Замещенные производные пиразола, сконденсированные с шестичленными гетероциклическими кольцами, лекарственное средство

 

Описываются производные пиразола общей формулы

в которой R¹ представляет собой ароматический 6-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из азота (N), представляющий собой пиримидинил, и который может быть замещен до двух раз одинаковым или различным остатком из группы (i), включающей амино, гидрокси, алкоксикарбонил, содержащий до 6 атомов углерода, циано, галоген, фенил или линейный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, может содержать в качестве заместителей линейный ацил или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода; и, по меньшей мере, одним остатком из группы (ii), включающей имидазолил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, триазолил, пирролил, тиоморфолинил, S-оксотиоморфолинил и S,S-диоксотиоморфолинил и которое может быть однократно замещено 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декановым остатком, и/или замещено циано, линейным алкилом, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, при этом алкил может быть замещен линейной алкоксигруппой, содержащей до 3 атомов углерода, или R¹ представляет собой пуриновый остаток, который может быть замещен галогеном, метилом; и R² и R³ при включении двойной связи образуют 6-членный ароматический гетероциклил, содержащий 1 гетероатом азот, выбранный из пиридина, А представляет собой фенил, замещенный галогеном. Описывается лекарственное средство, обладающее свойствами стимулятора растворимой гуанилатциклазы, содержащее соединение формулы (I). Технический результат заключается в получении лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. 3 н. и 3 з.п.ф-лы, 5 табл., 2 ил.

Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным пиразола, способу их получения и их применению в качестве лекарственных средств, в частности в качестве лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и центральной нервной системы.

Известно, что 1-бензил-конденсированные производные пиразола, содержащие в 3-м положении замещенный гетероарил, ингибируют агрегацию тромбоцитов (ср. европейская заявка на патент ЕР 667345 A1).

Международная заявка WO 98/16223 раскрывает применение 1-бензил-конденсированных производных пиразола, содержащих в 3-м положении замещенный гетероарил, для лечения специфических сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний центральной нервной системы.

Международная заявка WO 98/16507 раскрывает гетероциклилметил-замещенные производные пиразола и их применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Международная заявка WO 98/23619 также раскрывает замещенные пиразолы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Настоящее изобретение относится к замещенным пиразола общей формулы

в которой R¹ представляет собой насыщенный или ароматический 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда сера (S), азот (N) и/или кислорода (О), который может быть связан через атом азота, и который в некоторых случаях замещен до двух раз одинаковым или различным остатком (из) группы (i), включающей

водород, амино, азидо, формил, меркаптил, карбоксил, гидрокси, линейный или разветвленный ацил, алкокси, алкилтио или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, нитро, циано, галоген, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, может содержать в качестве заместителей гидрокси, амино, азидо, карбоксил, линейный или разветвленный ацил, алкокси, алкоксикарбонил или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, или остатком формулы -OR⁴,

где R⁴ означает линейный или разветвленный ацил, содержащий до 5 атомов углерода,

и/или замещен остатком формулы

или ,

где a, b и b' одинаковы или различны и означают число 0, 1, 2 или 3,

R⁵ означает водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 4 атома углерода,

с означает число 1 или 2 и

R⁶ и R⁷ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 10 атомов углерода, который в некоторых случаях замещен циклоалкилом с 3-8 атомами углерода или арилом с 6-10 атомами углерода, который, в свою очередь, может быть замещен галогеном, или означают арил с 6-10 атомами углерода, который в некоторых случаях замещен галогеном, или означают циклоалкил с 3-7 атомами углерода, или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота образуют 5-7-членный насыщенный гетероцикл, который в некоторых случаях может содержать еще и атом кислорода или остаток -NR⁸,

где R⁸ означает водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода или остаток формулы

или бензил, или фенил, при этом кольцевые системы в некоторых случаях замещены галогеном,

и, по меньшей мере, одним остатком из группы (ii), включающей 3-8-членное кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или частично ненасыщенным, содержит 1-4 гетероатома из ряда N, О, S, SO, SO₂ и которое может быть связано через атом азота, при этом особо предпочтительными являются имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, морфолино, пиперидин, пиперазин, пирролидин, триазолил, пиррол, тиоморфолино, S-оксотиоморфолино и S,S-диоксотиоморфолино, и которое в некоторых случаях однократно или многократно замещено 5- или 6-членным кольцом, которое содержит два атома кислорода в качестве кольцевых членов и образует с 3-8-членным кольцом бициклический фрагмент или спирофрагмент, и/или замещено гидрокси, циано, линейным или разветвленным алкилом, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, при этом алкил, ацил и алкоксикарбонил могут быть замещены гидрокси, амино, галогеном, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкокси, алкоксикарбонилом или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, и

арильное кольцо с 6-10 атомов углерода, которое замещено линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 4 атомов углерода, и

алкенил с 2-10 атомами углерода, алкинил с 2-10 атомами углерода, алкил с 7-20 атомами углерода, который в некоторых случаях замещен арилом, гетероарилом, галогеном, циано, диалкиламино, циклоалкилом, алкиламино, гидрокси, амино, азидо, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкокси, алкоксикарбонилом или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, или остатком формулы -OR⁴,

где R⁴ означает линейный или разветвленный ацил, содержащий до 5 атомов углерода, и

алкил с 1-6 атомами углерода, который от одного до трех раз замещен арилом, гетероарилом, галогеном(ами), циано, диалкиламино или циклоалкилом, и

ацил, который замещен галогеном(ами), особенно предпочтительно фтором, или

ацилокси, арилтио или гетероарилтио, и

-NO или остатки формул -SO₃Н или -S(O)_dR⁹,

где d означает число 1 или 2,

R⁹ означает линейный или разветвленный алкил с 1-10 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда S, N или О, при этом кольцевые системы в некоторых случаях могут быть замещены галогеном или линейным или разветвленным алкилом или алкокси, каждый из которых содержит, соответственно, до 4 атомов углерода, и

остаток формулы PO(OR¹⁰)(OR¹¹),

где R¹⁰ и R¹¹ одинаковы или различны и означают водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или бензил, и

оксициклоалкил с 3-8 кольцевыми членами или остатки формул

-CON=C(NH₂)₂, -C=NH(NH₂), -NH-C(=NH)NH₂ или

(CO)_eNR¹²R¹³,

где е означает число 0 или 1,

R¹² и R¹³ одинаковы или различны и означают водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 14 атомов углерода, или циклоалкил с 3-14 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или насыщенное или ненасыщенное 3-10-членное кольцо, содержащее до 5 гетероатомов из ряда N, О, S, при этом названные остатки в некоторых случаях могут быть замещены арилом с 6-10 атомами углерода, гетероциклилом, циклоалкилом с 3-7 атомами углерода, гидрокси, амино или линейным или разветвленным алкокси, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода,

и в случае, когда е=1,

R¹² и R¹³ при включении атома азота, с которым они связаны, также могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, содержащее до 3 гетероатомов из ряда N, О, S, которое в некоторых случаях может быть замещено до трех раз гидрокси, алкокси или алкилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 8 атомов углерода,

и в случае, когда е=0,

R¹² и R¹³ могут означать также линейный, разветвленный или циклический ацил, содержащий до 14 атомов углерода, гидроксиалкил, линейный или разветвленный алкоксикарбонил или ацилоксиалкил, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, или остаток формулы -S(O)₂R¹⁴,

где R¹⁴ означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, и/или

R¹² и R¹³ означают также остатки формул

где R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁸-R³¹ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода,

g означает число 0, 1 или 2, и

R¹⁷ означает фенил, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода,

в соответствии с тем, что в случае, когда е=0, R¹² и R¹³ не представляют собой одновременно водород,

или

R¹ представляет собой пуриновый остаток, который в некоторых случаях может быть замещен до трех раз галогеном, азидо, циано, гидрокси, амино, моноалкиламино, содержащим до 5 атомов углерода, диалкиламино, в котором каждый алкил, соответственно, содержит до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим до 5 атомов углерода и/или алкокси, содержащим до 5 атомов углерода,

R² и R³ при включении двойной связи образуют 6-членный насыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда N, S или О,

который в некоторых случаях одинаково или различно замещен формилом, карбоксилом, гидроксилом, меркаптилом, линейным или разветвленным ацилом, алкилтио или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, последний, в свою очередь, может быть замещен ацилом, алкокси или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода,

и/или в некоторых случаях замещен остатком формулы -NR³²R³³,

где R³² и R³³ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или

R³² означает водород, и R³³ означает ацил,

и/или в некоторых случаях замещен группой формулы

-N=CH-NR³⁴R³⁵,

где R³⁴ и R³⁵ одинаковы или различны и означают водород, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода,

А представляет собой 5- или 6-членный ароматический или насыщенный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О, или фенил, которые в некоторых случаях замещены до трех раз одинаковым или различным образом амино, меркаптилом, гидрокси, формилом, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкилтио, алкилоксиацилом, алкокси или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, нитро, циано, трифторметилом, азидо, галогеном, фенилом или линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, может быть замещен гидрокси, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкокси или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода,

и/или замещен группой формулы -(CO)_h-NR³⁴R³⁵,

где h означает число 0 или 1,

R³⁶ и R³⁷ одинаковы или различны и означают водород, фенил, бензил или линейный или разветвленный алкил или ацил, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода,

и их изомеры и соли.

Согласно изобретению предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой

R¹ представляет собой насыщенный или ароматический 6-членный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О, который может быть связан через атом азота,

и который в некоторых случаях замещен до двух раз одинаковым или различным остатком из группы (i), включающей

водород, амино, азидо, формил, меркаптил, карбоксил, гидрокси, линейный или разветвленный ацил, алкокси, алкилтио или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 6 атомов углерода, нитро, циано, галоген, фенил или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, может иметь в качестве заместителей гидрокси, амино, азидо, карбоксил, линейный или разветвленный ацил, алкокси, алкоксикарбонил или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, или остатком формулы -OR⁴,

где R⁴ означает линейный или разветвленный ацил, содержащий до 5 атомов углерода,

и/или замещен остатком формулы

где a, b и b' одинаковы или различны и означают число 0, 1, 2 или 3,

R⁵ означает водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий 4 атома углерода,

или, по меньшей мере, одним остатком из группы (ii), включающей 3-8-членное кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или частично ненасыщенным и содержит 1-4 гетероатома из ряда N, О, S, SO, SO₂ и которое может быть связано через атом азота, при этом особо предпочтительными являются имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, морфолино, пиперидин, пиперазин, пирролидин, триазолил, пиррол, тиоморфолино, S-оксотиоморфолино и S,S-диоксотиоморфолино, и которое в некоторых случаях однократно или многократно замещено 5-6-членным кольцом, которое содержит два атома кислорода в качестве кольцевых членов и образует с 3-8-членным кольцом бициклический фрагмент или спирофрагмент, и/или замещено гидрокси, циано, линейным или разветвленным алкилом, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, при этом алкил, ацил и алкоксикарбонил могут быть замещены гидрокси, амино, галогеном, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкокси, алкоксикарбонилом или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, и

арильное кольцо с 6-10 атомами углерода, которое замещено линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 4 атомов углерода, и

алкенил с 2-10 атомами углерода, алкинил с 2-10 атомами углерода, алкил с 7-20 атомами углерода, который в некоторых случаях замещен арилом, гетероарилом, галогеном, циано, диалкиламино, циклоалкилом, алкиламино, гидрокси, амино, азидо, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкокси, алкоксикарбонилом или ациламино, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода, или остатком формулы -OR⁴,

где R⁴ означает линейный или разветвленный ацил, содержащий до 5 атомов углерода, и

алкил с 1-6 атомами углерода, который от одного до трех раз замещен арилом, гетероарилом, галогеном(ами), циано, диалкиламино или циклоалкилом, и

ацил, который замещен галогеном(ами), особенно предпочтительно фтором, или ацилокси, арилтио или гетероарилтио, и

