Производные бензимидазола и фармацевтические композиции, содержащие пролекарство ингибитора протонного насоса

 

Изобретение относится к области химии, конкретно к ингибиторам протонного насоса. Описываются производные бензимидазола:

Het₁-Х-S(O)-Het₂,

где Het₁ имеет структуру

Х имеет структуру

Het₂ имеет структуру

R₁, R₂ и R₃ независимо выбирают из водорода, алкила, содержащего 1-10 атомов углерода, фторзамещенного алкила, содержащего 1-10 атомов углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода и фторзамещенного алкокси с 1-10 атомами углерода; с R₆ до R₉ независимо выбирают из водорода, алкила с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенного алкила с 1-10 углеродными атомами, алкокси с 1-10 углеродными атомами и галогензамещенного алкокси с 1-10 углеродными атомами; R₁₀ означает водород, алкил с 1-10 углеродными атомами; R₁₅ имеет формулу

в которой R₁₇ означает алкил с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкил с 1-10 углеродными атомами, алкокси с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкокси с 1-10 углеродными атомами, алкилтио с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкилтио с 1-10 углеродными атомами, алкоксикарбонил с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкоксикарбонил с 1-10 углеродными атомами, F, Cl, Br, J, NO₂, CN, ОСОалкил, NH₂, алкиламино и диалкиламино, где в указанных ОСОалкильных, алкиламино и диалкиламиногруппах каждая из указанных алкильных групп содержит 1-10 углеродных атомов, карбамоил, N-замещенный карбамоил, алкилкарбонил с 1-10 углеродными атомами, причем (алкоксикарбонил)алкоксигруппы в каждой из указанных алкоксигрупп содержат 1-10 углеродных атомов, (алкоксикарбонил)алкилгруппы в каждой из указанных алкокси- или алкильной группе содержат 1-10 углеродных атомов, (карбамоил)алкокси с 1-10 углеродными атомами, (N-алкилкарбамоил)алкокси с 1-10 углеродными атомами, (N,N-диалкилкарбамоил)алкокси с 1-10 углеродными атомами, (N-замещенный или незамещенный карбамоил)поли(алкокси) с 1-10 углеродными атомами, (N-замещенный или незамещенный карбамоил)алкил с 1-10 углеродными атомами, [N-(гетероарил)карбамоил]алкил с 1-10 углеродными атомами, [N-(гетероарил)карбамоил]алкокси с 1-10 углеродными атомами, [N-(замещенный арил)карбамоил]алкокси с 1-10 углеродными атомами, причем поли(алкокси)группа в каждой из указанных алкоксигрупп содержит 1-10 углеродных атомов, циклический полиалкокси, гуанидинилгруппу, уреидогруппу, диалкиламино-поли(алкокси)группу, [N-(карбамоилалкил)карбамоил]алкокси, [N-(карбамоилалкил)карбамоил]алкил, [N-[[N-(гетероарил)карбамоил]алкил]карбамоил]алкокси, [N-[[N-(замещенный гетероарил)карбамоил]алкил]карбамоил]алкокси, (сульфонато)алкил, (сульфонато)алкокси, [N-(сульфонато)алкил]амидо, (замещенный)малеимидо-, (замещенный)сукцинимидо, [(три-алкил)аммоний]алкокси; и R₂₁ означает (арил)алкил, (гетероарил)алкил, фенил, нафтил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем указанные фенильная, нафтильная или гетероарильная группы являются замещенным или незамещенным 1-5 группами R₁₇, или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Также описываются фармацевтические композиции на основе производных бензимидазола. Технический результат – получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 9 с. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл.

Область, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к пролекарствам ингибиторов протонного насоса, применимых в качестве противоязвенных агентов. Более конкретно, данное изобретение относится к пролекарствам, которые медленно гидролизуются, давая ингибиторы протонного насоса, которые ингибируют экзогенно или эндогенно секрецию “желудочной” (соляной) кислоты и, следовательно, могут применяться для предотвращения и лечения воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта у млекопитающих, включая человека.

Краткое описание уровня техники

Производные бензимидазола, предназначенные для ингибирования секреции кислоты в желудке, описаны в Патентах США №4045563, 4255431, 4628098, 4686230, 4758579, 4965269, 5021433, 5430042 и 5708017. Ингибиторы секреции кислоты в желудке бензимидазольного типа работают за счет претерпеваемой перегруппировки с образованием тиофильных частиц, которые затем ковалентно связываются с желудочной Н,К-АТФазой, ферментом, участвующим в конечной стадии образования протона в париетальных клетках, и таким образом ингибируют фермент. Соединения, которые ингибируют желудочный фермент Н,К-АТФазу, общеизвестны в данной области как “ингибиторы протонного насоса” (PPI).

Некоторые из бензимидазольных соединений, способных ингибировать желудочную Н,К-АТФазу, нашли практическое применение в качестве лекарственных средств в медицине и известны под такими названиями, как лансопразол (LANSOPRAZOLE, Патент США 4628098), омепразол (OMEPRAZOLE, Патенты США 4255431 и 5693818), пантопразол (PANTOPRAZOLE, Патент США 4758579) и рабепразол (RABEPRAZOLE, Патент США 5045552). Болезни, которые лечатся ингибиторами протонного насоса и конкретно четырьмя вышеперечисленными лекарственными препаратами, включают, среди прочих, пептическую язву, термический ожог, рефлюкс-эзофагит, эрозивный эзофагит, неязвенную диспепсию, инфекцию Helicobacter pylori, ринит и астму.

Хотя лекарственные средства типа ингибиторов протонного насоса являются шагом вперед в области медицины и ветеринарии, они в целом не лишены слабых мест или недостатков. Недостатки применяемых в настоящее время лекарственных средств типа ингибиторов протонного насоса (PPI) лучше всего можно объяснить, если более подробно описать способ их действия, болезни или состояния, при которых они применяются, и обстоятельства их применения. Так, заболевания, обусловленные кислотой, включают, без ограничения, эрозивный эзофагит, гастро-эзофагеальный рефлюкс, язву желудка и двенадцатиперстной кишки, неязвенную диспепсию и инфекцию Helicobacter pylori. Современная терапия всех заболеваний, кроме бактериальной инфекции Н. pylori, включает применение лекарственных средств, предназначенных для подавления секреции; вышеуказанные ингибиторы протонного насоса представляют собой один тип такого рода лекарственных средств.

Применяемые в настоящее время ингибиторы протонного насоса представляют собой пиридилметилсульфинилбензимидазолы (или соединения близкого строения) с рК_а 4,0-5,0. Механизм их действия требует аккумуляции в кислом пространстве париетальной клетки (секреторный канадец, рН около 1,0) и последующего катализируемого ионом водорода превращения в реакционноспособные тиофильные частицы, способные ингибировать желудочную АТФазу, фермент, эффективно ингибирующий желудочную секрецию. В соответствии с этим механизмом применяемые в настоящее время лекарственные препараты типа PPI требуют специальной защиты желудка, чтобы оставаться активными для абсорбции в двенадцатиперстной кишке. По этой причине и вследствие чувствительности к расщеплению в кислой среде желудка рецепторы PPI лекарственных препаратов для перорального введения обычно покрыты энтеросолюбильной оболочкой. Необходимость в энтеросолюбильной оболочке является недостатком, потому что энтеросолюбильная оболочка дорога и чувствительна к влаге.

Из-за требования аккумуляции в кислом пространстве париетальной клетки секреция кислоты необходима для эффективности действия лекарств типа PPI. Было найдено, что полупериод существования этих лекарств в плазме составляет 60-90 минут. Все кислотные насосы не являются активными в любое время, скорее только около 75% активны в среднем в течение времени, когда лекрственный препарат находится в крови после перорального приема. Также экспериментально было обнаружено, что при применяемом в настоящее время лечении - пероральный прием один раз в сутки - максимальное ингибирование стимулированной кислоты составляет около 66%. Это вызвано сочетанием короткого полупериода существования лекарственного препарата, ограниченного числа кислотных насосов, активных во время презентации лекарственного препарата, и оборота кислотных насосов.

В сегодняшней практике невозможно контролировать секрецию кислоты в ночное время при вечернем пероральном введении, так как препарат исчезает из плазмы со временем, секреция кислоты устанавливается после полуночи. Идеальным для заживления при обусловленных кислотой заболеваниях и для лечения инфекции Н. pylori (в сочетании с антибиотиками), а также для ослабления симптомов неязвенной диспепсии было бы полное ингибирование секреции кислоты. В случае применяемых в настоящее время препаратов типа PPI это достигается только при внутривенном вливании; в случае препарата OMEPRAZOLE (омепразол) для этого нужно внутривенное вливание 8 мг в час. Ясно, что в технике требуется препарат или препараты, действующие по механизму PPI-препаратов, которые достигают полного ингибирования или приближаются к полному ингибированию секреции кислоты при пероральном приеме.

При пероральном приеме современных лекарственных форм применяемых в настоящее время препаратов типа PPI достигается неполное ингибирование секреции кислоты и менее чем на 24 часа, терапия, применяемая для заживления язв в желудке и двенадцатиперстной кишке, составляет от 4 до 8 недель. И это несмотря на то, что время генерации клеток на поверхности кишки составляет около 72 часов. Несомненнно, что продолжительное время заживления этими препаратами в настоящее время вызвано неадекватностью между подавлением кислоты и обусловленным кислотой поражением. Вышеизложенное подчеркивает необходимость в препарате или препаратах, действующих по механизму препаратов PPI, которые позволили бы достичь полного ингибирования секреции кислоты при пероральном приеме или приблизиться к нему.

В качестве еще одного замечания по существу области, к которой относится изобретение, заявители предлагают общее понятие о пролекарствах, которые хорошо известны в технике. Пролекарства представляют собой производные самих лекарств, которые после введения в организм превращаются в физиологически активные формы. Превращение может быть спонтанным, таким как гидролиз в физиологической среде, или может катализироваться ферментами. Из большого объема научной литературы, посвященной пролекарствам в целом, приводим следующие примеры: Design of Prodrugs (Bundgaard H. ed.), 1985, Elsevier Science Publishers B.V. (Biomedical Division), Chapter 1; Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities (Hans Bundgaard); Bundgaard et al. Int. J. of Pharmaceutics 22 (1984), 45-56 (Elsevier); Bundgaard et al. Int. J. of Pharmaceutics 29 (1986), 19-28 (Elsevier); Bundgaard et al. J. Med. Chem. 32 (1989), 2503-2507; Chem. Abstracts 93, 137935y (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 95, 138493f (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 95, 138592n (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 110, 57664p (Alminger et al.); Chem. Abstracts 115, 64029s (Buur et al.); Chem. Abstracts 115, 189582y (Hansen et al.); Chem. Abstracts 117, 14347q (Bundgaard et al.); Chem. Abstracts 117, 55790x (Jensen et al.) и Chem. Abstracts 123, 17593b (Thomson et al.).

Насколько известно заявителям, в настоящее время не применяются пролекарства ингибиторов протонного насоса. Однако несколько патентов США описывают соединения, которые могут действовать как пролекарства определенных ингибиторов протонного насоса. Конкретно, Патент США №4686230 (Rainer et al.) описывает производные пиридилметилсульфинилбензимидазолов, которые включают группу, обозначенную R₅ при одном из бензимидазольных атомов азота, R₅-группа, как ожидается отщепляется в условиях окружающей среды или под действием фермента, давая соответствующее соединение со свободной N-H-связью (см. раздел 3 Патента США №4686230). Патенты США №5021433 (Alminger et al.), 4045563 (Berntsson et al.), 4965269 (Brznbstrxm et al.) также описывают пиридилметилсульфинилбензимидазолы, в которых один атом азота бензимидазольного фрагмента несет заместитель, который отщепляется под влиянием окружающей среды или фермента.

Данное изобретение представляет собой вклад в данную область техники, так как оно охватывает пролекарства лучшего строения для лекарств типа ингибиторов протонного насоса и включает доказательство пригодности пролекарств по изобретению для применения в качестве пролекарств ингибиторов протонного насоса с повышенной эффективностью при терапии обусловленных кислотой заболеваний вследствие пролонгированного времени существования ингибиторов протонного насоса в организме.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к соединениям формулы 1

Het₁-X-S(O)-Het₂,

в которой Het₁ выбирают из формул, изображенных ниже:

Х выбирают из формул

и Het₂ выбирают из формул

где N в бензимидазольном фрагменте означает, что один из углеродных атомов может быть замещен на незамещенный атом азота;

R₁, R₂ и R₃ независимо выбирают из водорода, алкила, содержащего 1-10 атомов углерода, фторзамещенного алкила, содержащего 1-10 атомов углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода, фторзамещенного алкокси с 1-10 атомами углерода, алкилтио с 1-10 атомами углерода, фторзамещенного алкилтио с 1-10 атомами углерода, алкоксиалкокси с 2-10 атомами углерода, алкиламино и диалкиламино, содержащих в каждой из алкильных групп указанных алкиламино- и диалкиламиногрупп 1-10 углеродных атомов, галогена, фенила, алкилзамещенного фенила, алкоксизамещенного фенила, фенилалкокси, причем каждая из алкильных групп в указанных замещенном фениле, алкоксизамещенном фениле и фенилалкокси содержит 1-10 атомов углерода, пиперидино, морфолино или двух из R₁, R₂ и R₃-групп, вместе образующих 5- или 6-членный цикл, содержащий 0 или 1 гетероатом, выбранный из N, S и О;

R₄ и R₅ независимо выбирают из водорода, алкила с 1-10 углеродными атомами, фторзамещенного алкила с 1-10 углеродными атомами, фенилалкила, нафтилалкила и гетероалкила, причем алкил в указанных фенилалкильной, нафтилалкильной и гетероалкильной группах содержит 1-10 углеродных атомов;

R₆ означает водород, галоген, алкил с 1-10 углеродными атомами, фторзамещенный алкил с 1-10 углеродными атомами, алкокси с 1-10 углеродными атомами или фторзамещенный алкокси с 1-10 углеродными атомами;

с R₆ до R₉ независимо выбирают из водорода, галогена, алкила с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенного алкила с 1-10 углеродными атомами, алкокси с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенного алкокси с 1-10 углеродными атомами, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, причем алкильная группа в указанном алкилкарбониле и алкоксикарбониле содержит 1-10 углеродных атомов, оксазолила, имидазолила, тиазолила, морфолинила, пиперазинила, пиразинила, пиразолила или любые два прилегающих заместителя из групп R₆-R₉ могут образовывать цикл, который, при необходимости, может включать гетероатом, выбранный из N, S и О, и указанный цикл может, кроме того, быть замещенным;

R₁₀ означает водород, алкил с 1-10 углеродными атомами или R₁₀ может образовывать алкиленовую цепь вместе с R₃;

R₁₁ и R₁₂ независимо выбирают из водорода, галогена, алкила с 1-10 углеродными атомами и галогензамещенного алкила с 1-10 углеродными атомами;

R₁₅ выбирают из нижепредставленных формул:

где R₁₆ означает алкил с 1-10 углеродными атомами, морфолино, пиперидино, фенил, нафтил или гетероарил с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, О или S, причем указанные морфолино, пиперидино, фенил, нафтил или гетероарильные группы являются незамещенными или замещенными с 1-5 R₁₇-группами;

R₁₇ означает алкил с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкил с 1-10 углеродными атомами, алкокси с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкокси с 1-10 углеродными атомами, алкилтио с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкилтио с 1-10 углеродными атомами, алкоксикарбонил с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкоксикарбонил с 1-10 углеродными атомами, F, Cl, Br, J, NO₂, CN, ОСОалкил, NH₂, алкиламино и диалкиламино, где в указанных ОСОалкильных, алкиламино и диалкиламиногруппах каждая из указанных алкильных групп содержит 1-10 углеродных атомов, кроме того, R₁₇ означает уреидоил (RNHCONH-), гуанидинил, карбамоил, N-замещенный карбамоил, алкилкарбонил с 1-10 углеродными атомами, причем (алкоксикарбонил)алкоксигруппы в каждой из указанных алкоксигрупп содержат 1-10 углеродных атомов, (алкоксикарбонил)алкилгруппы в каждой из указанных алкокси- или алкильной группе содержат 1-10 углеродных атомов, (карбамоил)алкокси с 1-10 углеродными атомами, (N-алкилкарбамоид)алкокси с 1-10 углеродными атомами, (N,N-диалкилкарбамоил)алкокси с 1-10 углеродными атомами, (N-замещенный или незамещенный карбамоил)поли(алкокси) с 1-10 углеродными атомами, (N-замещенный или незамещенный карбамоил)алкил с 1-10 углеродными атомами, [N-(гетероарил)карбамоил]алкил с 1-10 углеродными атомами, [N-(гетероарил)карбамоил]алкокси с 1-10 углеродными атомами, [N-(гетероарил)карбамоил]алкокси с 1-10 углеродными атомами, [N-(замещенный арил)карбамоил]алкокси с 1-10 углеродными атомами, причем поли(алкокси)группа в каждой из указанных алкоксигрупп содержат 1-10 углеродных атомов, циклический полиалкокси (такой, как фрагмент краун-эфира), гуанидинилгруппу, уреидогруппу, диалкиламино-поли(алкокси)группу, [N-(карбамоилалкил)карбамоил]алкокси, [N-(карбамоилалкил)карбамоил]алкил, [N-[[N-(гетероарил)карбамоил]алкил]карбамоил]алкокси, [N-[[N-(замещенный гетероарил)карбамоил]алкил]карбамоил]алкокси, [(три-алкил)аммоний]алкокси, (сульфонато)алкил, (сульфонато)алкокси, [N-(сульфонато)алкил]амидо, (замещенный)малеимидо-, (замещенный)сукцинимидо;

R₁₈ независимо выбирают из Н, алкила с 1-10 углеродными атомами и фенила;

R₁₉ и R₂₀ независимо выбирают из Н, алкила с 1-10 углеродными атомами и галогензамещенного алкила с 1-10 углеродными атомами или R₁₉ и R₂₀ вместе с атомом N образуют 4-10-членный цикл, который может включать еще один гетероатом, выбранный из N, О или S, причем указанный N-гетероатом является незамещенным или замещенным алкильной группой с 1-10 углеродными атомами или арильной или гетероарильной группой,

R₂₁ означает алкил, (арил)алкил, (гетероарил)алкил, фенил, нафтил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем указанные фенильная, нафтильная или гетероарильная группы являются замещенным или незамещенным 1-5 группами R₁₇,

Y означает О или =NR₁₆,

или к фармацевтически приемлемым солям указанных соединений.

