Фармацевтическая композиция для внутримышечных инъекций, содержащая локсопрофен

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции для внутримышечных инъекций, содержащей от 2 до 20% локсопрофена или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента в воде для инъекций в сочетании со стабилизирующим агентом или солюбилизирующей добавкой, препарат обладает повышенной биодоступностью и повышенной эффективностью. 7 з.п. ф-лы, 18 табл., 1 ил.

Настоящее изобретение касается нового фармацевтического состава, содержащего локсопрофен. В частности, изобретение касается состава для внутримышечной инъекции, содержащего в качестве активного ингредиента локсопрофен или его фармацевтически приемлемую соль, оказывающих превосходное противовоспалительное и болеутоляющее действие.

ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Локсопрофен (химическое название: 2-[4-(2-оксоциклопентил)фенил]пропионовая кислота) является нестероидным противовоспалительным лекарственным средством (NSAID - НСПВС) на основе пропионовой кислоты и может быть представлено следующей формулой:

Указанное лекарственное средство используют в форме натриевой соли, то есть, как натрийлоксопрофен.

Натрийлоксопрофен эффективен при лечении ревматоидного артрита, деформирующего артрита, растяжений в пояснично-крестцовом отделе, адгезивного капсулита и синдрома плечо-рука-шея. Известно также, что лекарство эффективно для снятия пост-операционной и пост-травматической боли или облегчения боли после удаления зубов. В настоящее время оно широко используется в оральных таблетках.

Указанное лекарственное средство вызывает относительно меньшие желудочно-кишечные нарушения по сравнению с любыми другими НСПВСами на основе пропионовой кислоты, но все же вызывает такие побочные действия, как желудочно-кишечные нарушения и язву желудка при длительном приеме. Поэтому недавно был проведен ряд исследований по разработке трансдермальных составов из указанных лекарственных средств, таких как адгезивные препараты замедленного высвобождения [PCT/JP1997/02936, Корейская патентная заявка №98-41351 (1 октября, 1998), патент США №4740374 (26 апреля 1988), PCT/WO 95/16440 (22 июня 1995), Корейская патентная заявка №96-38430 (5 сентября 1996)]. Указанные трансдермальные составы обладают тем преимуществом, что могут смягчать побочные действия или неудобства от приема пероральных составов для пациентов с затрудненной оральной абсорбцией или нуждающихся в долговременном приеме лекарства. Однако вышеуказанные составы должны также включать полимеры, так же, как и разработанные ранее адгезивные препараты, и поэтому могут вызывать сыпь на коже вследствие длительной адгезии или кожную аллергию, такую как кожный зуд, и т.д. Они вызывают также другой побочный эффект, такой как затруднения движения у пациентов. Кроме того, даже если скорость всасывания лекарственного средства через кожу будет регулируемой, потребуется длительное время для получения требуемого терапевтического воздействия из-за разницы в скорости чрескожной абсорбции или поглощаемом (всасываемом) количестве в зависимости от болевого участка и физического состояния каждого отдельного пациента. Таким образом, трансдермальные составы имеют недостаток, состоящий в том, что они не могут быть использованы в таких острых случаях, как сильная боль.

Натрийлоксопрофен имеет другой механизм действия, в отличие от кетопрофена и ибупрофена, общеизвестных НСПВСов на основе пропионовой кислоты. Он обладает прекрасным противовоспалительным и болеутоляющим действием за счет ингибирующего влияния на биосинтез простагландина, агента возбуждающего воспаление и боль. То есть, данное лекарственное средство является пролекарством, которое превращается в транс-ОН метаболит, т.е. 2-[пара(транс-2-гидроксициклопентил)фенил]-пропионовую кислоту, in vivo в ходе обмена веществ под действием кетонредуктазы при пероральном приеме. Вышеуказанный метаболит обладает прекрасным противовоспалительным болеутоляющим действием за счет ингибирующего влияния на циклооксигеназу, простагландинсинтетазу [Matsuda et al., Japanese Journal of Inflammation, vol. 2, № 3, Summer, pp. 263-266 (1983)]. Кетонредуктаза в основном распределяется в тканях печени или почек [Tanaka et al., Japanese Journal of Inflammation, vol. 3, № 2, Spring, pp. 151-155 (1983)]. Фермент преобразует в ходе обмена натрийлоксопрофен в транс-ОН метаболит, обладающий сильным противовоспалительным и болеутоляющим действием. Известно также, что указанный фермент, существующий на поверхности кожи, обладает эквивалентным фармакологическим действием [патент США №4740374 (апреля 26, 1988)]. По вышеуказанной причине налажен широкий серийный выпуск оральных составов, таких как таблетки, содержащих локсопрофен или его фармацевтически приемлемую соль (Loxonin или Loxfen). Недавно изучены также составы для наружного применения, такие как адгезивные препараты и пластыри. Напротив, сообщения о внутримышечной инъекции данного лекарственного средства отсутствуют.