-NO или остатки формул -SО₃Н или -S(O)_dR⁹,

где d означает число 1 или 2,

R⁹ означает линейный или разветвленный алкил с 1-10 атомами углерода, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный гетероцикл, содержащий до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О, при этом кольцевые системы в некоторых случаях могут быть замещены галогеном или линейным или разветвленным алкилом или алкокси, каждый из которых содержит, соответственно, до 4 атомов углерода, и

остаток формулы PO(OR¹⁰)(OR¹¹),

где R¹⁰ и R¹¹ одинаковы или различны и означают водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или бензил, и

оксициклоалкил с 3-8 кольцевыми членами или остатки формул

-CON=C(NH₂)₂, -C=NH(NH₂), -NH-C(=NH)NH₂ или (CO)_eNR¹²R¹³,

где е означает число 0 или 1,

R¹² и R¹³ одинаковы или различны и означают водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 14 атомов углерода, или циклоалкил с 3-14 атомами углерода, арил с 6-10 атомами углерода или насыщенное или ненасыщенное 3-10-членное кольцо, содержащее до 5 гетероатомов из ряда N, О, S, при этом названные остатки в некоторых случаях могут быть замещены арилом с 6-10 атомами углерода, гетероциклилом, циклоалкилом с 3-7 атомами углерода, гидрокси, амино или линейным или разветвленным алкокси, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 6 атомов углерода,

и в случае, когда е=1,

R¹² и R¹³ при включении атома азота, с которым они связаны, также могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, содержащее до 3 гетероатомов из ряда N, О, S, которое в некоторых случаях может быть замещено гидрокси, алкокси или алкилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 8 атомов углерода,

и в случае, когда е=0,

R¹² и R¹³ могут означать также линейный, разветвленный или циклический ацил, содержащий до 14 атомов углерода, гидроксиалкил, линейный или разветвленный алкоксикарбонил или ацилоксиалкил, содержащие, соответственно, до 6 атомов углерода, или остаток формулы

-S(O)₂R¹⁴,

где R¹⁴ означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, и/или

R¹² и R¹³ означают также остатки формул

где R¹⁵-R¹⁶ и R¹⁸-R³¹ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода,

g означает число 0, 1 или 2, и

R¹⁷ означает фенил, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, или циклоалкил с 3-8 атомами углерода, в соответствии с тем, что в случае, когда е=0, R¹² и R¹³ не представляют собой одновременно водород, или

R¹ представляет собой пуриновый остаток, который в некоторых случаях может быть замещен до трех раз галогеном, азидо, циано, гидрокси, амино, моноалкиламино, содержащим до 5 атомов углерода, диалкиламино, в котором каждый алкил, соответственно, содержит до 5 атомов углерода, алкилом, содержащим до 5 атомов углерода, и/или алкокси, содержащим до 5 атомов углерода,

R² и R³ при включении двойной связи образуют аннелированное пиридильное, пиримидинильное, пиразинильное или пиридазинильное кольцо, которые в некоторых случаях, одинаковым или различным образом замещены до двух раз формилом, карбоксилом, гидроксилом, меркаптилом, линейным или разветвленным ацилом, алкилтио или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, нитро, циано, азидо, фтором, бромом или линейным или разветвленным алкилом или алкокси, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, последний, со своей стороны, может быть замещен гидрокси, амино, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкокси или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 4 атомов углерода,

и/или в некоторых случаях вышеприведенные гетероциклические остатки замещены группой формулы -NR³²R³³,

где R³² и R³³ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, или

R³² означает водород, и R³³ означает формил,

и/или вышеприведенные аннелированные пиридильные, пиримидинильные, пиразинильные или пиридазинильные кольца замещены фенилом, который, в свою очередь, может быть замещен фтором, хлором, бромом или линейным или разветвленным алкилом или алкокси, каждый из которых содержит, соответственно, до 4 атомов углерода,

А представляет собой тиенил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, фенил, морфолинил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил или пиридил, которые в некоторых случаях замещены до двух раз одинаковым или различным образом гидрокси, формилом, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом, алкилтио, алкилоксиацилом, алкокси или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 4 атомов углерода, фтором, хлором или бромом,

и их изомерные формы и соли.

Согласно изобретению особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I) по п.1, в которой

R¹ представляет собой пиримидиновый остаток, который в некоторых случаях замещен до двух раз одинаковым или различным образом остатком группы (i), включающей водород, амино, гидрокси, алкокси или алкоксикарбонил, каждый из которых содержит, соответственно, до 3 атомов углерода, циано или галоген

и, по меньше мере, одним остатком из группы (ii), включающей

5-6-членное кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или частично ненасыщенным, содержит 1-3 гетероатома из ряда N, О, S, SO, SO₂ и которое может быть связано через атом азота, при этом особо предпочтительными являются имидазолил, имидазолинил, имидазолиндиил, морфолино, пиперидин, пиперазин, пирролидин, триазолил, пиррол и тиоморфолино,

и которое в некоторых случаях однократно или многократно замещено 5-членным кольцом, которое содержит два атома кислорода в качестве кольцевых членов и образует с 3-8-членным кольцом бициклический фрагмент или спирофрагмент, как например 1,4-диокса-8-азаспиро [4,5]декановый и 1,5-диокса-9-азаспиро [5,5]ундекановый остаток, и/или замещено гидрокси, циано, линейным или разветвленным алкилом, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 3 атомов углерода, при этом алкил, ацил и алкоксикарбоннил могут быть замещены гидрокси, амино, галогеном, карбоксилом, линейным или разветвленным ацилом или алкокси, каждый из которых содержит, соответственно, до 3 атомов углерода, и

толуольный остаток, и

алкил с 7 атомами углерода, который в некоторых случаях замещен циано, и

алкил с 1-5 атомами углерода, который замещен от одного до трех раз галогеном(ами), циано, арилом и ацилокси, и

-NO или остатки формул -S(O)_dR⁹,

где d означает число 1 или 2,

R⁹ означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, арил с 6 атомами углерода или тиенил, и

остаток формулы РО(ОR¹⁰)(OR¹¹),

где R¹⁰ и R¹¹ одинаковы или различны и означают линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, и

остатки формул -NH-C(=NH)NH₂ или (CO)_eNR¹²R¹³,

где е означает число 0 или 1,

R¹² и R¹³ одинаковы или различны и означают водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, или циклоалкил с 3 атомами углерода, при этом названные остатки в некоторых случаях могут быть замещены арилом с 6 атомами углерода, фурилом, циклоалкилом с 3 атомами углерода, гидрокси, линейным алкокси, содержащим до 2 атомов углерода,

и в случае, когда е=1,

R¹² и R¹³ при включении атома азота, с которым они связаны, также могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, содержащее до 2 гетероатомов из ряда N, О, S, которое в некоторых случаях может быть замещено до двух раз гидрокси или метилом,

и в случае, когда е=0,

R¹² и R¹³ могут означать также линейный ацил, содержащий до 2 атомов углерода, и/или

R¹² и R¹³ означают также остаток формулы

в соответствии с тем, что в случае, когда е=0, R¹² и R¹³ не представляют собой одновременно водород, или

R¹ представляет собой пуриновый остаток, который в некоторых случаях может быть замещен до двух раз галогеном, азидо, амино, моноалкиламино, содержащим до 4 атомов углерода, и/или метилом,

R² и R³ при включении двойной связи образуют пиридильное или пиримидинильное кольцо,

А представляют собой фенил или пиримидил, которые в некоторых случаях замещены фтором, хлором или бромом,

и их изомерные формы и соли.

Согласно изобретению особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I), в которой

R¹ представляет собой остаток формулы

где R' представляет собой NH₂,

R″ представляет собой, в некоторых случаях замещенный, морфолино, пиперидин, пиперазин, пирролидин, триазолил или тиоморфолино, и

R'″ представляет собой водород или NH₂.

Наиболее предпочтительными являются при этом соединения, в которых R″ представляет собой морфолинил.

Заявляемые соединения общей формулы (I) могут находиться также в виде своих солей. В общем случае здесь следует назвать соли с органическими или неорганическими основаниями или кислотами.

В рамках предложенного изобретения предпочтительны физиологически приемлемые соли.

Физиологически приемлемыми солями заявляемых соединений могут быть соли заявляемых веществ с минеральными кислотами, карбоновыми кислотами или сульфокислотами. Особенно предпочтительными являются, например, соли с хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфокислотой, этансульфокислотой, толуолсульфокислотой, бензолсульфокислотой, нафталиндисульфокислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой или бензойной кислотой.

Физиологически приемлемыми солями могут быть также соли металлов или аммонийные соли заявляемых соединений, которые содержат свободные карбоксильные группы. Особенно предпочтительными являются, например, натриевые, калиевые, магниевые или кальциевые соли, а также аммонийные соли, которые получены с использованием аммиака или органических аминов, например, таких как этиламин, ди- или триэтиламин, ди- или триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, аргинин, лизин или этилендиамин.

Заявляемые соединения могут существовать в стереоизомерных формах, которые относятся друг к другу или как изображение и зеркальное отображение (энантиомеры), или не как изображение и зеркальное отображение (диастереомеры). Изобретение относится как к энантиомерам или диастереомерам, так и к их текущим смесям. Рацемические формы так же, как и диастереомеры, могут быть разделены известным способом на стереоизомерные составные части.

В рамках предложенного изобретения заместители, если не указано иного, имеют следующее значение:

Алкил в общем случае представляет собой линейный или разветвленный углеводородный остаток с 1-20 атомами углерода. В качестве примера следует назвать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, изогептил, октил и изооктил, нонил, децил, додецил, эйкозил.

Алкенил в общем случае представляет собой линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий от 2 до 20 атомов углерода и одну или несколько, предпочтительно одну или две, двойные связи. В качестве примера следует назвать аллил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, изопентенил, гексенил, изогексенил, гептенил, изогептенил, октенил, изооктенил.

Алкинил в общем случае представляет собой линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий от 2 до 20 атомов углерода и одну или несколько, предпочтительно одну или две, тройные связи. В качестве примера следует назвать этинил, 2-бутинил, 2-пентинил и 2-гексинил.

Ацил в общем случае представляет собой линейный или разветвленный низший алкил с 1-9 атомами углерода, который присоединен через карбонильную группу. В качестве примера следует назвать ацетил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил и изобутилкарбонил.

Алкокси в общем случае представляет собой присоединенный через атом кислорода линейный или разветвленный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 14 атомов углерода. В качестве примера следует назвать метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси, изопентокси, гексокси, изогексокси, гептокси, изогептокси, октокси или изооктокси. Понятия “алкокси” и “алкилокси” употребляются как синонимы.

Алкоксиалкил в общем случае представляет собой алкильный остаток, содержащий до 8 атомов углерода, который замещен алкоксиостатком, содержащим до 8 атомов углерода.

Алкоксикарбонил может быть изображен, например, формулой

Алкил в общем случае представляет собой при этом линейный или разветвленный углеводородный остаток с 1-13 атомами углерода. В качестве примера следует назвать следующие алкоксикарбонильные остатки: метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил или изобутоксикарбонил.

Циклоалкил в общем случае представляет собой циклический углеводородный остаток с 3-8 атомами углерода. Предпочтительными являются циклопропил, циклопентил или циклогексил. В качестве примера следует назвать циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.

Циклоалкокси в рамках изобретения представляет собой алкоксиостаток, углеводородный остаток которого является циклоалкильным остатком. Циклоалкильный остаток содержит в общем случае до 8 атомов углерода. В качестве примеров следует назвать циклопропилокси и циклогексилокси. Понятие “циклоалкокси” и “циклоалкилокси” употребляются как синонимы.

Арил в общем случае представляет собой ароматический остаток с 6-10 атомами углерода. Предпочтительными арильными остатками являются фенил и нафтил.

Галоген в рамках изобретения представляет собой фтор, хлор, бром и йод.