Соединения по изобретению являются сульфоксидами и имеют асимметрический центр на атоме серы. Как чистые энантиомеры, рацемические смеси и неравновесные смеси двух изомеров входят в объем данного изобретения. Некоторые соединения по изобретению могут содержать один или более асимметрических атомов углерода (например, в разветвленной алкильной группе) и некоторые другие соединения могут иметь вторую сульфоксидную группу, вводящую еще один асимметрический центр на атоме серы. Оптические изомеры, рацематы, диастереомеры и их смеси также входят в объем изобретения.

Соединения по изобретению ведут себя как пролекарства лекарственных препаратов типа ингибиторов протонного насоса, которые применимы для ингибирования секреции кислоты в желудке. Соединения по изобретению обладают повышенной устойчивостью в форме таблеток или капсул, устойчивы к кислоте, имеют прекрасную биодоступность и полупериод выведения из плазмы, доходящий до 5-6 часов, что значительно выше, чем полупериод существования в плазме применяемых ранее ингибиторов протонного насоса.

Подробное описание изобретения

Химическое строение соединений по изобретению показано и полно описано в разделе “Сущность изобретения” в пояснении к формуле 1. Как видно из этой формулы, соединения по изобретению представляют собой пиридилметилсульфинилбензимидазолы или соединения близкородственной структуры, отличающиеся тем, что бензимидазольные атомы азота имеют в качестве заместителей группу (обозначенную в R₁₅ в формуле 1), которая постепенно расщепляется в физиологических условиях и при этом дает пиридилметилсульфинилбензимидазольное соединение (или соединение близкого строения) со свободной N-H- группой в бензимидазольном (или родственном) фрагменте. Полученное таким образом - расщеплением R₁₅-группы - соединение затем претерпевает катализируемую кислотой перегруппировку, и образующиеся при этом тиофильные группы ингибируют Н,К-АТФазу, фермент, участвующий в образовании желудочной кислоты. Следовательно, новые соединения по данному изобретению, содержащие группу R₁₅, являются пролекарствами соединений - инибиторов протонных насосов, которые также можно изобразить формулой 1, в которой, однако, R₁₅-группа будет означать водород.

Из пролекарств по данному изобретению предпочтительными являются те соединения, в которых пиридилметилсульфинилбензимидазольный или родственный по строению фрагмент является также предпочтительным в предыдущей технике. Другими словами, предпочтительными пролекарствами по данному изобретению являются пролекарства предпочтительных самих по себе ингибиторов протонных насосов.

Теперь, что касается конкретного значения символов в формуле 1, предпочтительны те соединения по данному изобретению, в которых фрагмент, обозначенный Het₁, представляет собой пиридил, имеющий в качестве заместителей алкильную, О-алкильную и/или О-фторалкильную группу. Наиболее предпочтительными заместителями в пиридиновом фрагменте, обозначенными R₁, R₂ и R₃ в формуле 1, являются СН₃О-, СН₃-, СF₃СН₂О- и СН₃О(СН₂)₃О-.

Фрагмент, обозначенный в формуле 1 X, предпочтительно представляет собой метиленовую (-СН₂-) группу или -СНR₁₀-группу, и метиленовая или -chr₁₀-группа предпочтительно находится в α-положении относительно атома азота в пиридиновом фрагменте. Также предпочтительны соединения, где Х представляет собой орто-фенилен или замещенный орто-фенилен; в наиболее предпочтительных соединениях Х представляет собой метилен.

Что касается группы, обозначенной в формуле 1 Het₂, этот фрагмент предпочтительно представляет собой замещенный бензимидазол. Группы R₆-R₉ предпочтительно выбирается из водорода, хлора и фторзамещенных алкоксигрупп, при этом водород, хлор, CF₂ и СН₃О- являются даже более предпочтительными.

Теперь, что касается группы, обозначенной R₁₅ в формуле 1, то специалистам в данной области техники очевидно, что эта группа представляет собой принципиально новую структурную особенность по данному изобретению. Среди групп R₁₅, представленных в пояснении к Формуле 1, предпочтительны арилсульфонильные группы (обозначенные R₂₁(R₁₇)SOY-, где Y обозначает О). В арилсульфонильных группах арильный фрагмент (R₂₁) предпочтительно представляет собой фенил, замещенный или незамещенный на группу R₁₇. Когда фенильная группа (R₂₁) является замещенной, тогда заместитель (R₁₇) предпочтительно выбирается из Cl, Br, F, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, трифторметокси, ди-(низший алкил)амино, низший алкоксикарбонил, уреидоил (RNHCONH-), гуанидинил, карбамоил, N-замещенный карбамоил, (N-замещенный карбамоил)алкил, ди-(низший алкиламино)алкокси, (морфолин-4-ил)алкокси, (морфолин-4-ил)полиалкокси, ди-(низший алкиламино)алкил, поли(алкокси)алкокси, циклический поли(алкокси), (карбамоил)алкокси, [N-(низший алкил)карбамоил]алкокси, [N,N-(низший диалкил)карбамоил]алкокси, (N,N-диалкилкарбамоил)алкил, [N-(гетероарил)карбамоил]алкил, [N-(гетероарил)карбамоил]алкокси, [N-(арил)карбамоил]алкокси, [N-[(N-замещенный карбамоил)алкил]карбамоил] алкокси, (сульфонато)алкил, (сульфонато)алкокси, [N-(сульфонато)алкил]амидо, (замещенный)малеимидо-, (замещенный)суцинимидо и [(три-алкил)аммоний]алкокси. Еще более предпочтительно, когда фенильная группа является незамещенной (R₁₇ означает Н) или заместитель в фенильной (R₂₁) группе выбирается из Cl, Br, F, метил, метокси, трифторметил, трифторметокси, диметиламино, этоксикарбонил, карбамоил, гуанидинил, уреидоил, (карбамоил)метокси, [N-(пиридил)карбамоил]метокси, морфолинил, (морфолин-4-ил)алкокси, [(морфолин-4-ил)алкокси], алкокси, 2-(диметиламино)этокси, [N-[(карбамоил)метил]карбамоил]метокси, натрий(сульфонато)алкокси, (триметиламмоний)алкокси, поли(алкокси) и циклические тетра- или пента-этиленокси группы. Предпочтительно, когда имеется только один заместитель R₁₇ (иной, нежели водород) в фенильном (R₂₁) фрагменте, и предпочтительно, когда заместитель R₁₇ находится в положении пара (1,4) или мета (1,3) по отношению к сульфонильной (SO₂) группе.

В других вариантах соединений по изобретению неустойчивый в физиологических условиях заместитель R₁₅ представляет собой сульфинильную группу, обозначенную в пояснениях к формуле 1 как R₁₆(R₁₇)SO-. Предпочтительными группами для комбинации R₁₆(R₁₇) являются те же самые группы, что и для сочетания R₂₁(R₁₇), еще более предпочтительными являются фенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил и 4-трифторметилфенил. В этой детализация низший алкил или низший алкокси содержит 1-6 углеродных атомов.

В других вариантах соединения по изобретению неустойчивый в физиологических условиях заместитель R₁₅ образует основание Манниха, обозначенное R₁₉R₂₀N-C(R₁₈)₂- в связи с формулой 1. В этих соединениях типа оснований Манниха R₁₈ предпочтительно означает Н или низший алкил, наиболее предпочтительно Н или метил. Группы R₁₉R₂₀N предпочтительно обозначают ди-(низший алкил)амино, N-сукцинимидил, N-морфолинил, N-пиперидинил, N-(N-4-метил)гексагидропиразинил, N,N-фенил, метиламино, N-тетрагидропорролил и N-(бензотриазол-1-ил), как изображено ниже и обозначено соответственно формулами 2-8 и 8а:

Наиболее предпочтительными группами для комбинации R₁₉R₂₀N- по данному изобретению являются диметиламино, N-морфолино и N-пиперидинил.

Наиболее предпочтительными соединениями по изобретению являются те соединения, в которых фрагмент ингибитора протонного насоса тот же, что и в широко применяемых ингибиторах протонного насоса, известных под названиями лансопразол (LANSOPRAZOLE), омепразол (OMEPRAZOLE), пантопразол (PANTOPRAZOLE) и рабепразол (RABEPRAZOLE), в которых группа R₁₅ представляет собой бензолсульфонильную группу, монозамещенную либо в 4 (пара), либо в 3 (мета) положении на Сl, Вr, F, СН₃, СН₃О, СF₃, СF₃О-, (СН₃)₂N, NH₂CO, NH₂CONH, NH₂C(=NH)NH, 4-морфолино, 2-(4-морфолинил)этокси, 2-[2-(4-морфолинил)этокси]этокси, 3-(4-морфолинил)пропокси, поли(алкокси), Nа^+-О₃S-СН₂СН₂СН₂-О, X^-(CH₃)₃N⁺CH₂CH₂O- (X обозначает анион, такой как ион галоида), NH₂COCH₂O, (пиридил)NHCОСН₂O, NH₂COCH₂, NH₂COCH₂O (CH₃)₂NСН₂ или ЕtOСОгруппу. Эти соединения изображены формулами 9, 10, 11 и 12 соответственно, где R₁₇* представляет собой указанные Cl, Br, F, СН₃, СН₃О, СF₃, СF₃О-, (CH₃)₂N, NH₂CO, NH₂CONH, NH₂C(=NH)NH, 4-морфолино, 2-(4-морфолинил)этокси, 2-[2-(4-морфолинил)этокси]этокси, 3-(4-морфолинил)пропокси, поли(алкокси), Nа^+-О₃S-СН₂СН₂СН₂-O, X^-(CH₃)₃N⁺CH₂CH₂O- (X обозначает анион, такой как ион галоида), NH₂COCH₂O, (пиридил)NНСОСН₂O NH₂COCH₂, NH₂COCH₂O, (СН₃)₂NСН₂ или ЕtOСОгруппы в положении 4 (пара) или 3 (мета) фенильного кольца и где нумерация в бензимидазольной системе показана в формулах. В формуле 10 СН₃О-группа может занимать положение 5 или 6 в бензимидазольном франменте, а в формуле 11 CF₂HO-группа может занимать положение 5 или 6 бензимидазольного фрагмента.

Соединения по изобретению включают

2-[[(3-хлор-4-морфолин-2-пиридил)метил]сульфинил]-5-метокси-(1H)-бензимидазол,

2-[[[4-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил)окси]-2-пиридил]метилсульфинил]-1Н-тиено[3,4-d]имидазол,

2-[[(4-этитио-3-метил-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

2-[(3-метоксифенил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

2-[(3-метоксифенил)метилсульфинил]имидазол[5,4-с]пиридин,

2-[(3-метоксифенил)метилсульфинил]имидазол[4,5-с]пиридин

и 2-[(3-метоксифенил)метилсульфинил]-5-нитро-бензимидазол,

в которых в положении 1 находится группа R₁₅. Группа R₁₅ в этих соединениях представляет собой монозамещенную либо в положении 4 (пара), либо в положении 2 (мета) группу с заместителями Cl, Br, F, СН₃, СН₃О, CF₃, СF₃О-, (СН₃)₂N, NН₂СО, NH₂CONH, NH₂C(=NH)NH, 4-морфолино, 2-(4-морфолинил)этокси, 2-[2-(4-морфолинил)этокси]этокси, 3-(4-морфолинил)пропокси, NН₂СОСН₂О, (пиридил)NНСОСН₂O, NH₂COCH₂, NH₂COCH₂O, (СН₃)₂NСН₂, Nа^+-О₃S-СН₂СН₂СН₂-О, (CH₃)₃N⁺CH₂CH₂O- или EtOCOгруппу.

Примеры наиболее предпочтительных в настоящее время соединений по изобретению следующие:

1-бензолсульфонил-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-2-[(3-метил-4-(2’,2’,2’-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-хлорбензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-хлорбензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-хлорбензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-хлорбензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-бромбензолсульфонил)-2[(3-метил-4-(2’,2’,2’-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-бромбензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-бромбензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-бромбензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-бромбензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-бромбензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2’,2’,2’-тpифтopэтoкcи)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-фторбензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-фторбензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-фторбензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-фторбензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-фторбензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2’,2’,2’-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метилбензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метилбензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метилбензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метилбензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-мeтилбeнзoлcyльфoнил)-2-[(3-мeтил-4-(2’,2’,2’-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метоксибензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метоксибензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метоксибензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-мeтoкcибeнзoлcyльфoнил)-2-[(3-мeтил-4-(2’,2’,2’-тpифтopэтoкcи)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2’,2’,2,-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-трифторметоксибензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-трифторметоксибензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-трифторметоксибензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-трифторметоксибензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-трифторметоксибензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2’,2’,2’-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-диметиламинобензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-диметиламинобензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-диметиламинобензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2’,2’,2’-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-этоксикарбонилбензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-этоксикарбонилбензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2’,2’,2’-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(пиридин-3-сульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(пиридин-3-сульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(пиридин-3-сульфонил)-2-[[(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(пиридин-3-сульфонил)-5-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(пиридин-3-сульфонил)-6-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[4-[(морфолин-4-ил)фенил]сульфонил]-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил] сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[4-[(морфолин-4-ил)фенил]сульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

N-[4-[[5-мeтoкcи-2-[[(3,5-димeтил-4-мeтoкcи-2-пиридил)метил]сульфинил]бензимидазол-1-ил]сульфонил]фенил]мочевина,

N-[4-[[6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]бензимидазол-1-ил]сульфонил]фенил]мочевина,

N-[4-{[2-({[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенил]мочевина,

N-[4-{[2-({[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил} сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенил]мочевина,

N-[4-{[2-{[(3,4-ди(метокси)-2-пиридил)метил]сульфинил}-5-(дифторметокси)-бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенил]мочевина,

N-[4-{[2-{[(3,4-ди(метокси)-2-пиридил)метил]сульфинил}-6-(дифторметокси)-бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенил]мочевина,

15-{[2-({[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулен,

15-{[2-({[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулен,

15-[(5-метокси-2-{[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулен,

15-[(6-метокси-2-{[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил]метил} сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулен,

15-[(5-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулен,

15-[(6-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулен,

2-{4-[(5-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

2-{4-[(6-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамид,

N-(карбамоилметил)-2-{4-[(5-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

2-{4-[(6-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

2-{4-[(6-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиpидил)мeтил]cyльфинил}бeнзимидaзoл-1-ил)cyльфoнил]фeнoкcи}-N-(2-пиридил)ацетамид,

N-(карбамоилметил)-2-{4-[(6-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

2-(4-{[2-({[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

2-(4-{[2-({[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамид,

N-(карбамоилметил)-2-(4-{[2-({[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил)метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

2-{4-[(5-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

2-{4-[(6-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамид,

N-(карбамоилметил)-2-{4-[(5-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

2-{4-[(6-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

2-{4-[(6-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамид,

N-(карбамоилметил)-2-{4-[(6-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

2-(4-{[2-({[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

2-(4-{[2-({[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамид,

N-(карбамоилметил)-2-(4-{[2-({[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил)метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