Как указывалось выше, трудно вводить оральные составы локсопрофена, выпускавшиеся до настоящего времени, в тяжелых случаях, сопровождающихся затрудненной оральной абсорбцией, или в случаях желудочно-кишечных нарушений. Однако все еще не проведены полномасштабные исследования по разработке пластырей. Кроме того, трансдермальный состав локсопрофена должен содержать много вспомогательных средств, таких как усиливающие проницаемость средства и, таким образом, может вызывать побочные действия, такие как сыпь на коже. Кроме того, они могут вызывать такой дискомфорт как затруднения движения из-за длительного склеивания с определенным участком тела. В частности, поскольку воспаление или боль могут возникать в суставах, очевидно, будет много проблем при всасывании через кожу, связанных с непрерывным обеспечением требуемого фармакологического действия, например, потому, что они легко отклеиваются от кожи при движении сустава.

Поэтому существует необходимость в разработке нового состава локсопрофена, который может быть использован пациентами с затрудненной оральной абсорбцией и может устранить все недостатки, связанные с введением через кожу.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Заявителями выполнены обширные исследования по созданию нового состава локсопрофена. В результате заявителями обнаружено, что натрийлоксопрофен может оказывать прекрасное противовоспалительное обезболивающее действие не только на кожу, но также и мышцы за счет конверсии в транс-ОН метаболит с помощью кетонредуктазы. На основании вышесказанного заявители установили, что внутримышечная инъекция локсопрофена применима также для пациентов с затрудненной оральной абсорбцией. Кроме того, найдено, что по сравнению с оральными составами указанная инъекция оказывает эквивалентное или большее противовоспалительное обезболивающее действие при использовании даже в меньших количествах и действует быстро и без каких-либо побочных эффектов, характерных для оральных составов. Тем самым было создано настоящее изобретение.

Настоящее изобретение касается фармацевтической композиции для внутримышечной инъекции, содержащей локсопрофен следующей формулы:

или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Далее настоящее изобретение раскрыто более подробно. Как указано выше, при пероральном применении локсопрофен или его фармацевтически приемлемая соль всасываются в желудочно-кишечном тракте в неактивных формах. Затем указанные соединения превращаются в транс-ОН метаболиты под действием кетонредуктаз в печени или почках, обеспечивая прекрасное противовоспалительное обезболивающее действие. Они также превращаются в транс-ОН метаболиты под действием кетонредуктаз на коже, оказывая подобное влияние. Однако заявители обнаружили, что в мышцах указанные соединения также способны превращаться в транс-ОН метаболиты под влиянием кетонредуктаз, оказывая подобное действие, в частности, эквивалентное или превосходящее на 1/2-2/3 таблетки действие. Кроме того, обычно первым требованием при лечении страдающих от боли пациентов является оказание противовоспалительного обезболивающего действия. Настоящая внутримышечная инъекция также обеспечивает быстрое действие, удовлетворяющее вышеуказанным требованиям.

Изобретением предлагается состав локсопрофена для внутримышечной инъекции, решающий проблему побочных действий оральных составов, таких как таблетки, например, ограничения в применении для пациентов с затрудненной оральной абсорбцией или имеющих желудочно-кишечные нарушения из-за долговременного приема лекарств. Состав одновременно решает проблему побочных действий составов для наружного применения, например, дискомфорта при применении, аллергии кожи и тому подобного. В частности, указанный состав удобен для пациентов, нуждающихся в быстром фармакологическом воздействии.