Гетероцикл в рамках изобретения в общем случае представляет собой насыщенный, ненасыщенный или ароматический 3-10-членный, например, 5- или 6-членный, гетероцикл, который может содержать до 3 гетероатомов из ряда S, N и/или О и который в случае наличия атома азота может быть связан через него. В качестве примера следует назвать: оксадиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, тиенил, фурил, пирролил, пирролидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, 1,2,3-триазолил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, морфолинил или пиперидил. Предпочтительными являются тиазолил, фурил, оксазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил и тетрагидропиранил. Понятие “гетероарил” (или “гетарил”) означает ароматический гетероциклический остаток.

Кроме того, предметом изобретения является способ получения соединений общей формулы (I), согласно которому в зависимости от различных значений гетероциклов, приведенных при описании остатков R² и R³,

[А] Соединения общей формулы

в которой R¹ имеет вышеуказанное значение, и

D представляет собой остатки формул

в которых R³⁸ представляет собой алкил с 1-4 атомами углерода, посредством реакции с соединениями общей формулы

в которой А имеет вышеуказанное значение,

в инертном растворителе, в некоторых случаях в присутствии основания, превращают в соединения общей формулы (IV) или (IVa)

в которых А и R¹ имеют вышеуказанное значение,

и в случае соединений общей формулы (IVa) затем циклизуют с карбоновыми кислотами, нитрилами, формамидами или солями гуанидиния,

и в случае соединений общей формулы (IV), циклизуют с 1,3-дикарбонил-производными, их солями, таутомерами, енольными эфирами или енаминами, в присутствии кислот и в некоторых случаях под воздействием микроволнового излучения, или

[В] в случае, когда R² и R³ вместе образуют пиразиновое кольцо, соединения общей формулы (IV) сначала с помощью нитрозирования превращают в соединения общей формулы

в которой А и R¹ имеют вышеуказанное значение,

на второй стадии посредством восстановления получают соединения общей формулы

в которой А и R¹ имеют вышеуказанное значение,

и в заключении циклизуют с 1,2-дикарбонильными соединениями, предпочтительно с водным раствором глиоксаля, или

[С] соединения общей формулы

в которой А, R² и R³ имеют вышеуказанное значение, и

L представляет собой остаток формулы -SnR³⁹R⁴⁰R⁴¹, ZnR⁴², йод, бром или трифлат,

где R³⁹, R⁴⁰ и R⁴¹ одинаковы или различны и означают линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, и

R⁴² означает галоген,

вводят в катализируемую палладием реакцию с соединениями общей формулы

в которой R¹ имеет вышеуказанное значение, и

в случае, когда L=-SnR³⁹R⁴⁰R⁴¹ или ZnR⁴²,

Т представляет собой трифлат или галоген, предпочтительно бром, и

в случае, когда L=йод, бром или трифлат,

Т представляет собой остаток формулы -SnR^39'R^40'R^41', ZnR^42' или BR^43'R^44',

где R^39', R^40', R^41' и R^42' имеют значения, указанные выше для R³⁹, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², и одинаковы или различны с ними,

R^43' и R^44' одинаковы или различны и означают гидрокси, арилокси с 6-10 атомами углерода или линейный или разветвленный алкил или алкокси, каждый из которых содержит, соответственно, до 5 атомов углерода, или образуют вместе 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо,

в инертном растворителе, в некоторых случаях в присутствии основания, или

[D] в случае, когда R¹ представляет собой в некоторых случаях замещенный пиримидиновый остаток, амидины общей формулы

в которой А, R² и R³ имеют вышеуказанное значение,

подвергают взаимодействию, например, с соединениями общей формулы (X), (Ха), (Хb) или (Хс)

в которых R^1' представляет собой в некоторых случаях замещенный циклоалкильный остаток, приведенный выше под (описанием для) R¹;

Alk представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, предпочтительно до четырех атомов углерода; и

Z представляет собой NH₂-группу, моноалкиламиногруппу, содержащую до 7 атомов углерода, диалкиламиногруппу, где алкил содержит до 7 атомов углерода, пиперидиновый или морфолиновый остаток, связанный через атом азота, гидроксил, алкокси, содержащий до 7 атомов углерода, ацилокси, содержащий до 7 атомов углерода, или ароилокси с 6-10 атомами углерода,

и в случае групп -S(O)_cNR⁶R⁷ и -S(O)_cNR^6'R^7', исходя из незамещенных соединений общей формулы (I), сначала проводят реакцию с тионилхлоридом и на второй стадии с соответствующими аминами,

и в некоторых случаях заместители, приведенные под обозначениями X, Y, R¹, R², R³ и/или А, изменяют или вводят по обычным методам, преимущественно ацилированием свободных аминогрупп или гидроксигрупп, хлорированием, каталитическим гидрированием, восстановлением, окислением, отщеплением защитных групп и/или нуклеофильным замещением.

Заявляемый способ может быть раскрыт, например, с помощью следующей схемы:

Способ [А]

Способ [C]

Способ [D]

Гетероциклы, обозначенные как R² и R³, могут быть введены также с помощью реакций соответствующим образом замещенных соединений по известным методам синтеза гетероциклов.

В качестве растворителей для отдельных стадий способов [А] и [В] пригодны здесь инертные органические растворители, которые не изменяются в условиях реакции. К ним относятся эфиры, такие как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, ДМЭ (диметоксиэтан), диоксан, спирты, такие как метанол или этанол, галогенпроизводные углеводородов, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтилен или трихлорэтилен, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, нитрометан, диметилформамид, ацетон, ацетонитрил или гексаметилтриамид фосфорной кислоты. Возможно также использовать смеси растворителей. Особенно предпочтительным является тетрагидрофуран, диметилформамид, толуол, диоксан или диметоксиэтан.

В качестве оснований в заявляемых способах в общем случае могут быть использованы неорганические или органические основания. К ним относятся предпочтительно гидроксиды щелочных металлов, например, такие как гидроксид натрия или гидроксид калия, гидроксиды щелочно-земельных металлов, например, такие как гидроксид бария, карбонаты щелочных металлов, например, такие как карбонат натрия или карбонат калия, карбонаты щелочно-земельных металлов, например, такие как карбонат кальция, или алкоголяты щелочных и щелочно-земельных металлов, например, такие как метилат натрия или калия, или этилат натрия или калия, или третбутилат калия, или органические амины [триалкиламины, в которых алкил с 1-6 атомами углерода], такие как триэтиламин, или гетероциклы, такие как 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), пиридин, диметиламинопиридин, метилпиперидин или морфолин. Возможно также в качестве основания использовать щелочные металлы, такие как натрий, или их гидриды, такие как гидрид натрия. Предпочтительными являются карбонаты натрия и калия, триэтиламин и гидрид натрия.

В реакции соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) основание используется в количестве от 1 моля до 5 молей, предпочтительно от 1 моля до 3 молей, в расчете на 1 моль соединения формулы (II).

Реакция соединений формулы (II) с соединениями формулы (III) проводится в общем случае в области температур от 0°С до 150°С, предпочтительно от +20° с до +110°С.

Реакция может быть проведена при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае работают при нормальном давлении.

В качестве кислот в реакциях циклизации, проводимых в некоторых случаях согласно заявляемому способу, пригодны в общем случае протонные кислоты. К ним относятся предпочтительно неорганические кислоты, например, такие как соляная кислота или серная кислота, или органические карбоновые кислоты с 1-6 атомами углерода, в некоторых случаях содержащие в качестве заместителей фтор, хлор и/или бром, например, такие как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота или пропионовая кислота, или сульфокислоты с алкильными остатками с 1-4 атомами углерода или арильными остатками, как например метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота или толуолсульфокислота.

Каталитические реакции гидрирования, проводимые в некоторых случаях в ходе заявляемых способов, в общем случае могут быть проведены с помощью водорода в воде или в инертных органических растворителях, таких как спирты, эфиры или галогенуглеводороды, или их смесях, с катализаторами, такими как никель Рэнея, палладий, палладий на угле или платина, или с помощью гидридов или боранов в инертных растворителях, в некоторых случаях в присутствии катализатора.

Реакции хлорирования, проводимые в некоторых случаях в ходе заявляемых способов, в общем случае происходят с обычными хлорирующими агентами, как например треххлористый фосфор (РСl₃), пятихлористый фосфор (РСl₅), хлорокись фосфора (РOCl₃), или с элементарным хлором. В рамках изобретения предпочтительной является хлорокись фосфора (РОСl₃).

Реакции ацилирования свободных аминогрупп или гидроксигрупп, проводимые в некоторых случаях в ходе заявляемых способов, могут быть проведены по обычным, широко известным методам. Например, соответствующие свободные аминогруппы или гидроксигруппы при взаимодействии с галогенангидридами кислот, предпочтительно с хлорангидридами кислот, или ангидридами кислот в присутствии основания, например, такого как гидрид натрия, пиридин или диметиламинопиридин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, могут быть превращены в соответствующие амиды или эфиры, или при взаимодействии с сульфонилгалогенидами (хлорангидридами сульфокислот), предпочтительно с сульфонилхлоридом, в соответствующие сульфонамиды или эфиры сульфокислот.

Окисление тиоэфирных групп в сульфоксидные группы или сульфогруппы, проводимое в некоторых случаях в ходе заявляемых способов, может быть проведено по обычным, широко известным методам. Например, подобное окисление может быть проведено с м-хлорпероксибензойной кислотой (МХПБК) в растворителе, например, таком как дихлорметан.

Нуклеофильные замещения и реакции Вильсмайера, проводимые в некоторых случаях в ходе заявляемых способов, могут быть проведены по обычным, широко известным методам.

Нитрозирование соединений формулы (IV) с образованием соединений формулы (V), представляющее собой первую стадию способа [В], может быть проведено согласно методике, приведенной в P.G. Baraldi et al., Synthesis 1984, 148.

Восстановление, проводимое в некоторых случаях в ходе заявляемых способов, проводится в общем случае с восстановителями, предпочтительно с такими, которые пригодны для восстановления карбонила до гидроксисоединений. В данном случае особенно пригодным оказывается восстановление гидридами металлов или комплексными гидридами металлов в инертных растворителях, в некоторых случаях в присутствии триалкилборана.

Предпочтительно восстановление проводится комплексными гидридами металлов, например, такими как боранат лития, боранат натрия, боранат калия, боранат цинка, литий-триалкилгидридо-боранат, диизобутилалюминий-гидрид или литийалюминий-гидрид. Полностью предпочтительно восстановление проводится с помощью диизобутилалюминий-гидрида или натрий-боргидрида.

Восстановитель в общем случае используется здесь в количестве от 1 моля до 6 молей, предпочтительно от 1 моля до 4 молей, в расчете на 1 моль восстанавливаемых соединений.

Восстановление, проводимое в некоторых случаях в ходе заявляемых способов, проводится в общем случае в температурной области от -78°С до +50°С, предпочтительно от -78°С до 0°С в случае ДИБАГ (диизобутилалюминий-гидрида) и от 0°С до комнатной температуры в случае NaBH₄ (натрий-боргидрида).

Восстановление, проводимое в некоторых случаях в ходе заявляемых способов, проводится в общем случае при нормальном давлении. Но возможно также работать при повышенном или пониженном давлении.

Соединения общих формул (II) и (III) известны или могут быть получены по обычным методам (ср.: J.Hromatha et al., Monatsc. Chem. 1976, 107, 233).

Соединения общих формул (IV), (IVa), (V) и (VI) частично известны и могут быть получены, как описано выше.

В качестве растворителя для способа [С] пригодны инертные органические растворители, которые не изменяются в условиях реакции. К ним относятся эфиры, такие как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, ДМЭ, диоксан, галогенпроизводные углеводородов, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, 1,2-дихлорэтилен или трихлорэтилен, углеводороды, такие как бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, нитрометан, диметилформамид, ацетон, ацетонитрил или гексаметилтриамид фосфорной кислоты. Возможно также использовать смеси растворителей. Особенно предпочтительным является тетрагидрофуран, диметилформамид, толуол, диоксан или диметоксиэтан.