1-[[4-{3-(морфолин-4-ил)пропокси}фенил]сульфонил]-5-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[4-{3-(морфолин-4-ил)пропокси}фенил]сульфонил]-6-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[4-{3-(морфолин-4-ил)пропокси}фенил]сульфонил]-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[4-{3-(морфолин-4-ил)пропокси}фенил]сульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[4-{3-(морфолин-4-ил)пропокси}фенил]сульфонил]-2-[(3-метил-4-метоксипропокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[4-{3-(морфолин-4-ил)пропокси}фенил]сульфонил]-2-[(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенилсульфонил]-2-[[[(4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенилсульфонил]-5-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенилсульфонил]-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]]-1Н-бензимидазол,

1-[4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенилсульфонил]-6-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенилсульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]]-1Н-бензимидазол,

1-[4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенилсульфонил]-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[{N,N-диметиламино)метил}бензол-4-сульфонил]-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[2-ацетамидо-4-метил-5-тиазолилсульфонил]-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]]-1Н-бензимидазол,

1-(тиофен-2-сульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]]-1Н-бензимидазол,

1-[{N,N-диметиламино)метил}бензол-4-сульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[2-ацетамидо-4-метил-5-тиазолилсульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]]-1Н-бензимидазол,

1-(тиофен-2-сульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]]-1Н-бензимидазол,

1-(тиофен-2-сульфонил)-2-[[[(4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(тиофен-2-сульфонил)-5-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(тиофен-2-сульфонил)-5-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(тиофен-2-сульфонил)-6-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(тиофен-2-сульфонил)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(фенилметилсульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(н-пропансульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(н-бутансульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(изопропилсульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[(N,N-диметиламино)бензол-4-сульфонил]-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол

1-(фенилметилсульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(н-пропансульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(н-бутансульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(изопропилсульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[(N,N-диметиламино)бензол-4-сульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол

1-(пиридин-3-сульфонил]-2-[[(3-метил-4-метоксипропокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[4-(морфолин-4-ил)фенилсульфонил]-2-[[[(4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-2-[[(3-хлор-4-морфолин-2-пиридил)метил]сульфинил]-5-метокси-(1Н)-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-2-[[[(4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-2-[(3-метоксифенил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-2-[(3-метоксифенил)метилсульфинил]имидазоло[5,4-с]пиридин,

1-бензолсульфонил-2-[(3-метоксифенил)метилсульфинил]имидазоло[4,5-с]пиридин,

1-бензолсульфонил-2-[(3-метоксифенил)метилсульфинил]-5-нитро-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-2-[{2-(диметиламино)фенил}метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-2-[[[4-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил)окси]-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-тиено[3,4-d]имидазол,

1-[4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенилсульфонил]-2-[(3-метоксифенил)метилсульфинил]имидазол[5,4-с]пиридин,

1-[4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенилсульфонил]-2-[{2-(диметиламино)фенил}метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[2-{2-(морфолин-4-ил)этокси}этокси]фенил-4-сульфонил]-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[2-{2-(морфолин-4-ил)этокси}этокси]фенил-4-сульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[2-{2-(морфолин-4-ил)этокси}этокси]фенил-4-сульфонил]-2-[[[(4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[2-{2-(морфолин-4-ил)этокси}этокси]фенил-4-сульфонил]-5-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[2-{2-(морфолин-4-ил)этокси}этокси]фенил-4-сульфонил]-6-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[2-{2-(морфолин-4-ил)этокси}этокси]фенил-4-сульфонил]-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(бензотриазол-1-ил)метил-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(бензотриазол-1-ил)метил-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(бензотриазол-1-ил)метил-2-[[[(4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

диэтил[5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]бензимидазол-1-ил]фосфат,

1-(4-ацетаминобензолсульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(4-ацетаминобензолсульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол.

Соединения по изобретению, в которых группа R₁₅ означает арилсульфонильную группу, можно получать реакцией 2-пиридилметилсульфинил-1H-бензимидазольных производных (или близких по строению соединений), содержащих в имидазольном фрагменте свободную NH-группу, с арилсульфонилхлоридом. В широком смысле бензимидазол или близкое по строению соединение, которое является исходным, содержащее свободную NH-группу, можно представить формулой 1, в которой R₁₅ означает Н. Аналогично, реагент арилсульфонилхлорид описывается формулой R₂₁(R₁₇)SO₂Cl, где группы R₂₁ и R₁₇ определяются как в пояснении к формуле 1. На реакционной схеме 1 показан способ получения примеров предпочтительных соединений по изобретению реакцией 2-пиридилметилсульфинил-1Н-бензимидазольного производного формулы 13 с бензолсульфонилхлоридом формулы 14 в присутствии соответствующего основания. Реакцию, как правило, проводят в инертном органическом растворителе, таком как хлористый метилен, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин. Для соединений формулы 13 и формулы 14 значения групп R₁-R₃, R₆-R₉ и R₁₇ даны в пояснении к формуле 1. Как видно из реакционной схемы 1, реакция с бензолсульфонилом может дать два изомерных или таутомерных продукта в зависимости от природы и положения заместителей R₆-R₉ в бензимидазольном фрагменте. Два изомерных продукта (которые могут быть просто таутомерами) показаны формулами 15 и 16.

Производные бензолсульфонилхлорида формулы 14 можно получать по хорошо известным в технике методикам.

Специалисты в данной области техники знают, что 2-пиридилметилсульфинил-1Н-бензимидазольные производные формулы 13 общеизвестны в технике в качестве ингибиторов водородного насоса и описаны, например, в Патенте США 4686230 (Rainer et al.) и в опубликованной международной заявке WO 97/48380 (Astra Aktiobiolag). Исходные вещества, охватываемые формулой 14, включают известные лекарственные препараты: лансопразол (Патент США 4628098), омепразол (Патенты США 4255431 и 5693818), пантопразол (Патент США 4758579) и рабепразол (Патент США 5045552). Следовательно, исходные соединения формулы 13 можно получать в соответствии с современной техникой, например, как описано в Патентах США 4686230, 4628098, 4255431, 4758579, 5045552, международной заявке WO 97/48380, Journal of Medicinal Chemistry, 32, 1970-1977 (1989), Chem. Pharm. Bull. 38. 2853-2858 (1990), J. Med. Chem., 34, 1049-1062 (1991), Journal of Medicinal Chemistry, 35, 1049-1057 (1992) и Journal of Medicinal Chemistry, 35, 438-450, 91992).

Хотя это не показано на реакционной схеме, для получения соединений по изобретению, в которых в соответствии с формулой 1 R₁₅ означает R₂₁(C₆H₄)SOY и Y обозначает =NR₁₆, в реакции с соединениями формулы 13 вместо реагента формулы 14 используется реагент формулы R₂₁(C₆H₄)S(O)(Cl)NR₁₆. Реагент формулы R₂₁(C₆H₄)S(O)(Cl)NR₁₆ можно получать известньми в технике способами, например, как написано в учебнике Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Volume 7, Editors-in-Chief A.R. Katritzky, О. Meth-Cohn and C.W. Rees (Pergamon).

Вместо свободных бензимидазольных соединений формулы 13 в реакции с производным бензолсульфонилхлорида (фенилсульфонилхлорида) формулы 14 можно использовать соответствующие соли, такие как соли натрия, калия, магния (и другие), также получая примеры соединений по изобретению, соответствующие формулам 15 и 16.

На реакционной схеме 2 показан альтернативный способ получения приведенных в примерах соединений по изобретению, изображенных формулами 15 и 16. Эта реакция включает окисление соответствующих 1-(N)-фенилсульфонилбензимидазолил-2-пиридилметилсульфидных соединений формул 17 и 18 в соответствующие сульфоксиды. Специалисты в данной области техники видят, что формулами 17 и 18 изображены изомерные соединения, которые могут быть различными или идентичными (таутомеры) в зависимости от природы и положения заместителей R₆-R₉. Окисление можно осуществлять известными в технике окислителями, применяющимися для получения сульфоксидов, например перекись водорода, м-хлорпероксибензойная кислота и иодозобензол могут служить этой цели. Реакцию окисления обычно проводят в апротонном нейтральном растворителе, таком как хлористый метилен. Сульфиды формул 17 и 18 можно получать бензолсульфонилированием (по аналогии с реакцией на схеме 1) сульфидов, содержащих свободную бензимидазольную NH-группу, или их соответствующих солей. Последние сульфиды (формул 17 и 18) можно получать известными в технике способами.

Соединения по изобретению, где физиологически неустойчивой группой R₁₅ является R₁₆(R₁₇)SO(сульфинил) по формуле 1, можно получать по реакциям, аналогичным реакциям на схеме 1, за исключением того, что вместо арилсульфонилхлорида применяется арилсульфинилхлорид формулы R₁₆(R₁₇)SOCl. Реакцию арилсульфинирования обычно проводят в присутствии органического основания в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или спирт. Арилсульфинилхлорид формулы R₁₆(R₁₇)SOCl можно получать из соответствующей сульфиновой кислоты или соли формулы R₁₆(R₁₇)SO₂Na обработкой тионилхлоридом. Ввиду полной аналогии с реакциями сульфонилирования схемы 1 реакции сульфинилирования не показаны на схеме.

Соединения по изобретению, в которых физиологически неустойчивая группа R₁₅ вместе с 2-пиридилметилсульфинил-1H-бензимидазольными производными (или близкими по строению соединениями) образуют основание Манниха, можно получать в условиях широко используемых и известных в технике для получения оснований Манниха. Описание конкретных условий получения пролекарств типа оснований Манниха дано в статье Bundgaard et al. in Methods in Enzymology 112, pp.347-359. Получение пролекарств типа оснований Манниха по данному изобретению включает нагревание смеси амина формулы R₁₉R₂₀NH с альдегидом или кетоном формулы OC(R₁₈)₂ в спирте, воде, диоксане или другом подходящем растворителе. Значение символов дано в пояснении к формуле 1.

Реакционная схема 3 иллюстрирует получение данных в примерах соединений типа оснований Манниха по изобретению из производных 2-пиридилметилсульфинил-1H-бензимидазола формулы 13 с формальдегидом в качестве альдегида и диметиламином в качестве амина. Как видно на реакционной схеме, эта реакция также может давать два изомерных продукта формул 19 и 20 соответственно. Два продукта могут быть идентичными (таутомерными) в зависимости от природы и положения заместителей R₆-R₉.

Соединения формулы 19 и формулы 20 можно получать и предпочтительно получаются альтернативным способом, включающим реакцию N-галометилдиалкиламинов с натриевой солью соединения формулы 13 или с тетрааммонийной солью соединения формулы 13 или с соединением формулы 13 в присутствии трет.-бутилата натрия. N-хлорметилдиалкиламины получали как описано Boehme et al. (Chemische Berichte, vol. 93, pp. 1305-1309 (1960) и Chemische Berichte, vol. 95, pp. 1849-1858 (1962)) и соль тетра(алкил)аммония формулы 13 получали по методу, описанному в Патенте США 5021433. Например, тетрабутиламмонийную соль 2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-5-метокси-1Н-бензимидазола получают как описано в Патенте США 5021433 и используют in situ. Тетрабутиламмонийная соль 2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-5-метокси-1H-бензимидазола реагирует с 1-хлорметил-N,N-диметиламином в хлористом метилене с образованием смеси 1-(N,N-диметиламино)метил-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-5-метокси-1Н-бензимидазола и 1-(N,N-диметиламино)метил-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил] сульфинил]-6-метокси-1Н-бензимидазола. 1-(Гетероарил-N-метил)-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-(5 и 6-метокси)-1Н-бензимидазол получают аналогичньм методом. Например, смесь 1-(бензотриазол-1-ил)метил-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-5-метокси-1Н-бензимидазола и 1-(бензотриазол-1-ил)метил-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-6-метокси-1Н-бензимидазола получают реакцией натриевой соли 2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-5-метокси-1Н-бензимидазола с 1-хлорметил-1Н-бензотриазолом.

Другой способ получения соединений формулы 19 и формулы 20 представляет собой реакцию 1-хлорметил-2-[(2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазольных соединений с диалкиламинами, такими как морфолин, диметиламин, пирролидин и пиперидин. 1-Хлорметил-2-[(2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазольные соединения получают по методу, описанному в Европейском патенте 279149 (Alminger et al.). Например, смесь 1-хлорметил-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-хлорметил-6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола реагирует с морфолином, давая смесь 1-(морфолин-4-ил)метил-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-(морфолин-4-ил)метил-6-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола.

Заметное преимущество соединений по данному изобретению состоит в том, что они могут высвобождать активные формы ингибиторов протонного насоса, самопроизвольно гидролизуясь в организме млекопитающих (включая человека). Гидролиз может осуществляться химически или ферментативно. Так как соединения по данному изобретению самопроизвольно выделяют активную форму препаратов - ингибиторов протонного насоса - при гидролизе in vivo, то можно достичь более продолжительного существования лекарственного вещества в организме в эффективной концентрации. Следовательно, соединения по данному изобретению являются пролекарствами, которые превращаются в активные лекарственные вещества, гидролизуясь в организме, что обеспечивает пролонгированность эффективной концентрации. Продолжительность ингибирующей активности за счет самопроизвольного гидролиза соединений по данному изобретению обеспечивает более эффективное ингибирование секреции кислоты в желудке, что дает возможность лучше лечить обусловленные кислотой заболевания. Соединения по данному изобретению можно вводить для ингибирования секреции (соляной) кислоты в желудке перорально. Обычная ежедневная доза соединений зависит от различных факторов, таких как индивидуальная потребность каждого больного. В целом интервал пероральных и парентеральных дозировок составляет 5-100 мг в день.

Специалисты в данной области техники легко поймут, что для перорального введения соединения по изобретению смешивают с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые сами по сбе хорошо известны в технике. Говоря конкретно, лекарственный препарат для систематического введения может быть приготовлен в виде порошка, пилюли, таблетки или т.п. или в виде сиропа или эликсира, пригодных для перорального введения. Описание веществ, обычно применяемых для приготовления таблеток, порошков, пилюль, сиропов и эликсиров, можно найти в некоторых книгах и учебниках, хорошо известных в технике, например в Remington’s Pharmaceutical Science, Edition 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

Соединения по данному изобретению можно объединять с некоторым количеством известных ингибиторов протонного насоса, например ЛАНСОПРАЗОЛОМ, ОМЕПРАЗОЛОМ, ПАНТОПРАЗОЛОМ или РАБЕПРАЗОЛОМ, создавая комбинацию лекарство-пролекарство, и эту комбинацию можно вводить для ингибирования секреции кислоты в желудке. Т.е. сначала ингибитор протонного насоса (лекарство) ингибирует секрецию кислоты в желудке больного. Вышеназванные и широко применяемые ингибиторы протонного насоса имеют полупериод выведения из плазмы 60-90 минут. По мере того, как эффективная концентрация ингибитора протонного насоса (лекарственного вещества) снижается вследствие обмена веществ, соединения по данному изобретению (пролекарства) непрерывно подвергаются гидролизу и обеспечивают и сохраняют концентрацию нового активного ингибитора в организме млекопитающих, включая человека.

Недостатком современных ингибиторов протонного насоса является то, что для терапии путем инъекций в жидкой форме они должны быть воссозданы из лиофилизированного порошка в среде с высоким значением рН, около 9,5. Пролекарства по данному изобретению преодолевают недостатки требования среды для воспроизведения (реконструкции) с таким высоким значением рН, так как соединения по данному изобретению могут быть воссозданы в форме инъецируемой жидкости в среде с примерным значением рН 6,0-8,5. Специалист в данной области техники быстро оценит то, что для введения в жидкой форме в виде инъекции жидкость, которая воссоздает лекарственное вещество, является фармацевтически приемлемьм водным раствором, который сам по себе известен в технике. Такие фармацевтически приемлемые растворы, используемые для введения лекарственных веществ в инъецируемой форме, описаны, например, в учебнике Pharmaceutical Dosage Forms (Parenteral Medications, Volume 1, Edited by K.E. Avis, H.A. Lieberman and L. Lachman (1992)).

Среди преимуществ лекарственных препаратов типа пре-ингибиторов протонного насоса (P-PPI) по данному изобретению - их способность более эффективно лечить эрозивный эзофагит, а также менее тяжелые рефлюксные заболевания. Это происходит потому, что эффективное лечение эрозивного эзофагита (и более легкое протекание менее тяжелых рефлюксных заболеваний) требует предотвращения рефлюкса содержимого желудка при рН 3,0 и даже при более низких значениях рН. Современные лекарственные PPI-препараты допускают отклонение кислотности до рН<2 несколько раз в день, что приводит к умеренному и слабому уменьшению интенсивности симптомов. Однако заживление требует повышения значения рН до >4,0 в течение примерно 16 часов или более. Если, как при современной обычной PPI-тералии, в остальные 8 часов бывает эпизодическая кислотность рН 3,0 или ниже, больные продолжают жаловаться на боль. Более эффективное и более продолжительное подавление кислоты лекарственными препаратами по данному изобретению приводят, по-видимому, к значительно лучшему лечению этой болезни, а также к более быстрому заживлению обусловленных кислотой эрозии и всех язв.