Состав по настоящему изобретению может быть приготовлен соответствующим образом. С целью сохранения стабильности при хранении кислотный водный раствор или буферный раствор, такой как фосфатный буфер, пригодный для инъекции, может быть использован для доведения рН до нужного значения, что придает инъекции превосходную физическую и химическую стабильность.

Точнее, настоящий состав может быть получен растворением локсопрофена или его фармацевтически приемлемой соли в воде для инъекции в сочетании со стабилизирующим агентом или солюбилизирующей добавкой и стерилизацией полученного раствора, например, при высокой температуре в вакууме или путем асептического фильтрования. Водой для инъекции может быть дистиллированная вода или буферный раствор, например, фосфатный буфер или буфер дигидрофосфат натрия (NaH2PO4) - лимонная кислота, имеющий рН в интервале от 3,5 до 7,5. Фосфат может быть в форме натриевой или калиевой соли, безводным, или в форме гидрата, а лимонная кислота может быть как в безводной форме, так и в форме гидрата. Стабилизирующим агентом, который может быть применен по настоящему изобретению, может быть пиросульфит натрия, бисульфит натрия (NaHSO3), метабисульфит натрия (Nа2Н23) или этилендиаминтетрауксусная кислота. Солюбилизирующей добавкой может служить основание, такое как гидроксид натрия (NaOH), бикарбонат натрия (NaHCO3), карбонат натрия (Na2СО3) и гидроксид калия (КОН), или кислота, такая как соляная кислота (НСl) или уксусная кислота (СН3СООН).

Состав по настоящему изобретению предпочтительно является раствором с рН в пределах от 3,5 до 7,5 или порошком, полученным стерилизацией и сушкой вымораживанием. Концентрация активного ингредиента находится предпочтительно в интервале от 2 до 20%.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА

Чертеж представляет кривую сравнительного распределения концентраций лекарства в плазме для локсопрофена при сопоставлении между таблеткой и внутримышечной инъекцией.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ВЫПОЛНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение станет более понятным из следующих примеров. Однако для специалиста в данной области совершенно очевидно, что указанные конкретные материалы и результаты являются только иллюстративными и их не следует рассматривать как ограничивающие изобретение, раскрытое более полно в приложенных пунктах.

Получение раствора для инъекции

Пример 1

Натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия растворяют в дистиллированной воде (д.в.) для инъекции. Раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме и заполняют им ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (таблица 1).

Пример 2

Натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции. К полученной смеси добавляют разбавленную соляную кислоту, доводя значение рН до 6. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме или путем асептической фильтрации и заполняют в ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (таблица 2).

Пример 3

Натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции. К полученной смеси добавляют разбавленную соляную кислоту, доводя значение рН до 5. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме или путем асептической фильтрации и заполняют в ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (таблица 3).

Пример 4

Натрийлоксопрофен и метабисульфит натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции. К полученной смеси добавляют разбавленную соляную кислоту, доводя значение рН до 4. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме или путем асептической фильтрации и заполняют в ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (таблица 4).

Пример 5

Дигидрофосфат калия и гидроксид натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции, получая фосфатный буферный раствор рН 6,5. В полученном буфере растворяют натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме или путем асептической фильтрации и заполняют ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (таблица 5).

Пример 6

Дигидрофосфат натриядодекагидрат и лимонную кислоту растворяют в дистиллированной воде для инъекции, получая буферный раствор дигидрофосфат натрия-лимонная кислота, рН 5,4. В полученном буфере растворяют натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме или путем асептической фильтрации и заполняют ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (таблица 6).

Пример 7

Дигидрофосфат калия и безводный дигидрофосфат натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции, получая фосфатный буферный раствор с рН 6,8. В полученном буфере растворяют натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме и заполняют ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (таблица 7).

Пример 8

Дигидрофосфат калия и гидроксид натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции, получая фосфатный буферный раствор с рН 7,0. В полученном буфере растворяют натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме и заполняют ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (таблица 8).

Пример 9

Дигидрофосфат калия и гидроксид натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции, получая фосфатный буферный раствор с рН 7,4. В полученном буфере растворяют натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия. Образовавшийся раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме и заполняют ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (таблица 9).