Реакция соединений формулы (VII) с соединениями формулы (VIII) проводится в общем случае в области температур от 0°С до 150°С, предпочтительно от +20° с до +110°С.

Указанная реакция может быть проведена при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае работают при нормальном давлении.

В качестве соединений палладия в рамках предложенного изобретения пригодны в общем случае (дихлор-бис(трифенилфосфино)-палладий) РdСl₂[Р(С₆Н₅)₃]₂, палладий-бис-дибензилиденацетон [Рd(ДБА)₂], [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-палладий(II)-хлорид (Рd(ДФФФ)Сl₂) или Рd[Р(С₆Н₅)₃]₄. Предпочтительным является (тетракис(трифенилфосфино)-палладий) Рd[Р(С₆Н₅)₃]₄.

Соединения общей формулы (VII) известны или могут быть получены обычными методами (ср., например, К. Kirschke в: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme-Verlag Stuttgard, 4. Аufl., Band E8b, Teil 2, 399-763; в частности, относительно пиразолопиридинов: C.R. Hardy в: A.R. Katritzky (Hrsg.), Adv. Het. Chem. 1984, 36, 343-409; в частности, относительно пиразолопиримидинов: М.Н. Elgnadi et al., Adv. Het. Chem. 1987, 41, 319-376). Получение соответствующих галогенпиразоло[3,4-b]пиримидинов и оловоорганических пиразоло[3,4-b]пиримидинов формулы (VII) описано в Международной заявке WO 98/23619 и может быть проведено аналогично также для соответствующих трифлат- и цинкорганических соединений формулы (VII).

Соединения общей формулы (VIII) известны и могут быть получены обычными методами (ср., например, M.G. Hoffmann et al. в: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., Band E9b, Teil 1, S.1-249; A. Weissenberger et al., The Chemistry of heterocyclic compounds - Pyrimidines, 1962, 16; ibid 1970, 16, Suppl. 1; ibid 1985, 16, Suppl. 2; ibid 1994, 52).

Способ [D] проводится в области температур от 80°С до 120°С, предпочтительно при температуре от 100°С до 110°С, или при кипении (с обратным холодильником).

В качестве растворителя могут служить, например, реагенты общей формулы (X), (Ха), (Хb) или (Хc). Но реакция может быть проведена также в других пригодных растворителях, таких как толуол, метанол или дихлорметан. Легкокипящие растворители, например, такие как дихлорметан, могут быть отогнаны в ходе реакции.

Способ [D] может быть проведен при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае работают при нормальном давлении.

Реакция может протекать или в одну стадию, или через образование соединений с открытой цепью, например, таких как:

Она может быть проведена в вакууме. Она может протекать как с добавкой, так и без добавки растворителя, основания или кислоты, указанных выше.

Амидины общей формулы (IX) могут быть получены таким образом, что соединения общей формулы (XI)

в которой A, R² и R³ имеют вышеуказанное значение,

сначала вводят в реакцию с ангидридом трифторуксусной кислоты (ТФУКА) в эфире и в присутствии оснований с образованием соединения общей формулы (XII)

в которой А, R² и R³ имеют вышеуказанное значение,

затем с этилатом натрия получают соединения общей формулы (XIII)

в которой А, R² и R³ имеют вышеуказанное значение,

которое на следующей стадии посредством реакции с хлористым аммонием и ледяной уксусной кислотой в спиртах переводят в соответствующую хлористо-водородную соль амидина общей формулы (XIV)

в которой A, R² и R³ имеют вышеуказанное значение,

и которую на последней стадии обрабатывают основаниями, предпочтительно карбонатом натрия или алкоголятом щелочного металла, таким как метилат натрия.

В качестве растворителя для превращения соединений общей формулы (XI) в соединения общей формулы (XII) пригодны эфиры, например, такие как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, диметилформамид или диоксан; предпочтительным является тетрагидрофуран.

В качестве оснований здесь могут быть использованы органические амины (триалкиламины, в которых алкил с 1-6 атомами углерода), такие как триэти-ламин, или гетероциклы, такие как 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), пиридин, диметиламинопиридин, метилпиперидин или морфолин. Предпочтительным является пиридин.

Реакция происходит в области температур от 0°С до 40°С, предпочтительно при комнатной температуре.

Реакция может быть проведена при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае работают при нормальном давлении.

Амид (XI) можно получить, например, омылением соответствующего эфира, используемого в качестве исходного соединения, с основанием с образованием кислоты, превращением ее в хлорангидрид кислоты обычными методами, например, с помощью хлористого тионила (SOCl₂) или хлорокиси фосфора (РОСl₃), и последующей реакцией с аммиаком.

Элиминирование воды из амида (XI) с образованием нитрила (XII) может быть проведено с использованием всех известных водоотнимающих средств. Согласно изобретению предпочтительным является ангидрид трифторуксусной кислоты (ТФУКА).

Превращение нитрила формулы (XII) в иминоэфир формулы (XIII) может происходить как в кислотах, например, со смесями HCl/спирт, так и в основных средах, например, с раствором метилата натрия в метаноле (метанол/метилат натрия). Указанное превращение происходит обычно при температуре от 0°С до 40°С, например, при комнатной температуре.

В качестве растворителя для превращения соединений общей формулы (XIII) в соединения общей формулы (XIV) пригодны спирты, такие как метанол или этанол. Предпочтительным является метанол.

Реакция происходит в области температур от 0°С до 40°С, предпочтительно при комнатной температуре.

Реакция может быть проведена при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). В общем случае работают при нормальном давлении.

В качестве оснований для высвобождения соединения общей формулы (IX) из соединений общей формулы (XIV) пригодны неорганические и органические основания. К ним относятся, например, гидроксиды щелочных металлов, например, такие как гидроксид натрия или гидроксид калия, гидроксиды щелочно-земельных металлов, например, такие как гидроксид бария, карбонаты щелочных металлов, например, такие как карбонат натрия или карбонат калия, карбонаты щелочно-земельных металлов, например, такие как карбонат кальция, или алкоголяты щелочных металлов, например, такие как метилат натрия. Предпочтительными являются карбонат натрия и метилат натрия.

Получение соединений с пиримидиновым кольцом происходит по обычным методам (ср., например, M.G. Hoifmann et al. в: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. AufL, Band E9b, Teil 1, S.1-249; A. Weissenberger et al., The Chemistry of heterocyclic compounds - Pyrimidines, 1962, 16; ibid 1970, 16, Suppl. 1; ibid 1985, 16, Suppl. 2; ibid 1994, 52).

При этом исходят из иминоэфиров формулы (XIII), и их вводят в реакцию с соответствующим енамином. Но можно также сначала иминоэфир с помощью аммиака или его солей превратить в соответствующий амидин, и амидин или в виде свободного основания (IX), или в виде соли (XIV) ввести в реакцию с енаминами, ацеталями, енольными эфирами, альдегидами, енолятами, эфирами малононитрила или малонодинитрилами.

Енамины, используемые в некоторых случаях в указанной реакции, могут быть получены, например, из соединений, содержащих кислые группы С-Н, например, таких как производные ацетонитрила, по известным методам посредством реакции с производными диметилформамида, например, такими как бис(диметиламино)-трет-бутоксиметан, диалкокси-диалкиламино-метаны.

Соединения общей формулы (XI) могут быть получены, таким образом, что соединения общей формулы (XV)

при взаимодействии с соединениями общей формулы (XVI)

в эфирах, предпочтительно в диоксане, и трифторуксусной кислоте переводят в соединения общей формулы (XVII),

затем посредством реакции с соединениями общей формулы (XVIII)

где Z может иметь вышеуказанные значения, в частности -N(CH₃),

в инертных растворителях, предпочтительно в диоксане, получают соединения общей формулы

и которые на последней стадии обрабатывают аммиаком в метаноле.

Вместо натриевых солей енолятов (XV) могут быть использованы также енольные эфиры, кетоны или енамины.

В некоторых случаях реакция соединений общих формул (XV) и (XVI) с образованием (XVII) происходит также через промежуточные соединения формул (А) и (В) при комнатной температуре.

Соединения общей формулы (X) могут быть получены, например, таким образом, что соединения формулы (XX) или (ХХа)

где Alk и Alk' одинаковы или различны и представляют собой линейный или разветвленный алкил, содержащий до 5 атомов углерода,

вводят в реакцию с соединениями формулы (XXI),

где R^1' представляет собой циклоалкильный остаток, указанный выше для R¹.

Соединения общих формул (XX), (XXa) и (XXI) известны или могут быть получены обычными методами.

Соединения общих формул (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII) и (XIX) частично являются новыми и могут быть получены, как описано выше.

Пиримидиновый остаток может быть построен с помощью реагента формулы (Ха), который может быть получен, к примеру, следующим образом:

соединения общей формулы

где R^1' имеет вышеуказанное значение и Alk представляет собой алкильный остаток, содержащий до 4 атомов углерода,

с помощью аммиака в подходящем растворителе, преимущественно в спиртах, например, метаноле, при температурах от 0°С до 40°С, преимущественно при комнатной температуре, переводят в соединения общей формулы

где R^1' имеет вышеуказанное значение,

и затем полученные соединения обычными методами с помощью водоотнимающего средства, как, например, реагента Бургесса, хлорокиси фосфора (РОСl₃), пятиокиси фосфора (Р₂O₅), хлористого тионила (SOCl₂), смеси (ангидрид трифторуксусной кислоты)/пиридин, подвергают дальнейшему превращению.

При использовании реагента Бургесса реакцию проводят предпочтительно в инертных растворителях, таких как эфиры или хлорированные углеводороды. В качестве примеров следует назвать дихлорметан и тетрагидрофуран. Предпочтительно используют смесь вышеназванных растворителей в соотношении 1:2. Реакцию проводят при температурах от 0°С до 40°С, преимущественно при комнатной температуре.

Соединения формулы (XXII) известны и/или могут быть получены простыми и известными методами.

Соединения формулы (X) отчасти подвержены кетоенольной таутомерии, например:

Пиримидиновый остаток может быть построен также с помощью реагента формулы (Ха), который может быть получен, к примеру, следующим образом:

соединения общей формулы

где R^1' имеет вышеуказанное значение и

Alk представляет собой алкильный остаток, содержащий до 4 атомов углерода, с помощью аммиака в подходящем растворителе, преимущественно в спиртах, например метаноле, при температурах от 0°С до 40°С, преимущественно при комнатной температуре, переводят в соединения общей формулы

где R^1' имеет вышеуказанное значение,

и затем полученные соединения обычными методами с помощью водоотнимающего средства, как, например, реагента Бургесса, хлорокиси фосфора (РОСl₃), пятиокиси фосфора (Р₂O₅), хлористого тионила (SOCl₂), смеси (ангидрид трифторуксусной кислоты)/пиридин, подвергают дальнейшему превращению.

При использовании реагента Бургесса реакцию проводят предпочтительно в инертных растворителях, таких как эфиры или хлорированные углеводороды. В качестве примеров следует назвать дихлорметан и тетрагидрофуран. Предпочтительно используют смесь вышеназванных растворителей в соотношении 1:2. Реакцию проводят при температурах от 0°С до 40°С, преимущественно при комнатной температуре.

Соединения формулы (ХХIIа) известны и/или могут быть получены простыми и известными методами.

В том случае, когда в рамках реакции получения производных используются типичные защитные группы, их отщепление в общем случае происходит в одном из вышеуказанных спиртов и/или ТГФ, или ацетоне, предпочтительно в смеси метанол/ТГФ, в присутствии соляной кислоты или трифторуксусной кислоты, или толуолсульфокислоты в области температур от 0° с до 70°С, предпочтительно при комнатной температуре и нормальном давлении.

Заявляемые соединения общей формулы (I) проявляют целый спектр непредвиденных, ценных фармакологических свойств.