Лекарственные вещества типа пре-ингибиторов протонного насоса (P-PPI) по данному изобретению предоставляют возможность улучшенной двойной терапии для уничтожения Н. pylori. Синергизм PPI и зависящих от деления клеток антибиотиков, таких как амоксациллин (биосинтез клеточных стенок) и кларитромицин (синтез белков), приводит к повышению значения рН поверхности желудка, что позволяет большей части популяции бактерий находиться в стадии деления во время презентации антибиотика полости желудка. Однако их действие на рН внутри желудка ограничено временем их жизни в плазме. Лекарственные препараты типа пре-ингибиторов протонного насоса (P-PPI) по данному изобретению могут непрерывно повышать значение рН внутри желудка до близкого к нейтральному при современном лечении с приемом один раз в день. Следовательно, ожидается 100%-ное уничтожение бактерий при двойной терапии пролекарствами по изобретению (например, пролекарством омепразола по изобретению) плюс эффективным антибиотиком, таким как амоксициллин.

Даже монотерапия для уничтожения H. pylori, по-видимому, успешна с лекарственными веществами типа пре-ингибиторов протонного насоса (P-PPI) по данному изобретению. Именно в отсутствие кислоты фермент H. pylori уреаза повышает рН среды до >8,3, что токсично для организма. PPI в современной рецептуре ингибируют рост или присутствие организма в полости вследствие повышения значения антранального рН до близкого к нейтральному. Повышение в течение 24 часов рН до нейтрального, что достигается с помощью лекарств по данному изобретению, по-видимому, приводит к “самоликвидации” бактерий.

Примерно 30% больных желудочно-кишечными расстройствами имеют симптомы без поддающегося количественной оценке основного заболевания (неязвенная диспепсия). Наиболее вероятной причиной этих симптомов является повышенная желудочно-кишечная афферентная нервная чувствительность к “желудочной” кислоте. Только ликвидация кислоты снимает (облегчает) эти симптомы, и этого можно достичь с помощью лекарственных препаратов по данному изобретению.

Следующие испытания и результаты описаны на конкретных примерах. Некоторые соединения по изобретению были испытаны с помощью одного или более тестов, которые демонстрируют желудочную антисекреторную активность. Соединения по изобретению не ингибировали непосредственно K⁺-зависимый АТФ-гидролиз желудочной Н,К-АТФазы. Однако после гидролиза соединения по данному изобретению были сильными ингибиторами активности желудочной Н,К-АТФазы. Это согласуется с известным фактом, что соединения, полученные гидролизом, например лансопразол, омепразол, пантопразол и рабепразол, являются хорошо известными ингибиторами Н,К-АТФазы. Например, 1-бензолсульфонил-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол был испытан на ингибирующую активность желудочной Н,К-АТФазы. Сначала это соединение не ингибировало желудочную Н,К-АТФазу. Однако активность желудочной Н,К-АТФазы самопроизвольно ингибировалось по мере протекания гидролиза этого соединения в водном растворе при рН 7,4. После гидролиза в течение 5,75 час при рН 7,4 это соединение ингибировало 91% активности желудочной Н,К-АТФазы, так же как 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (ОМЕПРАЗОЛ), который был продуктом гидролиза. Было найдено, что 1-бензолсульфонил-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1H-бензимидазол гидролизовался до 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола (омепразала) с полупериодом существования (t_1/2) 3±0,5 час при 37°С и рН 7,4.

Когда смесь 2-{4-[(5-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}-бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамида и 2-{4-[(6-метокси-2-([(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}-бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамида вводили перорально самцам крыс, 5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол (омепразал) нерерывно выделялся в плазму в течение более 4 часов в результате гидролиза 2-{4-[(5-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]-сульфинил}-бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамида и 2-{4-[(6-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}-бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамида. В качестве контроля, когда ОМЕПРАЗОЛ вводили самцам крыс, ОМЕПРАЗОЛ полностью исчезал из плазмы за 1,5 часа. Биодоступность 2-{4-[(5-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}-бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамида была более высокой, чем биодоступность омепразала при пероральном введении.

Когда смесь 2-{4-[(5-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}-бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамида и 2-{4-[(6-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}-бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамида перорально вводили самцу крысы, секреция кислоты в желудке заметно и непрерывно ингибировалась. Через 5 часов после перорального введения смесь 2-{4-[(5-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]-сульфинил}-бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамида и 2-{4-[(6-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}-бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамида давала максимум 90% ингибирования секреции желудочной кислоты, стимулированной гистамином, тогда как ОМЕПРАЗОЛ давал только 45% ингибирования. Сообщалось, что выход 50-60% ингибирования желудочной кислоты достигался через 4-6 часов после внутривенного введения ОМЕПРАЗОЛА (Katashima et al., Drug metabolism and Disposition, vol. 23, 718-723, 1995). Возможно, более низкая степень (45%) ингибирования желудочной кислоты после введения ОМЕПРАЗОЛА в этом эксперименте по сравнению с данными (50-60%), сообщаемыми Katashima et al. вызвана различием в способе введения. Однако хорошо известно, что эффективность ОМЕПРАЗОЛА при пероральном введении без энтеросолюбильной оболочки значительно ниже, чем при внутривенном или внутрикожном введении как у крыс, так и у собак (Larsson et al., Scand. J. Gastroenterology; vol. 20 (suppl. 108), 23-25, 1985). Соединения по данному изобретению не требуют энтеросолюбильной оболочки для защиты от катализируемого кислотой разложения. Кроме того, соединения по данному изобретению обеспечивают непрерывное ингибирование секреции поджелудочной кислоты. Максимальное ингибирование, полученное с помощью соединений 2-{4-[(5-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}-бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамида и 2-{4-[(6-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]-сульфинил}-бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамида через 5 часов, показывает, что соединения по изобретению непрерывно превращаются in vivo в соответствующие PPI, которые ингибируют секрецию желудочной кислоты.

Описание конкретных вариантов изобретения и эксперимента

Получение промежуточных соединений

Стандартный пример 1: Получение [(морфолин-4-ил)алкокси]бензол-4-сульфонил хлорида

[(Морфолин-4-ил)алкокси]бензол-4-сульфонил хлорид получают хлорсульфонилированием 4-[(фенокси)алкокси]морфолина с использованием хлорсульфоновой кислоты в присутствии хлористого метилена или хлороформа. В этой реакции хлороформ или хлористый метилен необходим для того, чтобы избежать расщепления эфирной связи алкоксибензольного фрагмента хлорсульфоновой кислотой.

[3-(Морфолин-4-ил)пропокси]бензол-4-сульфонил хлорид получают хлорсульфонилированием 4-(3-феноксипропил)морфолина с использованием хлорсульфоновой кислоты в присутствии хлористого метилена или хлороформа.

Например, к раствору 2,2 г (10 ммол) N-(3-феноксипропил)морфолина в 20 мл хлороформа добавляют медленно при -10°С 2 мл хлорсульфоновой кислоты (30 ммол) и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 час. Хлороформ отгоняют из нижнего слоя. Нижний слой обрабатывают измельченным льдом с получением твердого остатка. К смеси льда и твердого продукта добавляют 10 г фосфата натрия (трехосновного) и перемешивают при охлаждении. Хлорсульфонильное соединение экстрагируют хлористым метиленом (300 мл). Экстракт хлористого метилена сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Получают 1,6 г [3-(морфолин-4-ил)пропокси]бензол-4-сульфонил хлорида.

[2-(Морфолин-4-ил)этокси]бензол-4-сульфонил хлорид получают с использованием N-(2-феноксиэтил)морфолина по реакции, аналогичной описанной выше. Например, 7,2 г HCl-соли N-(2-феноксиэтил)морфолина повторно суспендируют в 20 мл хлористого метилена и медленно вводят 7 мл хлорсульфоновой кислоты, охлаждая рубашкой со льдом. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 час, затем при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляют хлористый метилен (350 мл) и разлагают избыток хлорсульфоновой кислоты добавлением леляной воды (около 100 г). Водный слой доводят до рН 8,5 с помощью концентрированного раствора карбоната натрия при охлаждении льдом. Хлористый метилен сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении с получением 8,1 г [2-(морфолин-4-ил)этокси]бензол-4-сульфонил хлорида. Т.пл. 48-50°С.

N-(2-Феноксиэтил)морфолин получают по модифицированной методике Grail et al. (Journal of American Chemistry Society, 1952, 74, 1313-1315). Например, 9,2 г фенола и 18,6 г HCl-соли N-(2-хлорэтил)морфолина растворяют в 120 мл изопропанола и добавляют при охлаждении 12 г гидроокиси калия. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Твердый осадок (КСl) отфильтровывают. Фильтрат подвергают перегонке. Оставшийся продукт обрабатывают 150 мл 1 N NaOH, затем экстрагируют хлористым метиленом (200 мл). Слой хлористого метилена снова промывают раствором 0,1 N карбоната натрия в 10%-ном растворе NaCl. Слой хлористого метилена сушат над безводным хлористым магнием и упаривают при пониженном давлении. Оставшийся сироп растворяют в 100 мл 1,5 N раствора НСl и промывают 100 мл хлороформа. Водный слой обрабатывают 100 мл толуола и удаляют воду с помощью отгонки в аппарате Дина-Старка. Оставшийся толуольный слой охлаждают с получением кристаллического остатка, который отделяют фильтрованием. Получают 12 г HCl-соли N-[(2-фенокси)этил]морфолина (выход 50%).

N-[3-Фенокси)пропил]морфолин получают реакцией 3-(фенокси)пропилбромида с морфолином. Например, 3-(фенокси)пропилбромид (7,8 мл, 50 ммол) добавляют к морфолину (8 мл) в толуоле (50 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют раствор NaOH (2 г NaOH в 20 мл воды) и дополнительно кипятят с обратным холодильником в течение 4 час. Толуол удаляют отгонкой при пониженном давлении. Остаток обрабатывают хлористым метиленом (200 мл) и водой (200 мл). Слой хлористого метилена сушат и концентрируют. Остаток обрабатывают смесью хлористый метилен-гептан с получением 4-[3-фенокси)пропил]морфолина.

[2-{2-(Морфолин-4-ил)этокси}этокси]бензол-4-сульфонил хлорид получают с использованием 4-[2-[2-(фенокси)этокси]этил]морфолина по реакции, аналогичной описанной выше. Например, 2-(фенокси)этанол (4,0 мл) добавляют к 5,5 г гидрохлорида N-(2-хлорэтил)морфолина и 6 г трет.-бутоксида натрия в 70 мл толуола. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 час. Добавляют EtOAc (100 мл) и промывают водой (200 мл). Органический слой отделяют и снова экстрагируют 0,5 N раствором НСl (120 мл). Водный слой опять промывают хлороформом (30 мл), затем доводят рН до 10,5 добавлением раствора NaOH. Продукт, [2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]этокси]бензол, экстрагируют из воды хлористым метиленом (200 мл). Органический слой снова промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Продукт, [2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]этокси]бензол, получают в виде желтого сиропа (5,4 г). ТСХ-анализ показывает 99%-ную чистоту, а структуру подтверждают с помощью ЯМР. Сиропообразный продукт используют in situ для получения [2-{2-(морфолин-4-ил)этокси}этокси]бензол-4-сульфонил хлорида.

5,0 г 2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]бензола растворяют в 70 мл хлористого метилена. В бане со льдом медленно добавляют хлорсульфоновую кислоту (7 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Два слоя разделяют. Хлороформенный слой, верхний слой, удаляют. Светло-коричневый нижний слой добавляют к 100 г измельченного льда. Добавляют хлористый метилен (200 мл) и медленно при 4°С при хорошем перемешивании добавляют концентрированный раствор карбоната натрия до рН 9. Слой хлористого метилена отделяют, сушат над безводньм сульфатом магния, упаривают при пониженном давлении. Получают желтый сироп, который сушат в вакууме. Получают 3,8 г [2-{2-(морфолин-4-ил)этокси} этокси] бензол-4-сульфонил хлорида.

Стандартный пример 2: Получение [2-(диметиламино)этокси]фенил-4-сульфонил хлорида

2 г N,N-диметил-N-[(2-фенокси)этил]амин растворяют в 10 мл хлористого метилена и медленно при охлаждении льдом добавляют 3 мл хлорсульфоновой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час и выливают на лед. Добавляют хлористый метилен (100 мл) и водный слой нейтрализуют с помощью концентрированного раствора карбоната натрия, поддерживая температуру при 4°С. Слой хлористого метилена сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Получают 0,8 г [2-(диметиламино)этокси]фенил-4-сульфонил хлорида.

Стандартный пример 3: Получение N-[4-(хлорсульфонил)фенил]мочевины

N-[4-Хлорсульфонил)фенил]мочевину получают известным способом (R.J.W. Cremlyn, D. Leonard and R. Motwani, 91973, J. Chem. Soc., Perkin I, 500-503).

Хлорсульфоновую кислоту (4,4 мл) добавляют к мочевине (2,7 г) в бане со льдом, затем нагревают при 60°С в течение 3 час. Сироп выливают при хорошем перемешивании на колотый лед. Твердый осадок отделяют и сушат в вакууме. Получают 2,3 г. Т.пл. 138-141°С.

Стандартный пример 4: Получение N-[(п-хлорсульфонил)фенил]морфолина

N-[(п-Хлорсульфонил)фенил]морфолин синтезируют по модифицированной методике Cremlyn et al. (R.J. Cremlyn, J.P. Bassin, S. Farouk, M. Potterton and T. Mattu (1992), Phosphorus, Sulfur and Silicon, Vol. 73, pp. 107-120).

10 г 4-фенилморфолина в 50 мл хлороформа добавляют к 25 мл хлорсульфоновой кислоты при охлаждении рубашкой со льдом. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 7 час. Коричневый сироп выливают при перемешивании в хлористый метилен (150 мл) и измельченный лед (100 г) и нейтрализуют насыщенным фосфатом натрия, трехосновным, при охлаждении баней со льдом. Отделяют слой хлористого метилена, сушат над безводным сульфатом магния. Органический растворитель упаривают при пониженном давлении с получением желтого твердого остатка, который сушат в вакууме. Получают 6,1 г продукта. Т.пл. 154-156°С.

Стандартный пример 5: Получение пиридин-3-сульфонилхлорида

Пиридин-3-сульфонилхлорид получают по методу Alo et al. (B.I. Alo, O.B. Familoni, F. Marsais and G. Queguiner (1992), Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 29, pp. 61-64).

24 г пятихлористого фосфора добавляют к суспензии 15 г пиридин-3-сульфоновой кислоты в 30 мл хлорокиси фосфора и нагревают при 120°С в течение 12 час. Реакционную смесь концентрируют отгонкой при пониженном давлении и обрабатывают толуолом. Полученный твердый остаток собирают и сушат в вакууме. Получают 16,7 г продукта. Т.пл. 138-141°С.

Стандартный пример 6: Получение м-(хлорсульфонил)бензо-15-краун-5-эфира

К охлажденном льдом раствору бензо-15-краун-5-эфира (53,6 мг, 2 ммол) в 5 мл хлороформа добавляют медленно при охлаждении баней со льдом 0,3 мл хлорсульфоновой кислоты (4,5 ммол). Реакционную смесь перемешивают на бане со льдом в течение 2 час и затем 5 час при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на измельченный лед и экстрагируют хлористым метиленом (50 мл). Объединенный органический слой сушат над хлористым магнием и упаривают. Получают 374 мг продукта. Т.пл. 79-84°С.

м-(Хлорсульфонил)бензо-15-краун-5-эфир получают, используя методику, описанную выше. Выход около 46%. Т.пл. 108-110°С.

Стандартный пример 7: Получение 2-[п-(хлорсульфонил)фенокси]-N-(2-пиридил)ацетамида

1,32 г HCl-соли 2-(феноксиацетил)аминопиридина (5 ммол) повторно суспендируют в 10 мл хлористого метилена и добавляют при охлаждении на ледяной бане 2 мл хлорсульфоновой кислоты с образованием прозрачного раствора. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Реакционную смесь выливают при хорошем перемешивании в ледяную воду с получением белого твердого вещества. Осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и сушат в вакууме. Получают 0,65 г твердого вещества. Т.пл. 170-175°С (с разложением).

Стандартный пример 8: Получение HCl-соли N-[п-(хлорсульфонил)фенилметил]-N,N-диметиламина

1,5 мл N,N-диметилбензиламина (10 ммол) растворяют в 6 мл хлористого метилена и добавляют при охлаждении на ледяной бане 2 мл хлорсульфоновой кислоты. Реакционную смесь нагревают при 40°С в течение 40 мин и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и выливают на лед с получением твердого осадка, который собирают и сушат в вакууме. Получают 1,6 г (59,2%) HCl-соли N-[п-(хлорсульфонил)фенилметил]-N,N-диметиламина.