Пример 10

Натрийлоксопрофен, пиросульфит натрия и маннит растворяют в дистиллированной воде для инъекции. Раствор стерилизуют при высокой температуре в вакууме и заполняют им ампулу на 1 мл, получая внутримышечную инъекцию (таблица 10).

Получение порошка для инъекции

Пример 11

Натрийлоксопрофен и маннит растворяют в дистиллированной воде для инъекции. Раствор асептически фильтруют и затем вводят во флакон. Содержимое флакона сушат сублимацией, получая сухой продукт в порошке. Перед применением во флакон добавляют 1 мл дистиллированной воды, находящейся в отдельной от флакона упаковке, и перемешивают до полного растворения, получая внутримышечную инъекцию (таблица 11).

Пример 12

Дигидрофосфат калия и гидроксид натрия растворяют в дистиллированной воде для инъекции, получая фосфатный буферный раствор с рН 6,5. В полученном буфере полностью растворяют маннит, натрийлоксопрофен и пиросульфит натрия. Образовавшийся раствор асептически фильтруют и вводят во флакон. Содержимое флакона сушат вымораживанием, получая сухой продукт в порошке. Перед применением во флакон добавляют 1 мл дистиллированной воды, находящейся в отдельной от флакона упаковке, и перемешивают до полного растворения, получая внутримышечную инъекцию (таблица 12).

Пример 13

Локсопрофен и бикарбонат натрия растворяют в дистиллированной воде, получая 1 мл раствора. К указанному раствору добавляют пиросульфит натрия, и смесь перемешивают до полного растворения. Образовавшийся раствор асептически фильтруют и вводят во флакон. Содержимое флакона сушат вымораживанием, получая сухой продукт в порошке. Перед применением во флакон добавляют 1 мл дистиллированной воды, находящейся в отдельной от флакона упаковке, и перемешивают до полного растворения, получая внутримышечную инъекцию (таблица 13).

Пример 14

Локсопрофен и гидроксид натрия растворяют в дистиллированной воде, получая 1 мл раствора. К указанному раствору добавляют пиросульфит натрия и смесь перемешивают до полного растворения. Образовавшийся раствор асептически фильтруют и переносят во флакон. Содержимое флакона сушат вымораживанием, получая сухой продукт в порошке. Перед применением во флакон добавляют 1 мл дистиллированной воды, находящейся в отдельной от флакона упаковке. Смесь перемешивают до полного растворения, получая внутримышечную инъекцию (таблица 13).

Эксперимент 1: сопоставление концентраций лекарства в плазме крыс для локсопрофена при сравнении между таблеткой и внутримышечной инъекцией.

Оценивают концентрацию в плазме локсопрофена при внутримышечной инъекции, полученной по примеру 1, и сравнивают с промышленно выпускаемой таблеткой локсопрофена (Loxonin: контроль) на моделях SD крыс в возрасте 6 недель, не зараженных специфическими патогенными микроорганизмами.

В контрольной группе состав вводят крысам перорально в виде разовой дозы в 10 мг/кг. В экспериментальной группе состав вводят внутримышечной инъекции крысам в виде разовой дозы в 5 мг/кг. Кровь забирают у крыс на 2, 5, 10, 20, 30, 60, 120 и 180 минутах после введения и проводят предварительную обработку. Затем анализируют концентрации лекарственного средства в плазме. Следующие результаты представляют концентрацию в плазме локсопрофена (мкг/мл) в зависимости от времени (мин).

Как показано в таблице 15, из-за того, что внутримышечная инъекция введена в количестве 50% от таблетки, видно, что концентрация лекарства в плазме в случае инъекции слегка ниже, чем в случае таблетки. Однако показано, что кривые концентрации лекарства в плазме в экспериментальной и контрольной группах подобны (фиг. 1).

Эксперимент 2: тест на стабильность внутримышечной инъекции

Образцы, отобранные из внутримышечной инъекции локсопрофена, полученной по примеру 1, хранят при комнатной температуре, 50С и 60°С в течение 1, 3 и 4 недель, соответственно. Затем измеряют лекарственное содержание и изменения рН. Результаты приведены в таблицах 16a и 16b.