Заявляемые соединения общей формулы (I) вызывают расширение сосудов, ингибируют агрегацию тромбоцитов и способствуют снижению кровяного давления, а также усилению коронарного оттока крови. Указанные воздействия становятся возможными, благодаря непосредственной стимуляции растворимой гуанилатциклазы и повышению концентрации внутриклеточного cGMP. Кроме того, заявляемые соединения общей формулы (I) усиливают действие веществ, которые повышают уровень cGMP, например, таких как EDRF (производимый эндотелием релаксирующий фактор), NO-донаторы, протопорфирин IX, арахидоновая кислота или производные фенилгидразина.

Они могут быть использованы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например для лечения повышенного кровяного давления и сердечной недостаточности, острой и хронической ангины Пектори (Angina pectoris), заболеваний периферийных сосудов и сосудов сердца, аритмии, для лечения тромбоэмболических заболеваний и различного рода ишемии, например инфаркта миокарда, инсульта, транзиторных и ишемичесих приступов, нарушений кровообращения, для предотвращения остаточных явлений в носоглотке, например, после тромболизной терапии, острых трансиллюминальных осложнений после пластической хирургии, острых трансиллюминальных осложнений после операции на сосудах, после шунтирования, а также для лечения атеросклероза, астматических заболеваний и болезней урогенитальной системы, например гипертрофии простаты, эректильной дисфункции, женской сексуальной дисфункции и недержания.

Соединения, описанные в предложенном изобретении, представляют собой также активные компоненты для борьбы с заболеваниями центральной нервной системы, которые связаны с нарушениями NO/cGMP-системы. В частности, они пригодны для устранения когнитивного дефицита, для улучшения умственной деятельности и для лечения болезни Альцгеймера. Они пригодны также для лечения заболеваний центральной нервной системы, например чувства страха, напряжения и депрессивных состояний, сексуальных дисфункций, обусловленных нарушениями в центральной нервной системе, а также для регулирования болезненных нарушений при принятии пищи, при родах и употреблении наркотических средств.

Кроме того, активные компоненты пригодны также для регуляции церебрального кровообращения и представляют собой, таким образом, ценное средство для борьбы с мигренью.

Они пригодны также для профилактики и борьбы с последствиями церебральной апоплексии (Apoplexia cerebri), например, кровоизлияния в мозг (инсульта), и черепно-мозговых травм. Также заявляемые соединения общей формулы (I) можно использовать для облегчения болевых состояний.

К тому же, заявляемые соединения обладают жаропонижающим действием и могут использоваться, поэтому, в качестве противовоспалительных средств.

Сверх того, изобретение включает комбинацию заявляемых соединений общей формулы (I) с органическими нитратами и NO-донаторами (донорами).

Органические нитраты и NO-донаторы в рамках предложенного изобретения в общем случае являются веществами, которые за счет высвобождения NO или разновидности NO проявляют свое терапевтическое действие. Предпочтительными являются нитропруссид натрия, нитроглицерин, изосорбит-динитрат, изосорбит-мононитрат, мольсидомин и SIN-1.

Кроме того, изобретение включает комбинацию соединений, которые ингибируют расщепление циклического гуанозин-монофосфата (cGMP). Он, в частности, является ингибитором фосфодиэстераз 1, 2 и 5 согласно номенклатуре Буво и Рейфснидера [(1990) TiPS 11 S.150-155]. За счет указанного ингибирования действие заявляемых соединений усиливается и повышается желаемый фармакологический эффект.

Для установления действия на сердечно-сосудистую систему были проведены следующие исследования: При исследованиях in vitro на выделенных ферментах и клетках сосудистого происхождения проверяли влияние (заявляемых соединений) на образование гуанилатциклазозависимого cGMP в присутствии и отсутствие NO-доноров. Антиагрегационные свойства обнаруживали на человеческих тромбоцитах, стимулированных коллагеном. Сосудорелаксирующее действие определяли на аортах кроликов, предварительно находившихся в контакте с фенилэфрином. Действие соединений на снижение кровяного давления исследовали на наркотизированных крысах-самках.

Стимуляция рекомбинационной растворимой гуанилатциклазы in vitro

Исследования стимуляции рекомбинационной растворимой гуанилатциклазы и заявляемых соединений с добавлением и без добавления NO-доноров были проведены по методам, описанным в деталях в следующем литературном источнике: М. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, Т. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer und J.-P. Stasch: Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: stimulation by YC-1, nitric oxide and carbon oxide. J. Mol. Med. 77, 14-23(1999). Результаты представлены на Фиг.1.

Стимуляция растворимой гуанилатциклазы в первичных клетках эндотелия

Первичные клетки эндотелия были выделены из аорт свиней посредством обработки раствором коллагеназы. Затем клетки были культивированы в культуральной среде при 37°С/5% СO₂ до достижения слияния клеток. Для исследований клетки были пассированы, высеяны на пластинки для (исследования) клеточных культур с 24 лунками и субкультивированы до достижения слияния клеток (~2×10⁵ клеток/лунку). Для стимуляции эндотелиальной гуанилатциклазы культуральную среду отсасывали и клетки промывали один раз раствором Рингера. После удаления раствора Рингера клетки инкубировали в стимулирующем буфере с добавлением или без добавления NO-доноров (натрий-нитропруссид, SNP или DEA/NO 1 μm) 10 минут при 37°С/5% СO₂. В заключении в клетки пипетировали тестовые вещества (конечная концентрация 1 μm) и инкубировали еще 10 минут. После окончания времени инкубации буферный раствор отсасывали и к клеткам добавляют стоп-буфер, имеющий температуру 4°С. Затем клетки подвергали лизису при -20°С в течение 16 часов. После этого верхние слои, содержащие внутриклеточный cGMP, собирали и определяли концентрацию cGMP с помощью cGMP - SPA-системы (Amersham Buchler, Braunschweig). Результаты приведены в нижеследующих таблицах 1 и 2:

Сосудорелаксирующее действие in vitro

Кроликов убивают ударом в шею и обескровливают. Аорту вынимают, освобождают от окружающей ткани, разделяют на кольца шириной 1,5 мм и по отдельности при предварительном натяжении помещают в 5 мл-ванну (специальную ванну), имеющую температуру 37°С, содержащую карбонизированный проводящий раствор Кребса (Krebs-Henseleit ) следующего состава (мМ): NaCl: 119; KCl: 4,8; CaCl₂ × H₂О: 1;

MgSO₄ × 7Н₂O: 1,4; КН₂РO₄: 1,2; NaHCO₃: 25; глюкоза: 10.

Силу сокращения (контрастирующую силу) включают со Statham UC2-клетками, сигнал усиливают и через А/Д-преобразователь [A/D-Wandler (DAS-1802 НС, Keithley Instruments )] переводят в цифровую форму, а также параллельно регистрируют на ленте самописца. Для того чтобы вызвать сокращение, в ванну добавляют фенилефрин кумулятивно в повышенной концентрации. После нескольких контрольных циклов исследуют тестируемые вещества, в каждом следующем цикле, соответственно, в увеличивающейся дозировке, и полученный результат сравнивают с высотой сигнала, соответствующей сокращению, достигнутому в предшествующем цикле. Из этого рассчитывают концентрацию, которая необходима для того, чтобы снизить высоту контрольного значения на 50% (IC₅₀). Стандартный вводимый объем составляет 5 μл, который соответствует доле ДМСО в растворе в ванне 0,1%. Результаты приведены в таблице 3.

Измерение кровяного давления на наркотизированных крысах

Wistar - крыс-самцов с весом 300-350 г подвергают анестезии с помощью тиопенталя (100 мг/кг веса). После трахеотомии в феморальную артерию вводят катетер для измерения кровяного давления. Тестируемые вещества вводят (используют в виде раствора) в растворе, состоящем из транскутола, кремофора EL (Cremofor EL), воды (10%/20%/70%), в объеме 1 мл/кг. Результаты представлены в таблице 4.

Действие на среднее кровяное давление живых, спонтанно гипертензивных крыс

На спонтанно гипертензивных, свободно передвигающихся крысах-самках весом 200-250 г (MOL:SPRD) проводили непрерывные измерения кровяного давления через 24 часа. Для этого животным имплантировали в нисходящую брюшную аорту, ниже почечной артерии постоянно находящийся там приемник давления (Data Sciences Inc., St. Paul, MN, USA), и датчик, соединенный с ним, закреплялся в брюшной полости.

Животных содержали отдельно в клетках типа III, которые помещали на индивидуальные пункты-приемники и приспосабливали к 12-часовому ритму свет/тьма. Вода и корм стояли свободно для использования животными.

Для получения данных кровяное давление каждой крысы регистрировали все 5 минут в течение 10 секунд. Измеренные значения суммировали, соответственно, за период 15 минут, и из полученных значений рассчитывали среднее значение.

Тестируемые соединения растворяли в смеси, состоящей из транскутола (10%), кремофора (20%), воды (70%) и вводили с помощью зонда через гортань орально в объеме 2 мл/кг веса тела. Контрольные дозы лежали между 0,3-30 мг/кг веса тела. Результаты представлены на прилагаемой Фиг.2.

Ингибирование агрегации тромбоцитов in vitro

Для ингибирования агрегации тромбоцитов in vitro использовали кровь здоровых пробандов обоих полов. В качестве антикоагулянта смешивали одну часть 3,8%-ного раствора цитрата натрия с 9 частями крови. Кровь центрифугировали при скорости 900 об/мин в течение 20 минут. Значение рН полученной, обогащенной тромбопластинами (тромбоцитами) плазмы с помощью ACD-раствора (натрий-цитрат/лимонная кислота/глюкоза) устанавливали равным 6,5. Затем тромбоциты центрифугировали и растворяли в буфере и снова центрифугировали. Осадок тромбоцитов растворяли в буфере, и к полученному раствору добавляли хлористый кальций в количестве 2 ммоль/л.

Для агрегационных измерений аликвотную часть суспензии тромбоцитов инкубировали с тестируемым веществом 10 минут при 37°С. Затем вызывали агрегацию добавлением коллагена в агрегометр, и проводили определение с помощью турбинометрического метода по Борну (Born, G.V.R., J.Phisiol. (London), 168. 178-195, 1963). Результаты приведены в таблице 5.

Измерение способствующего эрекции действия стимуляторов гуанилатциклазы

Для осуществления полной и продолжительной эрекции кавернозные артерии и все окружение пещеристого (кавернозного) тела, которое образуется из сети гладких мускульных клеток и коллагеновой соединительной ткани, подвергали максимальной дилатации, тем самым кавернозное тело (Corpus cavernosum) могло полностью наполниться кровью (Anderson K.-E. and Wagner G., "Physiology of Penile Erection." Physiological Review 75, 191-236 (1995);

Meinhardt W. Kropmann R.F., Vermeig P., Lycclama a Nigelholt and Zwartendijk J. "The influence of Medication on Erectile dysfunction." Int. J. of Impotence Res. 9, 17-26 (1997)). Релаксации гладкой мускулатуры способствует группа NO, которая при сексуальной стимуляции не адренергических, не холинергических нервных волокон высвобождается в клетках эндотелия кровеносных сосудов кавернозного тела (Corpus cavernosum). NO активирует гуанилатциклазу, возникающее за счет этого увеличение (количества) cGMP приводит к дилатации (расширению) гладкой мускулатуры кавернозного тела (Corpus cavernosum) и тем самым к эрекции. Для проверки эффективности заявляемых веществ использовали живых кроликов. Были выбраны особи роликов, так как нейрофизиология, гемодинамика и механизм управления сокращением и релаксацией гладкой мускулатуры пещеристого тела у кроликов и человека вполне аналогичны (Meyer M.F., Taher H., Krah H., Staubesand J., Becker A.J., Kircher M., Mayer В., Jonas U., Forsmann W.G., Stief Ch.G. "Intracarvenous Application of SIN-1 in Rabbit and Man: Functional and Toxcological Results." Annals Urol. 27, 179-182 (1993); Taub Н.С., Lerner S.E., Melman A., Christ G.J. "Relationship between contraction and relaxation in human and rabbit corpus cavernosum." Urology 42, 698-671, (1993).