Стандартный пример 9: Получение 2-[п-(хлорсульфонил)фенокси]-ацетамида

3,0 г 2-(фенокси)ацетамида растворяют в 10 мл хлористого метилена и медленно при 0°С добавляют 6 мл хлорсульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 час. Хлористый метилен упаривают при пониженном давлении. Оставшийся продукт выливают на измельченный лед. Твердый остаток отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Получают 3,9 г продукта. Т.пл. 166-171°С (с разложением).

Стандартный пример 10: Получение N-(п-хлорсульфонилфенилметил)-пиридиний хлорида

п-(Хлорметил)бензолсульфонилхлорид (2,2 г) растворяют в ацетонитриле (20 мл) - хлористом метилене (20 мл) и добавляют пиридин (1,9 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Коричневый сироп отделяют от растворителя и лиофилизируют в вакууме. Получают красновато-коричневый продукт (2,9 г). Т.пл. 105-108°С.

Стандартный пример 11: Получение п-(диметиламино)бензолсульфонил хлорида

N,N-диметиланилин (8 мл) растворяют в 20 мл хлороформа и медленно при охлаждении добавляют хлорсульфоновую кислоту (20 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 час. Реакционную смесь охлаждают и выливают на лед (100 г). Добавляют хлористый метилен (120 мл) и водный слой нейтрализуют концентрированным раствором карбоната натрия, поддерживая температуре ниже 4°С. Органический слой снова промывают охлажденным льдом, 0,1 N раствором бикарбоната натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Органический слой концентрируют при пониженном давлении. Оставшийся продукт кристаллизуют из смеси этиловый эфир-гептан с получением желтовато-зеленого вещества. Получают п-(диметиламино)бензолсульфонил хлорид (4,2 г). Т.пл. 108-111°С.

Стандартный пример 12: Получение N-(карбамоилметил)-2-[4-(хлорсульфонил)фенокси]ацетамида

а) Получение N-(карбамоилметил)-2-(фенокси)ацетамида.

НСl-соль глицинамида (5 г) повторно суспендируют в 200 мл хлористого метилена и 14 мл триэтиламина при 4°С. Добавляют медленно при хорошем перемешивании феноксиацетилхлорид (6 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час, затем кипятят с обратным холодильником в течение 3 час. Реакционную смесь охлаждают с получением кристаллического осадка, который отделяют фильтрованием. Отфильтрованный осадок промывают водой и сушат в вакууме с получением 7,5 г продукта, N-(карбамоилметил)-2-(фенокси)ацетамида. Фильтрат промывают водой и 0,1 N раствором карбоната натрия. Фильтрат концентрируют и обрабатывают эфиром с получением дополнительно продукта, N-(карбамоилметил)-2-(фенокси)ацетамида. Т.пл. 138-140°С.

б) Получение N-(карбамоилметил)-2-[4-(хлорсульфонил)фенокси]ацетамида.

N-(карбамоилметил)-2-(фенокси)ацетамид (2,08 г) повторно суспензируют в 30 мл хлористого метилена и медленно при охлаждении добавляют хлорсульфоновую кислоту (6 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 час. После выдерживания в течение 10 мин без перемешивания разделяют два слоя. Нижний слой выливают при хорошем перемешивании на измельченный лед (60 г) с получением твердого вещества белого цвета, которое отделяют фильтрованием и промывают охлажденной льдом водой. Твердый продукт сушат в вакууме с получением 2,78 г N-(карбамоилметил)-2-[4-(хлорсульфонил)фенокси]ацетамида. Т.пл. 97-100°С (с разложением).

Пример 1

1-Бензолсульфонил-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1H-бензимидазол и 1-бензолсульфонил-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол

Метод А: 5-Метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (172 мг, 0,5 ммол) растворяют в 20 мл хлористого метилена и 0,140 мл триэтиламина. Раствор охлаждают до 0-4°С в бане со льдом. Добавляют медленно бензолсульфонилхлорид (96 мг, 0,55 ммол) и перемешивают при 0-4°С с контролем по ТСХ (проявляющая система растворителей: хлороформ-метанол (10:1) и ацетонитрил-хлороформ (1:1)). После завершения реакции органический слой промывают водным раствором, состоящим из 0,1 М NaCl и 0,1 М фосфата натрия, рН 8,5. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют из смеси хлористый метилен-этиловый эфир-гептан, получая 127 мг продукта. Т.пл. 87-89°С (с разложением). К оставшемуся органическому слою прибавляют гептан, получая вторую порцию продукта (104 мг). После объединения осадков получают 231 мг продукта (выход 95%). Продукт представляет собой смесь 1-бензолсульфонил-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-бензолсульфонил-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола (соотношение 3:2 по ЯМР).

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 8,10-8,15 (м, 3Н), 7,45-7,80 (м, 5Н), 7,0-7,1 (м, 1Н), 4,8-5,0 (2 кв, 2АВ, всего 2Н), 3,83 и 3,92 (2с, всего 3Н), 3,75 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н).

Метод В: Смесь 1-бензолсульфонил-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-бензолсульфонил-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола получают взаимодействием 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола с бензолсульфонилхлоридом, как описано в методе А. 1-Бензолсульфонил-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1H-бензимидазол выделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и используют в следующей стадии следующим образом. 1-Бензолсульфонил-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (318 мг, 1 ммол) в 30 мл хлористого метилена охлаждают до -20°С. Медленно добавляют раствор хлористого метилена (5 мл), содержащий м-хлорнадбензойную кислоту (60%-ной чистоты, количество, эквивалентное 1 ммолю). Реакцию контролируют с помощью ТСХ. Через 5 часов органический слой промывают водным раствором 0,1 М бикарбоната натрия и 50 мМ тиосульфата натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток затвердевает при обработке смесью хлористый метилен-этиловый эфир-гептан, давая 397 мг продукта (выход 82%), 1-бензолсульфонил-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-бензолсульфонил-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола.

Примеры 2-19

Соединения, приведенные в Примерах 2-19 ниже, получают с использованием метода А, описанного в Примере 1. 2-Пиридилметилсульфинилбензимидазольные соединения взаимодействуют с соответствующим арилсульфонилхлоридом, давая соответствующие 1-арилсульфонил-2-пиридилметилсульфинилбензимидазолы, которые приведены в Таблице 1 и представлены формулой 21:

Пример 20

Натриевую соль сесквигидрата 5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола (432 мг, 1 ммол) суспендируют в 30 мл хлористого метилена в присутствии безводного карбоната натрия (100 мг). К суспензии добавляют 4-хлорбензолсульфонилхлорид (211 мг, 1 ммол) и перемешивают при 4°С в течение ночи. Органический слой отделяют фильтрованием и концентрируют при пониженном давлении. Полученный твердый остаток кристаллизуют из смеси хлористый метилен-этиловый эфир-гептан. Получают 417 мг изомеров, 1-(4-хлорбензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол и 1-(4-хлорбензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (соотношение 5:4 по ЯМР). Выход 74,5%. Т.пл. 82-83°С.

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 8,05-8,15 (м, 2Н), 8,0 (д, 1Н), 7,78-7,81 (м, 1Н), 7,45-7,6 (м, 2Н), 7,2-7,3 (м, 1Н), 6,80-6,81 (д, 1Н), 6,5-6,6 (д, 1H), 4,9-5,0 (кв. 2Н), 3,93 (с, 3Н).

Примеры 21-24

Соединения, перечисленные в Таблице 2 и представленные формулой 20, получают с использованием метода, описанного в Примере 20.

Пример 25

1-(Пиридин-3-сульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол и 1-(пиридин-3-сульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол

5-Метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (344 мг) растворяют в 20 мл хлористого метилена и 1 мл триэтиламина. Добавляют пиридин-3-сульфонилхлорид (195 мг) и перемешивают на бане со льдом в течение 3 час. Слой хлористого метилена промывают водным раствором, состоящим из 0,1 М NaCl и 0,1 М бикарбоната натрия. Слой хлористого метилена сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток затвердевает при обработке смесью хлористый метилен-этиловый эфир-гептан, давая 372 мг продукта, который представляет собой смесь 1-(пиридин-3-сульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-(пиридин-3-сульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил] сульфинил]-1H-бензимидазола (соотношение 3:1 по ЯМР). Т.пл. 136-138°С (с разложением).

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 2,27 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 3,86 и 3,93 (2с, всего 3Н), 5,04-5,17 (кв. АВ, 2Н), 7,01-7,02 (дд, 1Н), 7,47-7,56 (м, 2Н), 7,67-7,71 (д, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,51-8,55 (дд, 1H), 8,85-8,88 (д, 1H), 9,34 (с, 1Н).

Пример 26

1-(Пиридин-3-сульфонил)-2-[[(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол

2-[[(3-Метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол (370 мг) растворяют в 20 мл хлористого метилена и 1 мл триэтиламина. Добавляют пиридин-3-сульфонилхлорид (195 мг) и перемешивают на бане со льдом в течение 5 час. Слой хлористого метилена промывают водным раствором, состоящим из 0,1 М NaCl и 0,1 М бикарбоната натрия. Слой хлористого метилена сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток затвердевает при обработке смесью хлористый метилен-этиловый эфир-гептан, давая 348 мг 1-(пиридин-3-сульфонил)-2-[[(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола. Т.пл. 118-120°С (с разложением).

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 2,35 (с, 3Н), 4,38-4,49 (кв, 2Н), 4,98-5,22 (кв. АВ, 2Н), 6,73 (д, 1Н), 7,41-7,56 (м, 3Н), 7,80-8,02 (дд, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 8,52 (дд, 1Н), 8,87 (дд, 1Н), 9,36 (с, 1Н).

Пример 27

1-(Пиридин-3-сульфонил)-5-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол и 1-(пиридин-3-сульфонил)-6-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол

5-(Дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол (383 мг) растворяют в 20 мл хлористого метилена и 1 мл триэтиламина. Добавляют пиридин-3-сульфонилхлорид (195 мг) и перемешивают на бане со льдом в течение 5 час. Слой хлористого метилена промывают водным раствором, состоящим из 0,1 М NaCl и 0,1 М бикарбоната натрия. Слой хлористого метилена сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток затвердевает при обработке смесью хлористый метилен-этиловый эфир-гептан, давая 397 мг смеси 1-(пиридин-3-сульфонил)-5-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-(пиридин-3-сульфонил)-6-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола (соотношение 3:2 по ЯМР). Т.пл. 127-128°С (с разложением).

Пример 28

Получение 1-(морфолин-4-ил)фенилсульфонил-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-(морфолин-4-ил)фенилсульфонил-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

270,8 мг 4-(п-хлорсульфонил)фенилморфолина добавляют к 344 мг 5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола в 20 мл хлористого метилена и 0,5 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Слой хлористого метилена промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Органический слой упаривают. Полученный остаток лиофилизируют в вакууме с получением 425 мг вышеназванного продукта (соотношение 1:1 по ЯМР). Т.пл. 76-79°С (с разложением).

Пример 29

Получение N-[4-[[5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]бензимидазол-1-ил]сульфонил]фенил]мочевины и N-[4-[[6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]бензимидазол-1-ил]сульфонил]фенил]мочевины

128 мг Н-[4-(хлорсульфонил)фенил]мочевины добавляют к 172 мг 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола в смеси 0,5 мл триэтиламина и 10 мл хлористого метилена-ацетонитрила (50/50). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют хлористый метилен (20 мл) и промывают водой и 0,1 М раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают. Остаток растворяют в 2 мл хлористого метилена и добавляют этиловый эфир для кристаллизации. Кристаллы отделяют и сушат. Получают 190 мг продукта. Продукт представляет собой смесь N-[4-[[5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]-сульфинил]бензимидазол-1-ил]сульфонил]фенил]мочевины и N-[4-[[6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-бензимидазол-1-ил]сульфонил]фенил]мочевины (соотношение 4:3 по ЯМР). Т.пл. 154-158°С (с разложением).

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 2,19 (с, 3Н), 2,20 и 2,321 (2с, всего 3Н), 3,69 и 3,70 (2с, всего 3Н), 3,76 и 3,89 (2с, всего 3Н), 4,75-4,94 (кв. АВ, 2Н), 5,6-5,7 (уш, NH₂,), 6,95-7,08 (д, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,43-7,86 (м, 5Н), 8,12 (с, 1H), 9,0 (уш, NH).

Пример 30

Получение N-[4-{[2-({[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенил]мочевины

2-[[(3-Метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол (185 мг) растворяют в 30 мл хлористого метилена и 0,4 мл триэтиламина и добавляют к 128 мг N-[4-(хлорсульфонил)-фенил]мочевины. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают водой и 0,1 М раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 2 мл хлористого метилена и добавляют этиловый эфир для осаждения. Получают 125 мг вышеназванного продукта. Т.пл. 115°С (с разложением).

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 2,25 (с, 3Н), 4,37-4,42 (кв. 2Н), 4,6-4,85 (кв. АВ, 2Н), 6,67 (д, 1Н), 7,35-7,42 (м, 2Н), 7,61-7,75 (м, 3Н), 7,89-8,05 (м, 2Н), 8,27-8,38 (м, 2Н).

Пример 31

Получение 15-[(5-метокси-2-{[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулена и 15-[(6-метокси-2-{[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулена

170 мг 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола и 190 мг м-(хлорсульфонил)бензо-15-краун-5-эфира растворяют в 0,2 мл триэтиламина и 20 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают с получением сиропа, который лиофилизируют. Получают 210 мг вышеназванного продукта, смеси 15-[(5-метокси-2-{[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулена и 15-[(6-метокси-2-{[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил]метил}сульфинил)-бензимидазол-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулена (соотношение 1:1 по ЯМР). Лиофилизированный продукт имеет т.пл. 76-80°С с разложением.

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 2,21 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 3,68-3,73 (м, 8Н), 3,74 (с, 3Н), 3,84-3,87 (м, 4Н), 3,90 (с, 3Н), 4,10-4,13 (м, 4Н), 4,81-4,95 (кв, АВ, 2Н), 6,84 (д, 1Н), 7,00-7,07 (дд, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,42-7,72 (м, 3Н), 8,15 (с, 1Н).

Пример 32

Получение 15-{[2-({[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулена

2-[[(3-Метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол (185 мг) растворяют в 20 мл хлористого метилена и 0,2 мл триэтиламина и добавляют к 190 мг м-(хлорсульфонил)бензо-15-краун-5-эфира. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают с получением сиропа, который лиофилизируют. Получают 231 мг вышеназванного продукта. Лиофилизированный продукт имеет т.пл. 76-80°С с разложением.

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 2,33 (с, 3Н), 3,66-3,73 (м, 8Н), 3,83-3,87 (м, 4Н), 4,10-4,12 (м, 4Н), 4,35-4,41 (кв, 2Н), 4,84-5,05 (кв. АВ, 2Н), 6,61 (д, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 7,37-7,45 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,71-7,74 (дд, 2Н), 7,95 (д, 1Н), 8,23 (д, 1Н).

ПРИМЕР 33

Получение 2-{4-[(5-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сулъфонил]фенокси}ацетамида и 2-{4-[(6-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамида

170 мг 2-[п-(хлорсульфонил)фенокси]-N-(2-пиридил)ацетамида добавляют к 172 мг 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола, растворенного в хлористом метилене (15 мл) и триэтиламине (0,4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают. Полученный остаток лиофилизируют в вакууме с получением 244 мг вышеназванного продукта, который представляет собой смесь 2-{4-[(5-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамида и 2-{4-[(6-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамида (соотношение 2:1 по ЯМР). Т.пл. 76-80°С.

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 2,21 и 2,23 (2с, всего 3Н), 2,32 (с, 3Н), 3,74 и 3,75 (2с, всего 3Н), 3,83 и 3,93 (2с, всего 3Н), 4,65 (с, 2Н), 4,83-4,92 (кв. АВ, 2Н), 6,99-7,11 (м, 5Н), 7,46 (д, 1Н), 7,68-7,88 (м, 2Н), 8,75 (уш, NH).

Пример 34

Получение 2-(4-{[2-({[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамида

2-[[(3-Метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол (185 мг) растворяют в 20 мл хлористого метилена и 0,2 мл триэтиламина и добавляют к 170 мг 2-[п-(хлорсульфонил)-фенокси]-N-(2-пиридил)ацетамида. Реакционную смесь промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают. Полученный остаток лиофилизируют с получением 237 мг вышеназванного продукта. Т.пл. 78-81°С.

1Н ЯМР (CDCl₃, δ): 2,31 (с, 3Н), 4,34-4,40 (кв, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 4,84-5,05 (кв. АВ, 2Н), 6,62 (д, 1Н), 7,09 (д, 2Н), 7,29-7,47 (м, 2Н), 7,62-7,80 (м, 2Н), 7,98 (д, 1Н), 8,11 (д, 2Н), 8,20-8,29 (м, 4Н), 8,92 (уш, NH).