Как показано в таблицах 16a и 16b и содержание лекарства, и рН внутримышечной инъекции локсопрофена стабильно сохраняются без существенных изменений.

Эксперимент 3: сравнение отеков лап у крыс при сопоставлении таблетки и внутримышечной инъекции локсопрофена.

1) Экспериментальное животное: самцы SD крыс в возрасте 6 недель, свободные от специфических патогенных микроорганизмов.

2) Испытуемый материал и вводимая доза: вызывающий отек агент, 1% карагенан лямбда тип IV (Sigma Co.), вводят подкожно в нижнюю часть лапы крысы, вызывая отек лапы. Натрийлоксопрофен формулируют в растворы для внутримышечной инъекции, 5 мг/2 мл и 10 мг/10 мл, используя фосфатный буфер по способу примера 5. Полученные составы вводят внутримышечно в виде инъекции, в дозе 5 мг/2 мл/кг, и перорально, в дозе 10 мг/мл/кг, соответственно.

3) Способ исследования и формула расчета: стандартную точку отмечают в области сустава голеностопа на левой задней лапе крысы и затем измеряют объем лапы перед введением с помощью плетизмографа (Hugo Sacks & Coulbourn). Испытуемые составы вводят крысам в виде внутримышечной инъекции или перорально. Спустя 20 минут делают подкожную инъекцию 1% карагенана в левую заднюю лапу крыс в дозе 0,1 мл на животное. Спустя 2 часа и 30 минут измеряют объем лапы и показатель отека и показатель подавления отека рассчитывают по следующей формуле:

Показатель отека (%)=[(отек лапы после инъекции вызывающего отек агента - отек лапы до инъекции вызывающего отек агента)/отек лапы до инъекции вызывающего отек агента]100.

Показатель подавления отека(%)=100 - [средний показатель отека группы с введением испытуемого материала/средний показатель отека группы, не подвергнутой лечению 100].

4) Оценка: значение разницы в показателе подавления отека экспериментальной группы и контрольной группы, оцененное по ANOVA. Сделан вывод, что уровень подавления отека р<0,05.

Как показано в таблице 17 в случае внутримышечной инъекции натрийлоксопрофена в дозе 5 мг/кг показатель подавления отека равен 73,0%. С другой стороны, в случае перорального введения натрийлоксопрофена в дозе 10 мг/кг показатель подавления отека равен 76,2%. Следовательно, эквивалентный показатель подавления может быть получен при внутримышечной инъекции всего 50% дозы лекарственного средства по сравнению с пероральным введением.

Эксперимент 4: сравнение обезболивающего действия локсопрофена на крысах при сопоставлении таблетки и внутримышечной инъекции.

1) Экспериментальное животное: самцы IRC мышей в возрасте 5 недель, не имеющие специфических патогенных микроорганизмов.

2) Испытуемый материал и вводимая доза: натрийлоксопрофен формулируют в растворы 5 мг/2 мл и 10 мг/10 мл, используя фосфатный буфер по способу примера 5. Растворы вводят внутримышечно в виде инъекции, при дозе 5 мг/2 мл/кг, и перорально, при дозе 10 мг/10 мл/кг, соответственно. Спустя 20 минут после введения вызывающий боль агент, 0,7% уксусную кислоту в д.в. вводят путем внутрибрюшинной инъекции при дозе 10 мл/кг, чтобы вызвать боль. Затем измеряют количество судорог в течение 10 мин, начиная с 5 минут после индуцирования боли.

3) Сравнение обезболивающего действия: результаты приведены в таблице 18.

Как показано в таблице 18 в случае внутримышечной инъекции натрийлоксопрофена в дозе 5 мг/кг показатель снятия боли равен 53,7%. С другой стороны, в случае перорального введения натрийлоксопрофена в дозе 10 мг/кг показатель подавления отека равен 64,0%. Следовательно, доминантный показатель снятия боли может быть получен при внутримышечной инъекции всего 50% дозы лекарственного средства по сравнению с пероральным введением.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Внутримышечная инъекция по настоящему изобретению применима для пациентов с затрудненной оральной абсорбцией и позволяет получать эквивалентное или большее противовоспалительное обезболивающее действие даже при использовании в меньших количествах по сравнению с оральными составами. Кроме того, указанная инъекция обладает быстрым действием без каких-либо побочных эффектов, связанных с всасыванием через кожу.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для внутримышечной инъекции, содержащая от 2 до 20% локсопрофена формулы

или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента в воде для инъекции в сочетании со стабилизирующим агентом или солюбилизирующей добавкой и представляющая собой раствор с рН в пределах от 3,5 до 7,5.