Методы

Взрослых, кроликов-самцов вида Шиншилла с весом 3-5 кг адаптируют после поставки несколько дней при одиночном содержании. Они имеют свободный доступ к воде и могут два часа в день принимать пищу. Животных содержат в 10/14 часовом ритме чередования день-ночь (свет включают, выключают в 8 часов), температура окружающей среды составляет 22-24°С.

Непосредственно перед началом опыта к животным доброжелательно относятся. Для внутривенного введения заявляемые соединения, находящиеся в смеси с транскутолом (GATTEFOSSE GmbH), разбавляют 20% кремофором (BASF) и водой в соотношении 3/7. Нитропруссид натрия растворяют в 0,9% растворе хлористого натрия. Вещества вводят в виде инъекции в ушную вену в дозах, указанных в таблице, в объеме 0,5 мл/кг. Для орального введения тестовые вещества растворяют в смеси, состоящей из глицерина, воды и полиэтиленгликоля в соотношении 6:10:9,69, и вводят в дозах, указанных в таблице, в объеме 1 мл/кг с помощью зонда через гортань.

Действие стимуляторов гуанилатциклазы усиливается за счет NO-донаторов. Это может быть продемонстрировано при дополнительном введении нитропруссида натрия.

Нитропруссид натрия вводят в виде инъекции в ушную вену в дозировке 0,2 мл/кг одновременно с заявляемым веществом. Если заявляемое вещество вводят орально, то нитропруссид натрия вводят указанным животным в виде инъекции в ушную вену через 30 минут после орального введения вещества. Соответствующие контрольные опыты проводят только с (одним) растворителем и нитропруссидом натрия.

В спокойных условиях пенис кролика находится в лобковой области и является невидимым и покрыт полностью кожей (пениса). Эрекцию оценивают таким образом, что учитывают только длину выступающего пениса (пренебрегая стандартным размером в спокойном состоянии). Измерения проводят через 5, 10, 15, 30, 45, 60, 120 и 180 минут после введения вещества. Эффективность рассчитывают как произведение длины не покрытого шерстью пениса в [мм] на время, в течение которого сохраняется эрекция в [мин].

Внутривенная инъекция нитропруссида натрия вызывает эрекцию, продолжающуюся около 10 минут (110 [мм×мин]).

К представленному изобретению относятся фармацевтические составы, которые, наряду с нетоксичными, инертными, фармацевтически пригодными носителями, содержат заявляемые соединения общей формулы (I), а также способ получения этих составов.

Активные компоненты в некоторых случаях могут находиться в одном или нескольких вышеуказанных носителях также в микрокапсулированной форме.

Соединения общей формулы (I), обладающие терапевтической активностью, должны находиться в вышеприведенных фармацевтических составах в концентрации примерно от 0,1 до 99,5, предпочтительно примерно от 0,5 до 95 вес.% от всей смеси.

Вышеприведенные фармацевтические составы, кроме заявляемых соединений общей формулы (I), могут содержать также другие фармацевтические активные компоненты.

В общем случае как в медицине, так и в ветеринарии оказывается выгодным для достижения желаемого результата принимать заявляемую активную компоненту или компоненты в общем количестве примерно от 0,5 до 500, предпочтительно от 5 до 100 мг/кг веса тела, каждые 24 часа, в некоторых случаях в форме нескольких приемов.

Предложенное изобретение раскрывается более подробно на основе не ограничивающих изобретение, предпочтительных примеров. Если не оговорено особо (не указано иного), то все количественные данные относятся к весовым процентам.

Примеры

Сокращения

КТ: комнатная температура

ЭА: этилацетат (этиловый эфир уксусной кислоты)

МХПБК: м-хлорпероксибензойная кислота

БАБА: н-бутилацетат/н-бутанол/(уксуная кислота)/фосфатный буфер

рН 6 (50:9:25:15; органическая фаза)

Элюент для тонкослойной хроматографии:

Т1 Э1: толуол-этилацетат (1:1)

T1 EtOH1: толуол-метанол (1:1)

Ц1 Э1: циклогексан-этилацетат (1:1)

Ц1 Э2: циклогексан-этилацетат (1:2)

Исходные соединения

Общая методика получения 2-замещенных 3-диметиламиоакрилнитрилов

К раствору 5,95 г (50,0 ммоль) N,N-диметилформамид-диметилацеталя в 25 мл абсолютного метанола при охлаждении водой добавляют 50,0 ммоль 2-замещенного производного ацетонитрила и перемешивают 1 час при КТ.

Сульфоны: Осадок отсасывают и сушат в высоком вакууме.

Эфиры фосфорной кислоты: Из раствора удаляют метанол сначала на роторном испарителе при 40°С и 20 мбар, затем при комнатной температуре (КТ) в высоком вакууме.

Пример 3А

3-Диметиламино-2-N-морфолиноакрилонитрил

8,13 г (64,5 ммоль) морфолиноацетонитрила и 13,3 мл (64,5 ммоль) трет-бутокси-бис(диметиламино)метана перемешивают сутки при 80°С. Смесь, охлажденную до комнатной температуры, упаривают на роторном испарителе и затем перегоняют в вакууме.

Выход: 11,0 г (94%) (цис- и транс-изомер).

Точка кипения: 119°С/0,008 мбар.

Пример 4А

3-(Диметиламино)-2-N-тиоморфолиноакрилонитрил

6,65 г (46,8 ммоль) N-тиоморфолиноацетонитрила (Wise L.D. et al., J. Med. Chem., 17, 1974, 1232-1234) и 9,70 мл (47,0 ммоль) трет-бутокси-бис-(диметиламино)метана перемешивают сутки при 80°С. Смесь, охлажденную до комнатной температуры, упаривают на роторном испарителе и затем перегоняют (разгоняют) в вакууме.

Выход: 9,98 г (88% соответствует содержанию чистого вещества, цис- и транс-изомеры).

Точка кипения: 96°С/0,008 мбар.

Пример 5А

Этиловый эфир 3-диметиламино-2-метилсульфонилакриловой кислоты

Смешивают 6,63 г (40 ммоль) этилового эфира метансульфонилуксусной кислоты и 5,72 г (48 ммоль) N,N-диметилформамид-диметилацеталя и нагревают сутки при 85°С. Раствор упаривают, твердое вещество растирают (измельчают) с циклогексаном и отсасывают.

Выход: 8,36 г (94,5% от теории).

Пример 6А

Диамид 2-(4-метилпиперазино)малоновой кислоты

Смешивают 1,00 г (5,52 ммоль) диамида 2-броммалоновой кислоты (получение аналогично Backes, West und Whiteley, J. Chem. Soc. 1921, 119, 359), 0,61 г (6,10 ммоль) N-метилпиперазина и 1,15 г (8,29 ммоль) карбоната калия в 10 мл ацетонитрила и нагревают сутки при 50°С. Реакционную смесь фильтруют, и твердое вещество размешивают в кипящем этаноле и отсасывают. Фильтрат упаривают на роторе, и полученный продукт пускают в дальнейшую реакцию в сыром виде.

Выход: 1,14 г (выход сырого продукта).

Rf (SiO₂, BABA): 0,06.

Пример 7А

Диамид 2-(4-ацетилпиперазино)малоновой кислоты

Смешивают 6,16 г (25,8 ммоль) диэтилового эфира 2-броммалоновой кислоты, 3,63 г (28,3 ммоль) N-ацетилпиперазина и 5,34 г (38,6 ммоль) карбоната калия в 100 мл ацетонитрила и нагревают 28 часов при 50°С. Реакционную смесь охлаждают, добавляют 50 мл этилацетата и промывают водой. Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают на роторе. Выход: 8,57 г. 7 г полученного продукта растворяют в 70 мл метанольного раствора аммиака и перемешивают 90 часов при комнатной температуре. Твердое вещество отсасывают, промывают холодным метанолом и сушат. Выход 2,76 г (49,6% от теории).

Пример 8А

441 мг (2,04 ммоль) диамида 2-(4-метилпиперазино)малоновой кислоты из примера 6А растворяют в смеси тетрагидрофуран:дихлорметан (3:1). Тремя одинаковыми порциями с интервалами в 30 минут добавляют в общей сложности 1,70 г (7,15 ммоль) реагента Бургесса. Еще через тридцать минут реакционную смесь (без выделения продукта) хроматографируют на силикагеле с этилацетатом в качестве элюента.

Выход: 233 мг (69,4% от теории).

Rf (SiO₂, ЭA): 0,22.

Аналогично примерам 6А-8А получают:

Получение 2-N-морфолиномалонодинитрила, 2-(N,N-диметиламино)малонодинитрила и 2-(N,N-диэтиламино)малонодинитрила проводят по H.Gold und O.Bayer, Chem. Ber. 1961, 94, 2594.

Получение 2-(1,3-тиазолил-2-ил)малононитрила проводят по Yamanaka, H.; Ohba, S.; Sakamoto, T.Heterocycles, 1990, 31, 1115.

Пример 19А

2-(5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)малононитрил

400 мг (10,0 ммоль) гидрида натрия (60% суспензия в масле) суспендируют под аргоном в 40 мл ТГФ при комнатной температуре. Затем добавляют по каплям раствор 661 мг (10,0 ммоль) малонодинитрила в 10 мл ТГФ, и полученную смесь перемешивают 15 минут. После этого добавляют по каплям 891 мг (5,0 ммоль) 2-метил-5-метилсульфонил-1,3,4-тиадиазола в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревают до 50°С и перемешивают сутки, охлаждают и упаривают на роторе. Остаток растворяют в воде, и раствор подкисляют соляной кислотой до рН=3. Выпадает коричневое твердое вещество, которое отфильтровывают и сушат в вакууме.

Выход: 714 мг (87,0% от теории).

Т. пл.: 210°С (с разл.).

Пример 20А

Этиловый эфир 5-амино-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты

К 100 г (0,613 моль) натриевой соли этилового эфира цианопировиноградной кислоты (получение аналогично Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) в 2,5 л диоксана при сильном перемешивании под аргоном добавляют 111,75 г (75 мл, 0,98 моль) трифторуксусной кислоты и перемешивают 10 минут, при этом большая часть исходного вещества переходит в раствор. Затем добавляют 85,93 г (0,613 моль) 2-фторбензилгидразина и кипятят сутки. После охлаждения выпавшие кристаллы натрий-трифторацетата отсасывают, промывают диоксаном, и полученный раствор (в сыром виде) вводят в дальнейшую реакцию.

Пример 21А

Этиловый эфир 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоновой кислоты

К вышеописанному раствору из примера 20А добавляют 61,25 мл (60,77 г, 0,613 моль) диметиламиноакролеина и 56,28 мл (83,88 г, 0,736 моль) трифторуксусной кислоты и кипятят под аргоном 3 дня. Затем растворитель упаривают в вакууме, остаток вносят в 2 л воды и экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз по 1 л. Объединенные органические вытяжки сушат сульфатом магния и упаривают на роторе. Остаток хроматографируют на 2,5 кг силикагеля и элюируют смесью толуол/толуол-этилацетат=4:1 - градиенты.

Выход: 91,6 г (49,9% от теории после двух стадий).

Т. пл. 85°С.

Rf (SiO₂, T1Э1): 0,83.

Пример 22А

1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамид

10,18 г (34 ммоль) эфира из примера 21А растворяют в 159 мл метанола, насыщенного аммиаком при 0-10°С. Перемешивают три дня при комнатной температуре и затем упаривают в вакууме.

Rf (SiO₂, T1Э1): 0,33.

Пример 23А

3-Циано-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

36,1 г (133 ммоль) 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразол[3,4-b]пиридин-3-карбокса-мида из примера 22А растворяют в 330 мл ТГФ, и добавляют 27 г (341 ммоль) пиридина. После этого к полученной смеси прибавляют 47,76 мл (71,66 г, 341 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты в течение 10 минут, при этом температура поднимается до 40°С. Смесь перемешивают сутки при комнатной температуре. Затем реакционную массу выливают в 1 л воды и экстрагируют три раза этилацетатом, каждый раз, соответственно, по 0,5 л. Органические вытяжки промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и 1 N раствором соляной кислоты, сушат сульфатом магния и упаривают на роторе.