Пример 35

Получение 2-{4-[(5-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамида и 2-{4-[(6-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамида

5-(Дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол (192 мг) растворяют в 20 мл хлористого метилена и 0,2 мл триэтиламина и добавляют к 170 мг 2-[п-(хлорсульфонил)-феноксиацетил]аминопиридина. Реакционную смесь промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают. Полученный остаток лиофилизируют с получением 187 мг вышеназванного продукта, который представляет собой смесь 2-{4-[(5-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}-бензимидазол-1-ил)сульфонил] фенокси} ацетамида и 2-{4-[(6-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}-бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамида (соотношение 2:1 по ЯМР). Т.пл.95-101°С.

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 3,90 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 4,67 (с, 2Н), 4,85-5,00 (кв. АВ, 2Н; с, равный 1Н), 6,25-6,80 (м, 1Н), 7,08 (м, 3Н), 7,29-7,40 (д, 1Н), 7,58-7,80 (м, 2Н), 7,97-8,16 (м, 3Н), 8,22 (д, 1Н), 8,30 (д, 1Н), 8,82 (уш, NH).

Пример 36

Получение 1-[4-(3-(морфолин-4-ил)пропокси)бензолсульфонил]-5-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-[4-(3-(морфолин-4-ил)пропокси)бензолсульфонил]-6-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

180 мг 4-(3-(морфолин-4-ил)пропокси)бензолсульфонилхлорида добавляют к раствору 190 мг 5-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола в 10 мл хлористого метилена и 0,5 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и промывают водой. Органический слой концентрируют и лиофилизируют в вакууме. Получают 210 мг вышеназванной смеси продуктов (соотношение 1:1 по ЯМР).

Пример 37

Получение 1-[4-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]бензолсульфонил]-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-[4-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]бензолсульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

2000 мг 4-[3-(морфолин-4-ил)пропокси]бензолсульфонилхлорида добавляют к раствору 200 мг 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола в 10 мл хлористого метилена и 0,5 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и промывают водой, органический слой концентрируют и обрабатывают этиловьм эфиром с получением твердого остатка. Твердый остаток кристаллизуют из смеси хлористого метилена и эфира. Получают 210 мг вышеназванного продукта, смеси в соотношении 1:1 5-метокси- и 6-метокси-соединений. Т.пл. 98-102°С (с разложением).

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 1,97-2,05 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 3,05-3,15 (м, 6Н), 3,58 (с, 3Н), 3,65-3,80 (м, 4Н), 3,81 и 3,92 (2с, всего 3Н), 3,82-3,95 (т, 2Н), 4,73-4,94 (кв, АВ, 2Н), 6,62 (д, 1Н), 6,89-6,91 (д, 2Н), 7,4-7,6 (м, 3Н), 7,79-8,0 (м, 2Н), 8,17 (с, 1H).

Пример 38

Получение 1-[[(N,N-диметиламино)метил]бензол-4-сульфонил]-5 -метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-[[(N,N-диметиламино)метил]бензол-4-сульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

120 мг N-[[п-(хлорсульфонил)фенил]метил]-N,N-диметиламина добавляют к 172 мг 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола, растворенного в 20 мл хлористого метилена и 0,5 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Слой хлористого метилена промывают водой и 0,1 N раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток лиофилизируют в вакууме с получением 245 мг вышеназванного продукта (соотношение 1:1 по ЯМР).

Пример 39

Получение 1-[2-ацетамидо-4-метил-5-тиазолилсульфонил]-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]]-1Н-бензимидазола и 1-[2-апетамидо-4-метил-5-тиазолилсульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]]-1Н-бензимидазола

172 мг 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола растворяют в 10 мл хлористого метилена и 0,4 мл триэтиламина и добавляют 128 мг 2-ацетамидо-4-метил-5-тиазолилсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 час. Пятно продукта проявляется чуть выше положения 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола на ТСХ (проявляющий растворитель: хлористый метилен-ацетонитрил-метанол 100:10:5). Продукт выделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Получают 145 мг вышеназванного продукта.

Пример 40

Получение 1-(тиофен-2-сульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]]-1Н-бензимидазола и 1-(тиофен-2-сульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]]-1Н-бензимидазола

172 мг 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола растворяют в 10 мл хлористого метилена и 0,2 мл триэтиламина. Добавляют 95 мг тиофен-2-сульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Слой хлористого метилена промывают водой и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрил-этиловый эфир-гексан. Получают 225 мг вышеназванного продукта, смеси 1-(тиофен-2-сульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-(тиофен-2-сульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола (соотношение 7:1 по ЯМР). Т.пл. 86-90°С.

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 2,20 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 3,83 и 3,91 (2с, всего 3Н), 4,80-4,92, (кв, АВ, 2Н), 7,00-7,10 (м, 2Н), 7,47 (с, 1Н), 7,67-7,69 (м, 2Н), 7,97-7,99 (д, 1Н), 8,13 (с, 1Н).

Пример 41

Получение 1-(фенилметилсульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-(фенилметилсульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

172 мг 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола растворяют в 10 мл хлористого метилена и 0,2 мл триэтиламина. Добавляют 95 мг фенилметилсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 час. Слой хлористого метилена промывают водой и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток лиофилизируют в вакууме с получением 205 мг вышеназванного продукта, смеси 1-(фенилметилсульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-(фенилметилсульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола (соотношение 2:1 по ЯМР). Т.пл. 130°С (с разложением).

Пример 42

Получение 1-(н-пропансульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-(н-пропансульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

103 мг 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола растворяют в 2 мл хлороформа и 0,1 мл триэтиламина. Добавляют медленно на бане со льдом 1-пропансульфонилхлорид (0,042 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Органический слой промывают холодным 0,1 N раствором бикарбоната натрия. Хлороформенный слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток затвердевает при обработке смесью хлороформ-этиловый эфир-гексан с получением 128 мг (95%) вышеназванного продукта (соотношение 3:2). Т.пл. 96-100°С.

Пример 43

Получение 1-(н-бутансульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-(н-бутансульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

103 мг 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола растворяют в 2 мл хлороформа и 0,1 мл триэтиламина. Добавляют медленно на бане со льдом 1-бутансульфонилхлорид (0,042 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Органический слой промывают холодным 0,1 N раствором бикарбоната натрия. Хлороформенный слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток затвердевает при обработке смесью хлороформ-этиловый эфир-гексан с получением 130 мг (93%) вышеназванного продукта (соотношение 3:2). Т.пл. 54-56°С.

Пример 44

Получение 1-(изопропилсульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-(изопропилсульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

103 мг 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола растворяют в 2 мл хлороформа и 0,1 мл триэтиламина. Добавляют медленно на бане со льдом изопропилсульфонилхлорид (0,042 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Выделяют 78 мг вышеназванного продукта (соотношение 1:1). Т.пл. 105-108°С (с разложением).

Пример 45

Получение 1-[(N,N-диметиламино)бензол-4-сульфонил]-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-[(N,N-диметиламино)бензол-4-сульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол

120 мг п-(N,N-диметиламино)бензолсульфонилхлорида добавляют к 172 мг 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола, растворенного в 20 мл хлористого метилена и 0,5 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 час. Слой хлористого метилена промывают водой и 0,1 N раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток лиофилизируют в вакууме с получением 215 мг (93%) вышеназванного продукта (соотношение 1:1). Т.пл. 92-96°С.

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 2,24 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 3,02 (с, 3Н), 3,03 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,83 и 3,92 (2с, всего 3Н), 4,77-4,94 (2кв. АВ и А’В’, всего 2Н), 6,57-6,61 (м, 2Н), 6,96-7,07 (м, 1Н), 7,48 и 7,68 (2д, всего 1Н), 7,85-7,90 (м, 3Н), 8,22 (с, 1H).

Пример 46

Получение N-[4-{[2-({[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенил]мочевины

128 мг N-[4-(хлорсульфонил)фенил]мочевины добавляют к 191 мг натриевой соли 2-[(3-метил-4-метоксипропокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола в смеси 0,1 мл триэтиламина и 10 мл хлористого метилена-ацетонитрила (50/50). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют хлористый метилен (20 мл) и промывают водой и 0,1 М раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над безводньм сульфатом магния и упаривают. Остаток растворяют в минимальном количестве ацетонитрила и добавляют этиловый эфир для кристаллизации. Кристаллы отделяют и сушат. Получают 190 мг вышеназванного продукта.

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 2,03-2,07 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,52-3,54 (т, 2Н), 4,05-4,08 (т, 2Н), 4,76-5,00 (кв, АВ, 2Н), 5,50-5,61 (уш, NH₂), 6,69 (д, 1Н), 7,33-7,37 (м, 3Н), 7,51 (д, 1Н), 7,65 (д, 1Н), 7,81 (д, 2Н), 7,98 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 8,97 (с, -NH-).

Пример 47

Получение 1-(пиридин-3-сульфонил]-2-[[[3-метил-4-(3-метоксипропокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

100 мг пиридин-3-сульфонилхлорида добавляют к 191 мг натриевой соли 2-[[[3-метил-4-(3-метоксипропокси)-2-пиридил]метил]-сульфинил]-1Н-бензимидазола в смеси 0,15 мл триэтиламина и 10 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют хлористый метилен (20 мл) и промывают водой и 0,1 М раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают. Остаток растворяют в минимальном количестве ацетонитрила и добавляют этиловый эфир для осаждения. Твердый осадок отделяют и сушат с получением 127 мг вышеназванного продукта.

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 1,97-2,10 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,51-3,57 (т, 2Н), 4,04-4,07 (т, 2Н), 4,82-5,14 (кв, АВ, 2Н), 6,73 (д, 1Н), 7,41-7,56 (м, 3Н), 7,80-8,02 (дд, 2Н), 8,23-8,87 (м, 3Н), 9,34 (с, 1Н).

Пример 48

Получение 2-(4-{[2-({[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенокси)-N-(2-пиридил)ацетамида

170 мг 2-[п-(хлорсульфонил)фенокси]-N-(2-пиридил)ацетамида добавляют к 191 мг натриевой соли 2-[[[3-метил-4-(3-метоксипропокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола в хлористом метилене (15 мл) и триэтиламине (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают. Полученный остаток лиофилизируют в вакууме с получением 244 мг вышеназванного продукта. Т.пл. 78-81°С (с разложением).

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 2,00-2,10 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,52-3,57 (т, 2Н), 4,06-4,10 (т, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,83-5,02 (кв. АВ, 2Н), 6,67 (д, 1Н), 7,07-7,10 (м, 3Н), 7,32-7,49 (м, 3Н), 7,70-7,82 (м, 2Н), 7,99 (д, 1Н), 8,14-8,30 (м, 4Н), 8,77 (уш, NH).

Пример 49

Получение 1-[4-(морфолин-4-ил)фенилсульфонил]-2-[[[(4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

136 мг 4-[(п-хлорсульфонил)фенил]морфолина добавляют к 191 мг натриевой соли 2-[[[3-метил-4-(3-метоксипропокси)-2-пиридил]-метил]-сульфинил]-1Н-бензимидазола в хлористом метилене (15 мл) и триэтиламине (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают водой. Органический слой сушат над безводньм сульфатом магния и упаривают. Полученный остаток лиофилизируют в вакууме с получением 224 мг вышеназванного продукта. Т.пл. 93-96°С (с разложением).

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 2,02-2,06 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 3,2-3,3 (м, 4Н), 3,35 (с, 3Н), 3,50-3,53 (т, 2Н), 3,75-3,80 (м, 4Н), 4,04-4,08 (т, 2Н), 4,71-4,79 (кв, АВ, 2Н), 6,71 (д, 1Н), 7,26-7,5 (м, 4Н), 7,8-8,1 (м, 2Н), 8,27 (д, 1Н).

Пример 50

Получение 1-[{2-(морфолин-4-ил)этокси}фенил-4-сульфонил]-2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

136 мг 4-[2-[(п-хлорсульфонил)фенокси]этил]морфолина добавляют к 191 мг натриевой соли 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола в хлористом метилене (15 мл) и триэтиламине (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают. Полученный остаток лиофилизируют в вакууме с получением 234 мг вышеназванного продукта.

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 2,05-2,10 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,56 (м, 4Н), 2,79-2,82 (т, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 3,53-3,56 (т, 2Н), 3,69-3,72 (м, 4Н), 4,07-4,10 (т, 2Н), 4,12-4,15 (т, 2Н), 4,81-4,99 (кв, АВ, 2Н), 6,68 (д, 1Н), 6,95 (д, 2Н), 7,36-7,46 (м, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 8,06 (д, 2Н), 8,21 (д, 1Н).

Пример 51

Получение 1-(тиофен-2-сульфонил)-2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

92 мг тиофен-2-сульфонилхлорида добавляют к 191 мг натриевой соли 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола в хлористом метилене (15 мл) и триэтиламине (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают. Полученный остаток лиофилизируют в вакууме с получением 215 мг вышеназванного продукта. Т.пл. 147-150°С.

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 2,00-2,08 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,53-3,56 (с, 2Н), 4,07-4,10 (т, 2Н), 4,83-5,00 (кв, АВ, 2Н), 6,67 (д, 1Н), 7,08-7,10 (т, 1Н), 7,42-7,49 (м, 2Н), 7,68-7,70 (д, 1Н), 7,82-7,84 (д, 1Н), 8,00-8,03 (м, 2Н), 8,18 (д, 1Н).

Пример 52

Получение 1-бензолсульфонил-2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

94 мг бензолсульфонилхлорида добавляют к 191 мг натриевой соли 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола в хлористом метилене (15 мл) и триэтиламине (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают. Полученный остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрил-этиловый эфир. Получают 210 мг вышеназванного продукта. Т.пл. 126-128°С.

1Н ЯМР (CDCl₃, δ): 1,97-2,09 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,52-3,57 (т, 3Н), 4,05-4,10 (т, 3Н), 4,81-5,03 (кв, АВ, 2Н), 6,66 (д, 1Н), 7,38-7,53 (м, 4Н), 7,61-7,65 (т, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 8,00 (д, 1Н), 8,11-8,16 (м, 3Н).

Пример 53

Получение 2-{4-[(5-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамида и 2-{4-[(6-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамида

5-Метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (344 мг) растворяют в 40 мл хлористого метилена и 1 мл триэтиламина. Добавляют 2-[п-(хлорсульфонил)фенокси]ацетамид (250 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию контролируют с помощью ТСХ (проявляющий растворитель: хлороформ:ацетонитрил:метанол (100:10:7)). Твердый осадок отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством хлористого метилена и сушат в вакууме с получением 415 мг вышеназванного продукта (соотношение 5-метокси/6-метокси 3:2). Т.пл. 159-161°С (с разложением).

1Н ЯМР (DMSO-d6, δ): 2,13 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 3,78 и 3,88 (2с, всего 3Н), 4,56 (с, 2Н), 4,82-5,04 (2кв, АВ, 2Н), 7,05-7,18 (м, 3Н), 7,34-7,40 (м, 1Н), 7,60-7,90 (м, 2Н), 8,12-8,18 (м, 2Н).

Пример 54

Получение 2-(4-{[2-({[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамида

2-[[(3-Метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол (370 мг) растворяют в 20 мл хлористого метилена и 1 мл триэтиламина. Добавляют 2-[п-(хлорсульфонил)фенокси]ацетамид (250 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. Твердый осадок отделяют, промывают хлористым метиленом и сушат в вакууме. Получают 378 мг вышеназванного продукта. Т.пл. 162-166°С (с разложением).

1Н ЯМР (DМSO-d6, δ): 2,21 (с, 3Н), 4,55 (с, 2Н), 4,86-5,15 (кв, 2Н и кв, 2Н), 6,99 (д, 1Н), 7,16 (д, 2Н), 7,39-7,58 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,97-8,03 (м, 2Н), 8,17 (д, 2Н).

Пример 55

Получение 2-{4-[(5-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамида и 2-{4-[(6-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамида

5-(Дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол (383 мг) растворяют в 20 мл хлористого метилена и 1 мл триэтиламина. Добавляют 2-[п-(хлорсульфонил)фенокси]ацетамид (250 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. Твердый осадок отделяют, промывают хлористым метиленом и сушат в вакууме. Получают 413 мг вышеназванного продукта (соотношение 1:1). Т.пл. 125-128°С (с разложением).

Пример 56

Получение 2-(4-{[2-({[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамида

Натриевую соль 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола (382 мг) добавляют к хлористому метилену (45 мл) и триэтиламину (0,1 мл). Добавляют 2-[п-(хлорсульфонил)фенокси]ацетамид (250 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают водой. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают. Полученный остаток кристаллизуют из смеси ацетонитрил-этиловый эфир. Получают 437 мг вышеназванного продукта. Т.пл. 148-153°С (с разложением).

1Н ЯМР (DMSO-d6, δ): 1,93-1,97 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,46 (т, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 4,83-5,13 (кв, АВ, 2Н), 6,85 (д, 1Н), 7,16 (д, 2Н), 7,41-7,60 (м, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 8,00-8,02 (д, 1Н), 8,16-8,18 (д, 2Н).