2. Композиция по п.1, где фармацевтически приемлемая соль локсопрофена представляет собой натрийлоксопрофен.

3. Композиция по п.1, стерилизованная обработкой при высокой температуре в вакууме или асептическим фильтрованием.

4. Композиция по п.1, где водой для инъекции является дистиллированная вода для инъекции или буферный раствор для инъекции.

5. Композиция по п.1, где буферным раствором для инъекции является фосфатный буфер или буфер дигидрофосфат натрия (NaH2PO4) - лимонная кислота, имеющий рН в интервале от 3,5 до 7,5.

6. Композиция по п.1, где фосфат находится в форме натриевой или калиевой соли, безводной форме, либо в форме гидрата, а лимонная кислота присутствует в безводной форме или форме гидрата.

7. Композиция по п.1, где стабилизирующий агент выбирают из группы, включающей пиросульфит натрия, бисульфит натрия (NaHSO3), метабисульфит натрия (Na2Н23) и этилендиаминтетрауксусную кислоту.

8. Композиция по п.1, где солюбилизирующую добавку выбирают из группы, включающей гидроксид натрия (NaOH), бикарбонат натрия (NaHCО3), карбонат натрия (Na23), гидроксид калия (КОН), соляную кислоту (НСl) и уксусную кислоту (СН3СООН).

РИСУНКИ

Рисунок 1



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным 2-фенил-4-она формулы I где R1 - алкил или - NR4R5 группа, в которой каждый из R4 и R5 независимо друг от друга представляет собой атом водорода или акильную группу;R2 - алкил, С3-С7 циклоалкил, нафтил, тетрагидронафтил или инданил либо фенильная группа, которая может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими атомами галогена либо группами алкил, или трифторметил, или алкокси;R3 - группа метил, гидроксиметил, алкоксиметил, гидроксикарбонил, нитрил, трифторметил или дифторметил или группа CH2-R6, в которой R6 - алкильная группа, иХ - простая связь, атом кислорода или метиленовая группа,или к их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции на их основе, ингибирующей активность циклооксигеназы-2, и способу лечения

Изобретение относится к фармакологии и может быть использовано в неврологии и психиатрии

Изобретение относится к области фармацевтики и касается мази ибупрофена

Изобретение относится к новым соединениям формул I и Ia во всех их стереоизомерных формах или их смесях во всех соотношениях и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора витронектина

Изобретение относится к 3-дибензоилметилен-7-нитро-2-хиноксалону формы (1), обладающему анальгетической активностью
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии

Изобретение относится к области медицины и касается ненаркотического анальгезирующего средства

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтического средства для лечения кожных заболеваний
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения аллергических дерматозов

Изобретение относится к фармацевтической промышленности

Изобретение относится к области фармацевтики и касается лекарственного средства для регуляции метаболических процессов, связанных с дефицитом калия и магния в организме, являющегося источником биодоступных ионов калия и магния
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к получению водного раствора нитроглицерина

Изобретение относится к области медицины и касается композиции для местного применения, снижающей внутриглазное давление, включающей антагонист ангиотензина II, борную кислоту и этилендиаминтетрауксусную кислоту

Изобретение относится к медицине, а именно к разработке рецептур растворов, используемых при операциях на “открытом” сердце

Изобретение относится к созданию гепатопротекторного средства

Изобретение относится к созданию препаратов группы витамина В и лидокаина комбинированного препарата, обладающего анальгезирующим, улучшающим кровоснабжение, стимулирующим регенерацию нервной ткани и противоаллергическим действием

Изобретение относится к области фармацевтики и касается способа и композиции, содержащих ацетилхолин

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных злокачественными опухолями органов полости рта и глотки
Наверх