Выход: 33,7 г (100% от теории).

Т. пл.: 81°С.

Rf (SiO₂, T1Э1): 0,74.

Пример 24А

1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксимид кислоты метиловый эфир

30,37 г (562 ммоль) метилата натрия растворяют в 1,5 л метанола и к полученному раствору добавляют 36,45 г (144,5 ммоль) 3-циано-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразол[3,4-b]пиридина из примера 23А. Смесь перемешивают 2 часа при комнатной температуре, и полученный раствор используют на следующей стадии.

Пример 25А

1-(2-Фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамидин

К вышеописанному метиловому эфиру 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразол[3,4-b]пиридин 3-карбоксимид кислоты из примера 24А в метаноле добавляют 33,76 г (32,19 мл, 562 ммоль) ледяной уксусной кислоты и 9,28 г (173 ммоль) хлорида аммония, и перемешивают сутки с обратным холодильником. Растворитель упаривают в вакууме, остаток растирают с ацетоном, и выпавшее твердое вещество отсасывают. Полученный осадок обрабатывают 2 л воды, добавляют при перемешивании 31,8 г карбоната натрия и экстрагируют три раза, в общей сложности, 1 л этилацетата, органические вытяжки сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме.

Выход: 27,5 г (76,4% от теории, в расчете из двух стадий).

Т. пл.: 86°С.

Rf (SiO₂, T1 EtOH1): 0,08.

Примеры получения целевых соединений

Пример 1

3-(4-Амино-5-метилсульфонилпиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

2 г (7,42 ммоль) 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразол[3,4-b]пиридин-3-карбоксами-дина из примера 25А, 1,39 г (7 ммоль) 3-диметиламино-2-метилсульфонил-2-пропеннитрила (который может быть получен аналогично примеру 1А), 0,79 мл (7 ммоль) пиперидина и 200 мл изоамилового спирта перемешивают в течение 12 часов при 110°С. После охлаждения выпавшие кристаллы отсасывают и промывают диэтиловым эфиром.

Получают 0,94 г (31,8% от теории) указанного в заглавии соединения.

Т. пл.: 272°С

Rf (SiO₂, ЭA): 0,72.

Аналогично были получены соединения:

Соответствующие 3-диметиламиноакрилонитрилы с одним из заместителей R во 2-м положении, которые в качестве исходных соединений должны вводиться в реакцию с амидином 25А в примерах 2-13, могут быть получены по аналогии с примерами 1А и 3А.

Пример 14

3-[5-Циано-4-(4-метилфенил)пиримидин-2-ил]-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

200 мг (0,74 ммоль) 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамидина из примера 25А, 171 мг (0,8 ммоль) 3-диметиламино-2-(4-метилбензоил)-2-пропеннитрила (который может быть получен аналогично примеру 1А), 0,68 мг (0,8 ммоль) пиперидина и 20 мл 2-пентанола перемешивают в течение 12 часов при 110°С. После охлаждения растворитель упаривают в вакууме, и остаток хроматографируют на силикагеле. Получают 217 мг (69,5% от теории) указанного в заглавии соединения.

Т. пл.: 229°С.

Пример 15

3-(4,6-Диамино-5-бензилпиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

200 мг (0,74 ммоль) 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамидина из примера 25А, 125 мг (0,8 ммоль) 2-бензилмалодинитрила (получаемого из малодинитрила и бензилбромида с основанием, к примеру, с карбонатомкалия), 0,68 г (0,8 ммоль) пиперидина и 20 мл 2-пентанола перемешивают в течение 12 часов при 110°С. После охлаждения растворитель упаривают в вакууме, и остаток хроматографируют на силикагеле. Получают 165 мг (52,2% от теории) указанного в заглавии соединения.

Т. пл.: 193°С.

Пример 16

3-(4,6-Диамино-5-N-морфолинопиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

200 мг (0,74 ммоль) 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамидина из примера 25А, 400 мг (2,65 ммоль) 2-N-морфолиномалондинитрила (синтез ср. Н.Gold und Bayer, Chem. Ber. 1961, 94, 2594) нагревают при 105°С 12 часов в вакууме. Твердый остаток растворяют в ДМФ, добавляют (наносят на) силикагель, и упаривают растворитель в вакууме. После хроматографирования получают 222 мг (71,1% от теории) указанного в заглавии соединения.

Т. пл.: 261°С.

Rf (ЭA): 0,2.

Аналогично были получены соединения:

Пример 36

3-(4,6-Бис(трифторметил)пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло-[3,4b]пиридин

50 мг (19 ммоль) 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамидина из примера 25А и 42 мг 920 ммоль) 1,1,1,5,5,5-гексафторацетилацетона нагревают при 110°С 5 часов. После хроматографии получают 33 мг (40,3% от теории) указанного в заглавии соединения.

Т. пл.: 109°С.

Rf (тол): 0,35.

Пример 37

3-(5-Этоксикарбонил-4-трифторметил-пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

600 мг сырого гидрохлорида 1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-карбоксамидина (который может быть получен из амидина 25А реакцией с соляной кислотой) в 300 мл метанола перемешивают с 106 мг этилата натрия, и добавляют 472 г (1,96 ммоль) этилового эфира 3-этокси-2-фторацетил-акриловой кислоты. После 12-часового кипячения выпавший осадок отсасывают и промывают эфиром. Получают 249 мг (27,5% от теории) кристаллов.

Т. пл.: 174°С.

Rf (SiO₂, T1Э1): 0,76.

Пример 38

Диэтиловый эфир 4-амино-2-{1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил}-пиримидин-5-фосфоновой кислоты

2,44 г (9,00 ммоль) амидина из примера 25А и 3,71 г (16,0 ммоль) диэтилового эфира 1-циано-1-(диметиламино)метилен-метанфосфоновой кислоты (Aboujaoude, Elie Elia; Colligton, Noel; Savignas, Philippe, Tetrahedron, 41, 1985, 427-434) тщательно смешивают, в течение 5 минут подвергают ультразвуковому воздействию и затем перемешивают сутки под вакуумом (мембранный насос) при 100°С. Охлажденную до комнатной температуры смесь перемешивают при нагревании с метанолом и отделяют от нерастворимых составных частей с помощью фильтрации. Фильтрат упаривают и хроматографируют (Ц→Ц:Э 1:1→Е).

Выход 638 мг (16% от теории).

Т. пл.: 185°С.

Rf: 0,09 (Ц:Э 1:1).

Пример 39

3-(4-Амино-5-N-морфолино-пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

1,00 г (3,72 ммоль) амидина из примера 25А и 2,00 г (11,0 ммоль) 3-(диметиламино)-2-морфолиноакрилнитрила из примера 3А тщательно размешивают, в течение 5 минут подвергают ультразвуковому воздействию и затем перемешивают сутки под вакуумом (мембранный насос) при 120°С. Охлажденную до комнатной температуры смесь тщательно размешивают (растирают) с трет-бутил-метиловым эфиром, образовавшийся осадок отсасывают и хроматографируют на силикагеле (Ц:Э 100:1→Ц:Э 1:1).

Выход 262 мг (17% от теории).

Т. пл.: 205°С.

Rf: 0,05 (Ц:Э 1:1).

Пример 40

3-(4-Амино-5-N-тиоморфолино-пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

5,00 г амидина из примера 25А и 9,98 г (50,7 ммоль) 3-диметиламино-2-тиоморфолиноакрилнитрила из примера 4А тщательно размешивают, в течение 5 минут подвергают ультразвуковому воздействию и затем перемешивают сутки под вакуумом (мембранный насос) при 100°С. Охлажденную до комнатной температуры смесь тщательно размешивают (растирают) с трет-бутил-метиловым эфиром, образовавшийся осадок отсасывают.

Выход: 1,43 г (18% от теории).

Т. пл.: >250°С.

Rf: 0,06 (Ц:ЭА 1:1).

Пример 41

3-(4-Гидрокси-5-(метилсульфонил)-пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

Смешивают 2,32 г (8,61 ммоль) амидина из примера 25А и 5,71 г (25.8 ммоль) енамина из примера 5А, и полученную смесь нагревают в открытом сосуде при 100-105°С 4 часа. Остаток охлаждают, растирают с толуолом, фильтруют и затем промывают толуолом.

Выход: 1,16 г (33,6% от теории).

Rf (SiO₂, ЭA): 0,23.

Пример 42

3-(6-Хлор-8-метил-9Н-пурин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

650 г (1,65 ммоль) гидроксипиримидина из примера 19 растворяют в 3 мл хлорокиси фосфора, добавляют две капли N,N-диметиланилина, и полученный раствор нагревают 3 часа с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и упаривают на роторе. Остаток растворяют в этилацетате, осторожно промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают на роторе. Полученный продукт используют в дальнейших реакциях в сыром виде.

Выход: 580 мг (89,1% от теории).

Rf (SiO₂, ЭA): 0,21.

По аналогии с примером 42 были получены следующие соединения:

Исходное соединение примера 43 было получено как в примере 17. Исходный продукт примера 44 был получен как в примере 20. Исходный продукт примера 45 был получен как в примере 41.

Пример 46

3-(5-Этил-4-(2-гидроксиэтиламинокарбонил)пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

70,0 мг (0,179 ммоль) метилового эфира (полученного из 25А и метилового эфира 4-диметиламино-3-этил-2-оксо-3-бутеновой кислоты аналогично примеру 36) растворяют в 109,3 мг (1,78 ммоль) амина и перемешивают 3 часа при 60°С. Добавляют дихлорметан, и полученный раствор промывают один раз 0,5 N раствором соляной кислоты. Органический слой сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме.

Выход: 30,6 мг (40,7% от теории).

Rf (SiO₂, ЭA): 0,31.

Аналогичным образом посредством реакции с соответствующими аминами были получены соединения:

Амины, используемые в качестве исходных соединений, являются, соответственно, продажными соединениями или могут быть получены простыми методами, как, например, описано в J.March, Advanced Organic Chemistry, 3^rd ed., Wiley, 1985, S. 1153 f.

Пример 58

3-(4-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-5-этил-пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

68,9 мг (1,15 ммоль) этилендиамина растворяют в 10 мл толуола, при 0°С добавляют 0,60 мл (1,15 ммоль) 2 М раствора триметилалюминия в толуоле и перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Затем добавляют 155 мг (0,38 ммоль) этилового эфира (полученного из 25А и 4-диметиламино-3-этил-2-оксо-3-бутеновой кислоты аналогично примеру 36). Полученную смесь перемешивают пять дней при 75°С, охлаждают, промывают один раз раствором натрий-калий-тартрата, и водный слой экстрагируют один раз дихлорметаном. Объединенные органические вытяжки сушат сульфатом магния, обрабатывают 500 мг силикагеля и упаривают на роторе. Для очистки вещество хроматографируют на 10 г силикагеля 60 (размер зерен 0,040-0,063 мм), используя в качестве элюентов составы - от чистого этилацетата до смеси этилацетат/метанол 9:1.

Выход: 75,0 мг (49% от теории).

Rf (SiO₂, Ц1 Э1): 0,04.

Пример 59

3-[5-Этил-4-(1Н-имидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

62 мг (0,15 ммоль) дигидроимидазола из примера 58 и 100 мг палладия на угле (10%) в 5 мл толуола нагревают до кипения. Через 6 дней твердую часть отфильтровывают, и растворитель упаривают в вакууме. Для очистки вещество хроматографируют на 8 г силикагеля 60 (размер зерен 0,040-0,063 мм), используя в качестве элюентов смеси циклогксан/этилацетат в соотношениях от 2:1 до 1:2.

Выход: 8,8 мг (14,3% от теории).

Rf (SiO₂, Ц1 Э2): 0,24.