Пример 57

Получение 1-[{2-(морфолин-4-ил)этокси}фенил-4-сульфонил]-2-[(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола

2-[[[3-Метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол (370 мг) растворяют в 20 мл хлористого метилена и 1 мл триэтиламина. Добавляют [2-(морфолин-2-ил)этокси]фенил-4-сульфонилхлорид (273 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Слой хлористого метилена промывают водным раствором, состоящим из 0,1 М NaCl, и охлажденным льдом 0,1 М раствором бикарбоната натрия. Слой хлористого метилена сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток лиофилизируют с получением 515 мг вышеназванного продукта.

1Н ЯМР (CDCl₃, δ): 2,33 (с, 3Н), 2,50-2,52 (м, 4Н), 2,78-2,81 (т, 2Н), 3,70-3,74 (м, 4Н), 4,12-4,15 (т, 2Н), 4,84-5,02 (кв, АВ, 2Н), 6,63 (д, 1Н), 6,69 (д, 2Н), 7,38-7,49 (м, 2Н), 7,81 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 8,04 (д, 2Н), 8,26 (д, 1Н).

Пример 58

Получение 1-[{2-(морфолин-4-ил)этокси}фенил-4-сульфонил]-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]]-1Н-бензимидазола и 1-[{2-(морфолин-4-ил)этокси}фенил-4-сульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]]-1Н-бензимидазола

137 мг [2-(морфолин-2-ил)этокси]фенил-4-сульфонилхлорида добавляют к 172 мг 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола в хлористом метилене (15 мл) и триэтиламине (0,4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают водным раствором, состоящим из 0,1 М NaCl и 0,1 М бикарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают. Полученный остаток лиофилизируют в вакууме с получением 224 мг вышеназванного продукта (соотношение 1:1).

1Н ЯМР (CDCl₃, δ): 2,22 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,50-2,51 (м, 4Н), 2,79 (т, 2Н), 3,69-3,74 (м, 4Н; с, 3Н), 3,82 и 3,91 (2с, всего 3Н), 4,12 (т, 2Н), 4,78-4,94 (кв, АВ, 2Н), 6,93-7,08 (м, 3Н), 7,46 (с, 1Н), 7,68-7,86 (дд, 1Н), 8,00-8,04 (м, 2Н), 8,17 (с, 1Н).

Пример 59

Получение 1-[[2-{2-(морфолин-4-ил)этокси}этокси]фенил-4-сульфонил]-2-[(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола

2-[[[3-Метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол (185 мг) растворяют в 20 мл хлористого метилена и 0,5 мл триэтиламина. Добавляют 2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]-этоксифенил-4-сульфонилхлорид (163 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Слой хлористого метилена промывают водным раствором, состоящим из 0,1 М NaCl и 0,1 М NaHCO₃. Слой хлористого метилена сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают препаративной ТСХ. Получают 198 мг вышеназванного продукта.

1Н ЯМР (CDCl₃, δ): 2,30 (с, 3Н), 2,48 (м, 4Н), 2,58 (т, 2Н), 3,64-3,77 (м, 8Н), 4,10 (т, 2Н), 4,34-4,40 (кв, 2Н), 4,81-5,01 (кв, АВ, 2Н), 6,62 (д, 1Н), 6,94 (д, 2Н), 7,35-7,47 (м, 2Н), 7,78 (д, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 8,02 (д, 2Н), 8,22 (д, 1Н).

Пример 60

Получение 1-[[2-{2-(морфолин-4-ил)этокси}этокси]фенил-4-сульфонил]-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-[[2-{2-(морфолин-4-ил)этокси}этокси]фенил-4-сульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

162 мг 2-[2-(морфолин-4-ил)этокси]этоксифенил-4-сульфонилхлорида добавляют к 172 мг 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)-метилсульфинил]-1Н-бензимидазола в хлористом метилене (15 мл) и триэтиламине (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают водным раствором, состоящим из 0,1 М NaCl и 0,1 М бикарбоната натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и упаривают. Полученный остаток сушат в вакууме с получением 254 мг вышеназванного продукта (соотношение 1:1).

1Н ЯМР (CDCl₃, δ): 2,21 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,49-2,53 (м, 2Н), 2,69-2,78 (м, 4Н), 3,67-3,89 (м, 8Н; с, 3Н; с, 3Н), 4,07-4,13 (м, 2Н), 4,76-4,93 (кв, АВ, 2Н), 6,92-7,00 (м, 2Н), 7,23 (д, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,65-7,85 (дд, 1Н), 7,98-8,03 (м, 2Н), 8,15 (с, 1Н).

Пример 61

Получение 1-[[2-{2-(морфолин-4-ил)этокси}этокси]фенил-4-сульфонил]-2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

Натриевую соль 2-[(3-метил-4-метоксипропокси-2-пиридил]метил-сульфинил]-1Н-бензимидазола (191 мг) растворяют в 20 мл хлористого метилена и 0,1 мл триэтиламина. Добавляют 2-[2-морфолин-4-ил)этокси]этоксифенил-4-сульфонилхлорид (163 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Слой хлористого метилена промывают водным раствором, состоящим из 0,1 М NaCl и 0,1 М NaHCO₃. Слой хлористого метилена сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток лиофилизируют с получением 253 мг вышеназванного продукта.

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 1,99-2,03 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,46 (т, 2Н), 2,55 (т, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 3,48-3,53 (м, 2Н), 3,64-3,68 (м, 6Н), 3,73-3,74 (м, 2Н), 4,02-4,07 (м, 4Н), 4,74-4,97 (кв, АВ, 2Н), 6,62 (д, 1Н), 6,89-6,92 (д, 2Н), 7,31-7,42 (м, 2Н), 7,75 (д, 1Н), 7,93 (д, 1Н), 8,02 (д, 2Н), 8,13 (д, 1Н).

Пример 62

Получение N-(карбамоилметил)-2-{4-[(5-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил] фенокси} ацетамида и N-(карбамоилметил)-2-{4-[(6-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамида

Метод 1: 5-Метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (172 мг) растворяют в 20 мл хлористого метилена. Добавляют трет.-бутоксид натрия (55 мг) и N-(карбамоилметил)-2-[4-(хлорсульфонил)фенокси]ацетамид (160 мг). Реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 36 час. Реакционную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют, обрабатывают этиловым эфиром с получением осадка. Твердый остаток отделяют и сушат в вакууме. Получают 253 мг вышеназванного продукта (соотношение 1:1).

Метод 2: 5-Метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (172 мг) растворяют в 20 мл хлористого метилена и 0,4 мл триэтиламина. Добавляют N-(карбамоилметил)-2-[4-(хлорсульфонил)фенокси]ацетамид (160 мг). Реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 36 час. Реакционную смесь обрабатывают добавлением 80 мл хлористого метилена и промывают 7%-ным раствором NaCl и 0,1 N раствором бикарбоната натрия. Слой хлористого метилена сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток лиофилизируют с получением 213 мг вышеназванного продукта (соотношение 1:1).

1Н ЯМР (DMSO-d6, δ): 2,14 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 3,34 (уш, -NH, -NH₂), 3,66 (д, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,67 (с, 2Н), 4,81-5,08 (кв, АВ, 2Н), 7,05-7,22 (м, 3Н), 7,35 (с, 1H), 7,89 (дд, 1Н), 8,14-8,18 (м, 2Н), 8,32 (с, 1Н).

Пример 63

Получение N-(карбамоилметил)-2-(4-{[2-({[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил)метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамида

2-[[[3-Метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]-Н-бензимидазол (185 мг) растворяют в 20 мл хлористого метилена и 0,5 мл триэтиламина и добавляют N-(карбамоилметил)-2-[4-(хлорсульфонил)фенокси]ацетамид (158 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. К реакционной смеси добавляют хлористый метилен (100 мл). Реакционную смесь промывают насыщенным раствором NaCl и 0,1 N раствором бикарбоната натрия. Слой хлористого метилена отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Хлористый метилен упаривают при пониженном давлении с получением сиропообразного остатка, который лиофилизируют в вакууме. Получают 237 мг вышеназванного продукта.

1Н ЯМР (DMSO-d6, δ): 2,23 (с, 3Н), 3,36 (уш, -NH, -NH₂), 3,66 (д, 2Н), 3,66 (д, 2Н), 4,67 (с, 2Н), 4,84-5,17 (м, 2Н и кв, АВ, 2Н), 6,99-8,35 (м, 10Н, ароматич. Н).

Пример 64

Получение N-(карбамоилметил)-2-(4-{[2-({[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил)метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид

Натриевая соль 2-[[[(4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]-метил]сульфинил-1Н-бензимидазола (190 мг) растворяют в 20 мл хлористого метилена и 0,5 мл триэтиламина и добавляют N-(карбамоилметил)-2-[4-(хлорсульфонил)фенокси]ацетамид (160 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. К реакционной смеси добавляют хлористый метилен (100 мл). Реакционную смесь промывают насыщенным раствором NaCl и 0,1 N раствором бикарбоната натрия. Слой хлористого метилена отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Хлористый метилен упаривают при пониженном давлении с получением сиропообразного остатка, который лиофилизируют в вакууме. Получают 215 мг вышеназванного продукта.

1Н ЯМР (DMSO-d6, δ): 1,94-1,97 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 3,46 (т, 2Н), 3,67 (д, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 4,68 (с, 2Н), 4,84-5,14 (кв, АВ, 2Н), 6,85 (д, 1Н), 7,21 (д, 2Н), 7,42-7,55 (м, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 7,91 (д, 1Н), 8,02 (д, 1Н), 8,18 (д, 2Н).

Пример 65

Получение 1-(бензотриазол-1-ил)метил-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-(бензотриазол-1-ил)метил-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

5-Метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (172 мг) растворяют в 20 мл хлористого метилена. Добавляют трет.-бутоксид натрия (55 мг) и 1-(хлорметил)-1Н-бензотриазол (85 мг). Реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 3 дней. ТСХ-анализ (проявляющий растворитель: хлороформ-метанол 15:1) показывает одно основное пятно 1-(бензотриазол-1-ил)метил-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]-сульфинил]-1Н-бензимидазола выше 5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазола. Обозначенный в заглавии продукт очищают препаративной ТСХ. Получают 195 мг продукта, смеси 1-(бензотриазол-1-ил)метил-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил-]сульфинил]-1Н-бензимидазола и 1-(бензотриазол-1-ил)метил-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола (соотношение 3:2).

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 2,21 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 3,79 и 3,86 (2с, всего 3Н), 4,85-5,08 (кв, АВ, 2Н), 6,65 (д, 2Н, N-CH₂-N), 6,89-8,12 (м, 8Н).

Пример 66

Получение 1-(бензотриазол-1-ил)метил-2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола

Натриевая соль 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]-метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола (190 мг) растворяют в 20 мл хлористого метилена. Добавляют 1-(хлорметил)-1Н-бензотриазол (85 мг). Реакционную смесь перемешивают при 30°С в течение 3 дней. ТСХ-анализ показывает одно пятно продукта. Реакционную смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и обрабатывают смесью этиловый эфир-гептан. Образовавшийся твердый осадок отделяют и сушат с получением чистого 1-(бензотриазол-1-ил)метил-2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридйл]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола (212 мг).

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 2,05-2,08 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 3,54 (т, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 4,86-5,16 (кв, АВ, 2Н), 6,69-6,70 (д, 2Н, N-CH₂-N), 7,00-8,15 (м, 10Н).

Пример 67

Получение диэтил [5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]бензимидазол-1-ил]фосфата

5-Метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол (172 мг) растворяют в 50 мл хлористого метилена и 0,5 мл триэтиламина. Добавляют диэтилхлорфосфат (87 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором NaCl и дважды 0,1 N раствором бикарбоната натрия. Слой хлористого метилена отделяют и сушат над безводным сульфатом магния. Хлористый метилен упаривают при пониженном давлении, что дает сиропоорбразное вещество, 215 мг продукта. Сиропообразный продукт медленно разрушается.

1Н ЯМР (СDСl₃, δ): 1,28-1,38 (м, 6Н), 2,10 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 3,60 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,20-4,28 (м, 4Н), 4,72-4,87 (кв, АВ, 2Н), 6,91 (д, 2Н), 7,7 (д, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н).

Химическая стабильность

Химическую стабильность соединений по изобретению изучают кинетически при низкой концентрации при 37°С в буферном растворе 0,2 М NaCl, 50 мМ фосфата натрия, рН 7,4, 2% бычьего сывороточного альбумина, 5-10% метанола. Согласно измерениям соединения из Примера 1 и Примера 19 имеют полупериод существования (t_1/2) 3 час±0,5 час и 3,5 час±0,3 час соответственно. Соединение из Примера 1 имеет немного более высокую растворимость в водном буфере, чем соединение из Примера 19. Было найдено, что растворимость этих соединений влияет на скорость гидролиза.

Устойчивость соединений в отношении кислоты исследуют в 95%-ном метаноле, содержащем 0,1 N НСl. Примерно 90% соединения из Примера 1 оставалось интактным (без разложения) через 2,25 часа в этом растворе.

Биологические испытания

Ингибирование АТФазной активности определяют, используя изолированные везикулы желудка свиньи. Желудочную Н.К-АТФазу (10 мкг) термостатировали при 37°С в растворе (1 мл), содержащем 0,25 М сахарозы, 20 мМ Pipes/Tris, рН 7,4, 0,15 М КС1, 2 мМ MgCl₂, валиномицин 2 мкг/мл и соединения по изобретению в различной концентрации. Через определенные интервалы добавляют АТФ (до 2 мМ) и термостатируют (инкубируют) 15 минут и измеряют количество высвобожденного фосфата. В качестве контроля для измерения ферментингибирующей активности используют лекарственный препарат из предыдущей техники без лабильной группы при бензимидазольном атоме азота (например, ОМЕПРАЗОЛ или ЛАНСОПРАЗОЛ). Сначала (до того, как они подвергаются гидролизу) образцы с содержанием 10, 20, 50 и 100 мкМ соединения из Примера 1 не ингибируют ферментативную активность. Однако через 80 минут образец, содержащий 10 мкг соединения из Примера 1, ингибирует 10%, а образец 50 мкМ ингибирует 50%. В образцах, содержащих 10 мкМ ОМЕПРАЗОЛА (контроль) и 10 мкМ соединения из Примера 1, тот же уровень ингибирования достигается через 5,75 часов гидролиза.

Относительная концентрация омепразола в плазме крысы

Взрослые самцы крыс, штамм Sprague-Dawley, использовались для определения концентрации ОМЕПРАЗОЛА в плазме. Все крысы в течение одного дня были лишены пищи, но не воды. Представленные соединения (2 мг/кг веса крысы) перорально вводят самцам (весом 250-270 г) и через определенные интервалы берут пробы. Образцы крови центрифугируют и плазму отбирают. Плазму экстрагируют 0,5 мл хлористого метилена. Хлористый метилен испаряют, продувая азот/воздух. Остаток растворяют в 0,5 мл 40% ацетонитрила в 10 мМ фосфатного буфера (рН 7,4). ОМЕПРАЗОЛ количественно определяют методом ВЭЖХ. В качестве контроля перорально вводят ОМЕПРАЗОЛ (4 мг/кг веса крысы).

Относительная концентрация ОМЕПРАЗОЛА, выделившегося в плазму (произвольные единицы), представлена в таблице 3.

Ингибирующее действие на секрецию желудочной кислоты у самцов крыс, находящихся в сознании

Брались самцы крыс (штамм Sprague-Dawley). ОМЕПРАЗОЛ (2 мг) или соединение из Примера 33 (1 мг) ресуспендируют в 1 мл 15% сахара и 20 мМ натрийфосфатного буфера рН 7,4. ОМЕПРАЗОЛ (2 мг/кг) или соединение из Примера 33 (1 мг/мл) вводят перорально. Через определенные интервалы (2, 3,5 и 5 часов) брюшную полость крысы разрезают и пилорус лигируют под слабым эфирным наркозом. Гистамин (2 мг/кг) инъецируют внутривенно для стимуляции кислоты. Сразу же брюшную полость закрывают. Через час желудок удаляют после перевязывания пищевода. Желудочной сок собирают и количество (выход) кислоты определяют титрованием раствором 0,1 N NaOH. В контрольном эксперименте вводят перорально 1 мл 15% сахара и 20 мМ раствор фосфатного буфера без добавления каких-либо веществ (ингибиторов). Количество кислоты, определенное вышеописанным способом, показывает максимальную гистаминстимулированную секрецию желудочной кислоты. Процент ингибирования вычисляют как соотношение реакции (значения) испытуемого соединения и контрольного эксперимента. Дальнейшие расчеты делают исходя из средних значений (реакций) в группе из 3-4 крыс.

Ингибирование секреции желудочной кислоты через определенные интервалы показано в таблице 4.

