/стерина осуществляют способом полностью на основе воды.

20. Способ получения сложных эфиров станолов/стеринов, состоящий во взаимодействии станола/стерина формулы

и кислоты, взятых в стехиометрическом или близком к стехиометрическому соотношении, в присутствии достаточного количества катализатора - кислоты Льюиса - и, необязательно, достаточного количества обесцвечивающего агента, с образованием практически чистого индивидуального соответствующего сложного эфира станола/стерина формулы

где R1 представляет углеродную цепь длиной примерно С324;

R2 представляет углеродную цепь длиной примерно С315 и означает необязательную двойную связь.

Приоритет по пунктам:

21.06.1999 - по пп. 1-20;

15.12.1998 - по пп.1-20;

25.08.1998 - по пп.1, 2, 5-9.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области получения биологически активных веществ из растительного сырья, а именно к способу одновременного получения 20-гидроксиэкдизона, инокостерона, экдизона, макистерона А, имеющих следующие структурные формулы: 20-гидроксиэкдизон - R1=ОН, R2=Н, R3=ОН, R4=Н

Изобретение относится к способу получения вододиспергируемой композиции оризанола, в которой стерин находится в легкоприменимой форме

Изобретение относится к стероидам стеринового ряда общей формулы I, где R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей водород и неразветвленный или разветвленный С1-С6-алкил; R3 выбирают из группы, включающей водород, метилен, гидрокси, оксо, =NOR26, где R26 представляет водород и гидрокси и С1-С4-алкил, связанные с одним и тем же атомом углерода скелета стерина, или R3 вместе с R9 или R14 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R3 и R9 или R14; R4 выбирают из группы, включающей водород и оксо, или R4 вместе с R13 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R4 и R13; R5 выбирают из группы, включающей водород и гидрокси, или R5 вместе с R6 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R5 и R6; R6 представляет водород или R6 вместе с R5 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R6 и R5 или R14; R9 представляет водород или R9 вместе с R3 или R10 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R9 и R3 или R10; R10 представляет водород или R10 вместе с R9 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R10 и R9; R11 выбирают из группы, включающей гидрокси, ацилокси, оксо, = NOR28, где R28 представляет водород, галоген, или R11 вместе с R12 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R11 и R12; R12 представляет водород или R12 вместе с R11 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R12 и R11; R13 представляет водород или R13 вместе с R4 или R14 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R13 и R4 или R14; R14 представляет водород или R14 вместе с R3, R6 или R13 обозначает дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R14 и R3, или R6, или R13; R15 представляет водород; R16 выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, оксо или 16 вместе с R17 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R16 и R17; R17 представляет водород или гидрокси или R17 вместе с R16 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R17 и R16; R18 и R19 представляют водород; R25 выбирают из группы, включающей водород, и С1-С4-алкил; А представляет атом углерода или атом азота; когда А представляет атом углерода, R7 выбирают из группы, включающей водород, гидрокси и фтор, и 8 выбирают из группы, включающей водород, С1-С4-алкил, метилен и галоген, или R7 вместе с R8 обозначают дополнительную связь между атомами углерода, с которыми связаны R7 и R8; R20 представляет С1-С4-алкил; R21 выбирают из группы, включающей С1-С4-алкил, С1-С4-гидроксиалкил, С1-С4-галогеналкил, содержащий вплоть до трех атомов галогена; когда А представляет атом азота, R7 обозначает неподеленную пару электронов, и R8 выбирают из группы, включающей водород и оксо; R20 и R21 представляют С1-С4-алкил с условием, что соединение общей формулы (I) не имеет любых кумулированных двойных связей и с дополнительным условием, что соединение не является одним из известных холестеновых соединений
Изобретение относится к способу приготовления станоловых эфиров путем гидрирования композиции стеролов в растворителе для процесса гидрирования и при повышенной температуре в присутствии катализатора гидрирования с последующим удалением катализатора гидрирования из полученного горячего раствора, с последующей переэтерификацией промежуточной композиции станолов с метиловым эфиром жирной кислоты при повышенной температуре и в присутствии катализатора переэтерификации, и в заключение производится очистка полученной таким образом композиции станоловых эфиров

Изобретение относится к составам, содержащим эфиры ненасыщенных кислот

Изобретение относится к области получения биологически активных веществ из растительного сырья, а именно к способу одновременного получения 20-гидроксиэкдизона, инокостерона, экдизона, макистерона А, имеющих следующие структурные формулы: 20-гидроксиэкдизон - R1=ОН, R2=Н, R3=ОН, R4=Н
Изобретение относится к медицине и сельскому хозяйству, в частности к способу выделения биологически активных веществ из растительного сырья
Изобретение относится к способу выделения биологически активных веществ из растительного сырья
Изобретение относится к способу выделения биологически активных веществ из растительного сырья

Изобретение относится к области технологии фитопрепаратов, а именно к способу одновременного получения трех фитоэкдистероидов; -экдизона (1), -экдизона (2) и инокостерона (3) из растения Serratula coronata

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам введения изотопов в органические соединения

Изобретение относится к медицине и описывает противоопухолевое средство, относящееся к классу гестагенов, 17 -ацетокси-3 -бутаноилокси-6-метил-прегна-4,6-диен-20-он, с возможностью перорального применения
Наверх