Пример 60

3-[5-Этил-4-(1Н-имидазол-1-ил)пиримидин-2-ил]-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

60 мг (0,16 ммоль) хлорсодержащего соединения (полученного из 25А и этилового эфира 2-формилбутановой кислоты аналогично примеру 36 и последующей реакцией с хлорокисью фосфора аналогично примеру 42) и 22 мг (0,33 ммоль) имидазола растворяют в 5 мл диметилформамида и добавляют 33,8 мг (0,24 ммоль) карбоната калия. Смесь перемешивают сутки при 100°С. Затем охлаждают, разбавляют этилацетатом и промывают два раза водой. Органический слой сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме.

Выход: 47,4 мг (72,7% от теории).

Аналогично примеру 60 посредством реакции с соответствующими аминами были получены соединения:

Примеры 71-79

Хлор-группы в соединениях из примеров 42-45 могут быть восстановлены по известным методам с формиатом аммония и палладием на угле или обменены с помощью реакции с нуклеофилами, такими как азид-анион, аммиак, амины или метанол. Введенные таким образом азидогруппы, со своей стороны, могут быть восстановлены натрий-дитионитом. Таким способом получают следующие соединения:

Пример 80

3-(4-Диацетиламино-5-этил-пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

50,0 г (0,14 ммоль) амина (полученного аналогично примеру 60 взаимодействием описанного там хлорпроизводного с аммиаком или с азидом натрия и последующим восстановлением дитионитом натрия) растворяют в дихлорметане и добавляют 33,8 мг (0,43 ммоль) ацетилхлорида и 68,1 мг (0,86 ммоль) пиридина. Раствор перемешивают четыре часа при КТ, промывают один раз 1 N соляной кислотой, затем насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Для очистки вещество хроматографируют на силиагеле 60 (размер зерен 0,040-0,063 мм), используя в качестве элюента смесь циклогксан/этилацетат в соотношении 1:1.

Выход: 33,2 мг (53,5% от теории).

Rf (SiO₂, Ц1 Э2): 0,41.

Пример 81

3-[4-(2-Бензоилоксиметилбензоиламино)-5-этил-пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

9 мг (0,23 ммоль) гидрида натрия (в виде 60%-ной масляной суспензии) суспендируют при комнатной температуре в 1 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Добавляют сначала раствор 40 мг (0,11 ммоль) амина (ср. пример 80) в 0,8 мл ТГФ и затем раствор 34,7 мг (0,13 ммоль) 2-(бензоилоксиметил)-бензоил-хлорида. Через 30 минут вновь добавляют 5 мл (0,12 ммоль) гидрида натрия (60%-ного) и 14 мг (0,05 ммоль) вышеуказанного хлорангидирида (кислоты). Через 1 час смесь разлагают водой, экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают 1 М соляной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Вещество перекристаллизовывают из смеси циклогексан/этилацетат.

Выход: 25 мг (37,1% от теории).

Rf (SiO₂, Ц1 Э1): 0,50.

Пример 82

3-(4-Ацетокси-5-этил-пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин и 3-(3-ацетил-5-этил-пиримидин-4-он-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

73,8 мг (0,21 ммоль) гидроксипиримидина (полученного из 25А и этилового эфира 2-формилбутановой кислоты аналогично примеру 36) растворяют в 2 мл дихлорметана и добавляют 27,9 мг (0,27 ммоль) триэтиламина и 25,9 мг (0,25 ммоль) уксусного ангидрида. Раствор перемешивают три часа при КТ, добавляют этилацетат, промывают один раз водой, и водный слой экстрагируют один раз этилацетатом. Объединенные органические слои промывают еще два раза водой, сушат сульфатом магния и упаривают на роторе.

Выход: 42,0 мг (50,8% от теории).

Rf (SiO₂, Ц1 Э2): 0,5.

Пример 83

3-(5-Этил-4-(метилсульфинил)пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин и 3-(5-этил-4-(метилсульфонил)пиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

45,2 мг (0,12 ммоль) метилового тиоэфира (полученного из хлорпроизводного, использованного в примере 60, посредством реакции с натрий-метан-тиолатом в толуоле) и 30,8 мг (0,18 ммоль) МХПБК в 2 мл дихлорметана перемешивают при 0°С. Через три часа к реакционной смеси добавляют раствор бикарбоната натрия и этилацетат, разделяют слои, органический слой сушат и упаривают на роторе.

Для очистки вещество хроматографируют на 8 г силикагеля 60 (размер зерен 0,040-0,063 мм), используя в качестве элюентов смеси циклогксан/этилацетат в соотношениях от 1:1 до 1:4.

В: Выход: 36,0 мг (76,4% от теории). Rf (SiO₂, Ц1 Э2): 0,057.

С: Выход: 7,1 мг (14,5% от теории). Rf (SiO₂, Ц1 Э2): 0,79.

Пример 84

3-(4,6-Диамино-5-N-4-оксотиоморфолинопиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин и 3-(4,6-диамино-5-N-4,4-диоксотиоморфолинопиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин

230 мг (0,53 ммоль) тиоморфолина из примера 23 и 130 мг (0,53 ммоль) МХПБК в 5 мл дихлорметана перемешивают при 0°С. Через 30 минут вновь добавляют то же количество МХПБК. Через 1,5 часа реакционную смесь обрабатывают силикагелем и упаривают на роторе. Для очистки вещество хроматографируют на силикагеле 60 (размер зерен 0,040-0,063 мм) с элюентом циклогексан/этилацетат.

В: Выход: 86 мг (36,1% от теории). Rf (SiO₂, БАБА): 0,18.

С: Выход: 14 мг (5,7% от теории). Rf (SiO₂, БАБА): 0,41.

Формула изобретения

1. Замещенные производные пиразола общей формулы (I)

в которой R¹ представляет собой ароматический 6-членный гетероциклил, содержащий до 2 гетероатомов, выбранных из азота (N), представляющий собой пиримидинил, и который может быть замещен до 2-х раз одинаковым или различным остатком из группы (i), включающей амино, гидрокси, алкоксикарбонил, содержащий до 6 атомов углерода, циано, галоген, фенил или линейный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, который, в свою очередь, может содержать в качестве заместителей линейный ацил или ациламино, каждый из которых содержит соответственно до 5 атомов углерода, и, по меньшей мере, одним остатком из группы (ii), включающей 5-6-членное кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным, содержит 1-3 гетероатома из ряда N, О, S, SO, SO₂ и которое может быть связано через атом азота, при этом предпочтительными являются имидазолил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, триазолил, пирролил, тиоморфолинил, S-оксотиоморфолинил и S,S-диоксотиоморфолинил, и которое может быть однократно замещено 5-членным кольцом, которое содержит два атома кислорода в качестве кольцевых членов и образует с 5-6 членным кольцом спирофрагмент, как, например, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декановый остаток, и/или замещено циано, линейным алкилом, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит соответственно до 6 атомов углерода, при этом алкил может быть замещен линейной алкоксигруппой, содержащей до 3 атомов углерода, и толуольный остаток, и алкил с 7 атомами углерода, замещенный галогеном, циано, и алкил с 1-5 атомами углерода, замещенный галогеном, фенилом, и -NO или остатки формулы -S(O)_dR⁹, где d означает число 1 или 2, R⁹ означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, фенил или ненасыщенный 5-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом S, выбранный из тиенила, и остаток формулы PO(OR¹⁰)(OR¹¹), где R¹⁰ и R¹¹ одинаковы и означают линейный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, и остатки формул -NH-C(=NH)NH₂ или (CO)_eNR¹²R¹³,

где е означает число 0 или 1,

R¹² и R¹³ различны и означают водород, линейный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, или циклоалкил с 3 атомами углерода, при этом названные остатки могут быть замещены фенилом, фурилом, циклоалкилом с 3 атомами углерода, гидрокси, линейным алкокси с 3 атомами углерода, и в случае, когда е=1, R¹² и R¹³ при включении атома азота, с которым они связаны, также могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, содержащее до 2 гетероатомов из ряда N, О, и представляют собой морфолинил, пирролидин, пиперидин, которое может быть замещено до 2-х раз гидрокси или метилом, и в случае, когда е равно 0, R¹² и R¹³ могут означать также линейный ацил, содержащий до 4 атомов углерода, алкоксикарбонил, содержащий до 4 атомов углерода, гидроксиалкил, содержащий до 6 атомов углерода, и/или R¹² и R¹³ означают также остаток формулы

где R¹⁵-R¹⁶ одинаковы и означают водород и R¹⁷ означает фенил; или R¹ представляет собой пуриновый остаток, который может быть замещен до двух раз галогеном, метилом, R² и R³ при включении двойной связи образуют 6-членный ароматический гетероциклил, содержащий 1 гетероатом азота, выбранный из пиридина,

А представляет собой фенил, замещенный галогеном, и их соли.

2. Замещенные производные пиразола общей формулы (I), в которой R¹ представляет собой пиримидиновый остаток, который при необходимости замещен до двух раз одинаковым или различным образом остатком группы (i), включающей амино, гидрокси, алкоксикарбонил, содержащий до 3 атомов углерода, циано или галоген, и, по меньшей мере, одним остатком из группы (ii), включающей 5-6-членное кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным, содержит 1-3 гетероатома из ряда N, О, S, SO, SO₂, и которое может быть связано через атом азота, при этом предпочтительными являются имидазолил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, триазолил, пирролил, тиоморфолинил, и которое может быть замещено 5-членным кольцом, которое содержит два атома кислорода в качестве кольцевых членов и образует с 5-6-членным кольцом спирофрагмент, как, например, 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декановый остаток, и/или замещено циано, линейным алкилом, ацилом или алкоксикарбонилом, каждый из которых содержит, соответственно, до 3 атомов углерода, при этом алкил может быть замещен линейной алкокси группой, содержащей до 3 атомов углерода, и толуольный остаток, и алкил с 7 атомами углерода, который может быть замещен циано, и алкил с 1-5 атомами углерода, замещенный галогеном, фенилом, и -NO или остатки формулы -S(O)_dR⁹, где d означает число 1 или 2, R⁹ означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, фенил или тиенил, и остаток формулы PO(OR¹⁰)(OR¹¹), где R¹⁰ и R¹¹ одинаковы и означают линейный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, и остатки формул -NH-C(=NH)NH₂ или (CO)_eNR¹²R¹³, где е означает число 0 или 1, R¹² и R¹³ различны и означают водород, линейный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, или циклоалкил с 3 атомами углерода, при этом названные остатки могут быть замещены фенилом, фурилом, циклоалкилом с 3 атомами углерода, гидрокси, линейным алкокси, содержащим до 2 атомов углерода, и в случае, когда е равно 1, R¹² и R¹³ при включении атома азота, с которым они связаны, также могут образовывать 5- или 6-членное кольцо, содержащее до 2 гетероатомов из ряда N, О, и представляют собой морфолинил, пирролидин, пиперидин, которое может быть замещено до 2-х раз гидрокси или метилом, и в случае, когда е равно 0, R¹² и R¹³ означают также линейный ацил, содержащий до 2 атомов углерода, и/или R¹² и R¹³ означают также остаток формулы

или R¹ представляет собой пуриновый остаток, который может быть замещен до двух раз галогеном, метилом,

R² и R³ при включении двойной связи образуют пиридильное кольцо,

А представляет собой фенил, замещенный фтором, и их соли.

3. Замещенные производные пиразола по одному из вышеприведенных пунктов, у которых R¹ представляет собой остаток формулы

где Rʹ представляет собой амино;

R″ представляет собой незамещенный или замещенный, морфолино, пиперидин, пиперазин, пирролидин, триазолил или тиоморфолино;

Rʹ″ представляет собой водород или амино.

4. Замещенные производные пиразола по п.4, у которых R″ представляет собой морфолинил.

5. Лекарственное средство, обладающее свойствами стимулятора растворимой гуанилатциклазы, содержащее, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I) по п.1.

Лекарственное средство по п.5, содержащее дополнительно NО-донатор, представляющий собой натрий-нитропруссид.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 17.07.2005

Извещение опубликовано: 27.12.2006        БИ: 36/2006

---