У соединения из Примера 33 пролонгированное ингибирование по сравнению с ОМЕПРАЗОЛОМ. Максимальное ингибирование соединением из Примера 33 достигается через 5 часов, что показывает, что соединение по изобретению непрерывно превращается в соответствующий PPI in vivo и ингибирует секрецию желудочной кислоты.

Формула изобретения

1. Производные бензимидазола

Het₁-Х-S(O)-Het₂,

где Het₁ имеет структуру

Х имеет структуру

Het₂ имеет структуру

R₁, R₂ и R₃ независимо выбирают из водорода, алкила, содержащего 1-10 атомов углерода, фторзамещенного алкила, содержащего 1-10 атомов углерода, алкокси с 1-10 атомами углерода и фторзамещенного алкокси с 1-10 атомами углерода;

R₆ - R₉ независимо выбирают из водорода, алкила с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенного алкила с 1-10 углеродными атомами, алкокси с 1-10 углеродными атомами и галогензамещенного алкокси с 1-10 углеродными атомами;

R₁₀ означает водород, алкил с 1-10 углеродными атомами;

R₁₅ имеет формулу

в которой R₁₇ означает алкил с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкил с 1-10 углеродными атомами, алкокси с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкокси с 1-10 углеродными атомами, алкилтио с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкилтио с 1-10 углеродными атомами, алкоксикарбонил с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкоксикарбонил с 1-10 углеродными атомами, F, Cl, Br, J, NO₂, CN, ОСОалкил, NH₂, алкиламино и диалкиламино, где в указанных ОСОалкильных, алкиламино и диалкиламиногруппах каждая из указанных алкильных групп содержит 1-10 углеродных атомов, карбамоил, N-замещенный карбамоил, алкилкарбонил с 1-10 углеродными атомами, причем (алкоксикарбонил)алкоксигруппы в каждой из указанных алкоксигрупп содержат 1-10 углеродных атомов, (алкоксикарбонил)алкилгруппы в каждой из указанных алкокси- или алкильной группе содержат 1-10 углеродных атомов, (карбамоил)алкокси с 1-10 углеродными атомами, (N-алкилкарбамоил)алкокси с 1-10 углеродными атомами, (N,N-диалкилкарбамоил)алкокси с 1-10 углеродными атомами, (N-замещенный или незамещенный карбамоил)поли(алкокси) с 1-10 углеродными атомами, (N-замещенный или незамещенный карбамоил)алкил с 1-10 углеродными атомами, [N-(гетероарил)карбамоил]алкил с 1-10 углеродными атомами, [N-(гетероарил)карбамоил]алкокси с 1-10 углеродными атомами, [N-(замещенный арил)карбамоил]алкокси с 1-10 углеродными атомами, причем поли(алкокси)группа в каждой из указанных алкоксигрупп содержат 1-10 углеродных атомов, циклический полиалкокси, гуанидинилгруппа, уреидогруппа, диалкиламино-поли(алкокси)группа, [N-(карбамоилалкил)карбамоил]алкокси, [N-(карбамоилалкил)карбамоил]алкил, [N-[[N-(гетероарил)карбамоил]алкил]карбамоил]алкокси, [N-[[N-(замещенный гетероарил)карбамоил]алкил]карбамоил]алкокси, (сульфонато)алкил, (сульфонато)алкокси, N-[(сульфонато)алкил]амидо, (замещенный)малеимидо-, (замещенный)сукцинимидо, [(три-алкил)аммоний]алкокси;

R₂₁ означает (арил)алкил, (гетероарил)алкил, фенил, нафтил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем указанные фенильная, нафтильная или гетероарильная группы являются замещенным или незамещенным 1-5 группами R₁₇,

или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х представляет собой СН₂-группу.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₂₁ означает фенил, пиридил, тиофенил, тиазолил или имидазолил.

4. Производные бензимидазола

отличающиеся тем, что

R₁* означает метил, метокси или хлор;

R₂* означает метокси, 2,2,2-трифторэтокси, (2,2,3,3,4,4-гептафтороктил)окси или СН₃О(СН₂)₃О;

R₃* означает Н или метил;

R₆* означает Н, метокси- или дифторметоксигруппу в положении 5 или 6 бензимидазольного фрагмента;

R₁₅ имеет формулу

в которой R₁₇ означает алкил с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкил с 1-10 углеродными атомами, алкокси с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкокси с 1-10 углеродными атомами, алкилтио с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкилтио с 1-10 углеродными атомами, алкоксикарбонил с 1-10 углеродными атомами, галогензамещенный алкоксикарбонил с 1-10 углеродными атомами, F, Cl, Br, J, NO₂, CN, ОСОалкил, NH₂, алкиламино и диалкиламино, где в указанных ОСОалкильных, алкиламино и диалкиламиногруппах каждая из указанных алкильных групп содержит 1-10 углеродных атомов, кроме того, R₁₇ означает карбамоил, N-замещенный карбамоил, алкилкарбонил с 1-10 углеродными атомами, причем (алкоксикарбонил)алкоксигруппы в каждой из указанных алкоксигрупп содержат 1-10 углеродных атомов, (алкоксикарбонил)алкилгруппы в каждой из указанных алкокси- или алкильной группе содержат 1-10 углеродных атомов, (карбамоил)алкокси с 1-10 углеродными атомами, (N-алкилкарбамоил)алкокси с 1-10 углеродными атомами, (N,N-диалкилкарбамоил)алкокси с 1-10 углеродными атомами, (N-замещенный или незамещенный карбамоил)поли(алкокси) с 1-10 углеродными атомами, (N-замещенный или незамещенный карбамоил)алкил с 1-10 углеродными атомами, [N-(гетероарил)карбамоил]алкил с 1-10 углеродными атомами, [N-(гетероарил)карбамоил]алкокси с 1-10 углеродными атомами, [N-(замещенный арил)карбамоил]алкокси с 1-10 углеродными атомами, причем поли(алкокси)группа в каждой из указанных алкоксигрупп содержит 1-10 углеродных атомов, циклический полиалкокси, гуанидинилгруппа, уреидогруппа, диалкиламино-поли(алкокси)группа, [N-(карбамоилалкил)карбамоил]алкокси, [N-(карбамоилалкил)карбамоил]алкил, [N-[[N-(гетероарил)карбамоил]алкил]карбамоил]алкокси, [N-[[N-(замещенный гетероарил)карбамоил]алкил]карбамоил]алкокси, [(три-алкил)аммоний]алкокси, (сульфонато)алкил, (сульфонато)алкокси, N-[(cyльфoнaтo)aлкил]aмидo, (замещенный)малеимидо-, (замещенный)сукцинимидо;

R₂₁ означает (арил)алкил, (гетероарил)алкил, фенил, нафтил или гетероарил, содержащий 1-3 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, причем указанные фенильная, нафтильная или гетероарильная группы являются замещенным или незамещенным 1-5 группами R₁₇,

или фармацевтически приемлемые соли указанного соединения.

5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R₂₁(R₁₇) означает фенил, тиенил или пиридил, замещенный или незамещенный группой R₁₇.

6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что R₁₇ выбирают из Сl, Вr, F, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, трифторметокси, ди-(низший алкил)амино, низший алкоксикарбонил, карбамоил, гуанидинил, уреидо, (карбамоил)алкокси, [N-(гетероарил)карбамоил]алкокси, морфолинил, (морфолин-4-ил)алкокси, [(морфолин-4-ил)алкокси]алкокси, (ди-(низший алкил)амино)алкокси, [N-[(карбамоил)алкил]карбамоил]алкокси, поли(алкокси), натрий (сульфонато)алкокси, (триметиламмоний)алкокси и циклические тетра- или пента-этиленокси, причем термины низший алкил или низший алкокси, каждый, определяют группы, содержащие 1-6 атомов углерода.

7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что R₂₁ является незамещенным или тем, что R₁₇ выбирают из Сl, Вr, F, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, ди-(низший алкил)амино, низший алкоксикарбонил, карбамоил, гуанидинил, уреидо, (карбамоил)метокси, [N-(пиридил)карбамоил]метокси, морфолинил, (морфолин-4-ил)алкокси, [(морфолин-4-ил)алкокси]алкокси, 2-(диметиламино)этокси, [N-[(карбамоил)метил]карбамоил]метокси, поли(алкокси) и циклические тетра- или пента-этиленоксигруппы, причем термины низший алкил или низший алкокси, каждый, определяют группы, содержащие 1-6 атомов углерода.

8. Соединение по п.4, выбранное из группы, состоящей из

1-бензолсульфонил-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1H-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1H-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1H-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1H-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-2-[(3-метил-4-(2^',2^',2^'-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-хлорбензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-хлорбензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-хлорбензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-хлорбензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-бромбензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2',2',2'-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-бромбензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1H-бензимидазол,

1-(п-бромбензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-бромбензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-бромбензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-бромбензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2',2',2'-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-фторбензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-фторбензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-фторбензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-фторбензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-фторбензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2',2',2'-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метилбензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метилбензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метилбензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метилбензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метилбензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2',2',2'-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метоксибензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метоксибензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метоксибензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-метоксибензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2',2',2'-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2',2',2'-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-трифторметоксибензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-трифторметоксибензолсульфонил)-6-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-трифторметоксибензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-трифторметоксибензолсульфонил)-6-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-трифторметоксибензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2',2',2'-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-диметиламинобензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-диметиламинобензолсульфонил)-5-дифторметокси-2-[(3,4-диметокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-диметиламинобензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2',2',2'-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-этоксикарбонилбензолсульфонил)-5-метокси-2-[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(п-этоксикарбонилбензолсульфонил)-2-[(3-метил-4-(2',2',2^'-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(пиридин-3-сульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(пиридин-3-сульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(пиридин-3-сульфонил)-2-[[(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(пиридин-3-сульфонил)-5-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(пиридин-3-сульфонил)-6-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[4-[(морфолин-4-ил)фенил]сульфонил]-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[4-[(морфолин-4-ил)фенил]сульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

N-[4-[[5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]бензимидазол-1-ил]сульфонил]фенил] мочевина,

N-[4-[[6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]бензимидазол-1-ил]сульфонил]фенил]мочевина,

N-[4-{[2-({[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенил]мочевина,

N-[4-{[2-({[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенил]мочевина,

N-[4-{[2-{[(3,4-ди(метокси)-2-пиридил)метил]сульфинил}-5-(дифторметокси)-бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенил]мочевина,

N-[4-{[2-{[(3,4-ди(метокси)-2-пиридил)метил]сульфинил}-6-(дифторметокси)-бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенил]мочевина,

15-{[2-({[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил} сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулен,

15-{[2-({[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулен,

15-[(5-метокси-2-{[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулен,

15-[(6-метокси-2-{[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулен,

15-[(5-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулен,

15-[(6-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-тридекагидробензо[а][15]аннулен,

2-{4-[(5-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

2-{4-[(6-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамид,

N-(карбамоилметил)-2-{4-[(5-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

2-{4-[(6-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

2-{4-[(6-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиpидил)мeтил]cyльфинил}бeнзимидaзoл-1-ил)cyльфoнил]фeнoкcи}-N-(2-пиридил)ацетамид,

N-(карбамоилметил)-2-{4-[(6-метокси-2-{[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

2-(4-{[2-({[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенокси)ацетамид,

2-(4-{[2-({[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенокси)-N-(2-пиридил)ацетамид,

N-(карбамоилметил)-2-(4-{[2-({[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенокси)ацетамид,

2-{4-[(5-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

2-{4-[(5-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил)ацетамид,

N-(карбамоилметил)-2-{4-[(5-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

2-{4-[(6-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}ацетамид,

2-{4-[(6-(дифторметокси)-2-{[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил} бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси}-N-(2-пиридил) ацетамид,

N-(кapбaмoилмeтил)-2-{4-[(6-(дифтopмeтoкcи)-2-{[(3,4-димeтoкcи-2-пиридил)метил]сульфинил}бензимидазол-1-ил)сульфонил]фенокси} ацетамид,

2-(4-{[2-({[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенокси)ацетамид,

2-(4-{[2-({[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенокси)-N-(2-пиридил)ацетамид,

N-(карбамоилметил)-2-(4-{[2-({[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил}сульфинил)бензимидазол-1-ил]сульфонил}фенокси)ацетамид,

1-[[4-{3-(морфолин-4-ил)пропокси}фенил]сульфонил]-5-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[4-{3-(морфолин-4-ил)пропокси}фенил]сульфонил]-6-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[4-{3-(морфолин-4-ил)пропокси}фенил]сульфонил]-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[4-{3-(морфолин-4-ил)пропокси}фенил]сульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[4-{3-(морфолин-4-ил)пропокси}фенил]сульфонил]-2-[(3-метил-4-метоксипропокси-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[4-{3-(морфолин-4-ил)пропокси}фенил]сульфонил]-2-[(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил)метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенилсульфонил]-2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенилсульфонил]-5-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенилсульфонил]-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]]-1Н-бензимидазол,

1-[4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенилсульфонил]-6-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенилсульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]]-1Н-бензимидазол,

1-[4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенилсульфонил]-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-6ензимидазол,

1-[{(N,N-диметиламино)метил}бензол-4-сульфонил]-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[2-ацетамидо-4-метил-5-тиазолилсульфонил]-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]]-1Н-бензимидазол,

1-(тиофен-2-сульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]]-1Н-бензимидазол,

1-[{(N,N-диметиламино)метил}бензол-4-сульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[2-ацетамидо-4-метил-5-тиазолилсульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]]-1Н-бензимидазол,

1-(тиофен-2-сульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метилсульфинил]]-1Н-бензимидазол,

1-(тиофен-2-сульфонил)-2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(тиофен-2-сульфонил)-5-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(тиофен-2-сульфонил)-5-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(тиофен-2-сульфонил)-6-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(тиофен-2-сульфонил)-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазол,

1-(фенилметилсульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[(N,N-диметиламино)бензол-4-сульфонил]-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол

1-(фенилметилсульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[(N,N-диметиламино)бензол-4-сульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол

1-(пиридин-3-сульфонил)-2-[[(3-метил-4-метоксипропокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[4-(морфолин-4-ил)фенилсульфонил]-2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-2-[[(3-хлор-4-морфолин-2-пиридил)метил]сульфинил]-5-метокси-(1Н)-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-2-[(3-метоксифенил)метилсульфинил]-1H-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-2-[(3-метоксифенил)метилсульфинил]имидазоло[5,4-с]пиридин,

1-бензолсульфонил-2-[(3-метоксифенил)метилсульфинил]имидазоло[4,5-с]пиридин,

1-бензолсульфонил-2-[(3-метоксифенил)метилсульфинил]-5-нитро-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-2-[{2-(диметиламино)фенил}метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-бензолсульфонил-2-[[[[4-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил)окси]-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-тиено[3,4-d]имидaзoл,

1-[4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенилсульфонил]-2-[(3-метоксифенил)метилсульфинил]имидазол[5,4-с]пиридин,

1-[4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенилсульфонил]-2-[{2-(диметиламино)фенил}метилсульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[2-{2-(морфолин-4-ил)этокси}этокси]фенил-4-сульфонил]-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[2-{2-(морфолин-4-ил)этокси}этокси]фенил-4-сульфонил]-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[2-{2-(морфолин-4-ил)этокси}этокси]фенил-4-сульфонил]-2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[2-{2-(морфолин-4-ил)этокси}этокси]фенил-4-сульфонил]-5-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-lH-бензимидазол,

1-[[2-{2-(морфолин-4-ил)этокси}этокси]фенил-4-сульфонил]-6-(дифторметокси)-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-[[2-{2-(морфолин-4-ил)этокси}этокси]фенил-4-сульфонил]-2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(4-ацетаминобензолсульфонил)-5-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол,

1-(4-ацетаминобензолсульфонил)-6-метокси-2-[[(3,5-диметил-4-метокси-2-пиридил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол.

9. Соединение формулы

в котором R₁₅ выбирают из групп (1)-(9), изображенных ниже

10. Соединение формулы

в котором R₁₅ выбирают из групп (1)-(8), изображенных ниже

11. Соединение формулы

в котором R₁₅ выбирают из групп (1)-(15), изображенных ниже

и изомеры соединений этой формулы, в которых группа R₁₅ связана с атомом азота в положении 3 бензимидазольного фрагмента.

12. Соединение формулы

в котором R₁₅ выбирают из групп (1)-(4), изображенных ниже

и изомеры соединений этой формулы, в которых группа R₁₅ связана с атомом азота в положении 3 бензимидазольного фрагмента.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент и пролекарство ингибитора протонного насоса по п.1.

14. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент и пролекарство ингибитора протонного насоса по п.4.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый эксципиент и пролекарство ингибитора протонного насоса по любому из пп.8-12.

16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13-15, содержащая жидкость, активированную для инъецирования млекопитающим, имеющую значение рН, не превышающее 8,5 ед.