Лекарственные комбинации, включающие (е)-7-[-4-(4-фторфенил) -6-изопропил-2-[-метил(метилсульфонил)амино]- пиримидин-5- ил](3r,5s)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту и ингибитор, индуктор или субстрат изофермента р450-3а4

 

Изобретение относится к области медицины и касается невзаимодействующей комбинации лекарственных средств, включающей ингибитор HMG-CoA редуктазы, который представляет собой (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]-пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и лекарственное средство, которое представляет собой ингибитор, индуктор или субстрат изофермента 3А4 цитохрома Р450. Комбинация используется при лечении гиперлипидимии у людей, принимающих иммуносупрессорную химиотерапию. Комбинация не вызывает у пациента побочных реакций, определяемых метаболизацией лекарственного средства ферментом Р450. 2 с. и 13 з.п.ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к невзаимодействующим лекарственным комбинациям ингибитора 3-гидрокси-3-метилглутарил (ГМГ-КоА) кофермента A(HMG-CoA) редуктазы, который представляет (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль (называемую далее “агентом”) и лекарственного средства, которое представляет собой либо индуктор, ингибитор, либо субстрат цитохрома Р450, в частности 3А4 изофермента цитохрома Р450. Некоторые комбинации используют при лечении гиперлипидемии у людей, подвергающихся иммуносупрессорной химиотерапии. Предпочтительная комбинация включает агент и фибратный препарат, при этом изобретение относится также к использованию такой комбинации при лечении гиперлипидемии у млекопитающих и к лекарственным препаратам, содержащим такую комбинацию, которые предназначены для использования в терапии такого рода.

Гиперхолестеринемия представляет собой один "из весьма серьезных факторов риска развития атеросклероза, который связан с поражением венечной артерии (включая развитие стенокардии, инфаркта миокарда и смертность), сосудистого удара (включая цереброваскулярные приступы и временное нарушение мозгового кровообращения) и окклюзии периферических артерий. Существует несколько типов гиперхолестеринемии. Выраженность гиперхолестеринемии может оказывать влияние на проводимую терапию, но в целом считается, что любое снижение уровня холестерина в плазме крови ведет к снижению риска развития указанных патологий. Улучшение диеты и повышение физической активности являются существенными первыми ступенями, выполнение которых необходимо продолжать и впредь, даже в том случае, если назначена лекарственная терапия, несмотря на то, что лечебный потенциал лекарственной терапии существенно выше. В настоящее время доступны несколько видов для проведения лекарственной терапии гиперхолестеринемии. Существуют специальные руководства по лечению гиперхолестеринемии, например, руководство American Heart associahion (Американской Ассоциации Сердца) (AHA) (Anon, 1988), Пополняемые таблицы Шеффилда (Heart (1998) 80 Supp. 2 S1-S29) и Рекомендации группы Европейского Общества кардиологов (Pyorala 1994).

Ингибиторы HMG-CoA редуктазы наиболее часто назначаются для лечения гиперхолестеринемии. В случае ингибирования стадией, контролирующей скорость, является биосинтез холестерина, и указанные агенты эффективно снижают концентрацию в плазме крови атерогенных частиц, содержащих холестерин, таких как липопротеин низкой плотности (ЛНП-Х) и липопротеин очень низкой плотности (ЛОНП-Х). Частичное ингибирование синтеза холестерина в печени вызывает положительную регуляцию уровня рецепторов ЛНП-Х в мембранах печени, которые ответственны за освобождение кровеносного русла от ЛНП-Х. Кроме того, считается, что сниженный уровень синтеза холестерина в печени приводит к умеренному снижению секреции печенью ЛОНП-Х частиц. Клинические испытания, проведенные с некоторыми ингибиторами HMG-CoА редуктазы, например, в рамках скандинавской программы исследования симвастатина (Scandinavian Simvastatin Survival Study), подтвердили, что использование таких средств ведет к снижению заболеваемости и смертности и даже может стимулировать регрессию атеросклеротического поражения сосудов. Имеющиеся в настоящее время на фармацевтическом рынке различные ингибиторы HMG-CoА редуктазы получили общее название “статины”.

Несмотря на впечатляющие результаты использования статинов в лечении, в некоторых случаях удается достичь лишь результатов, существенно ниже оптимальных, особенно в случае лечения более тяжелых форм гиперхолестеринемии. Такого рода результат может быть связан с обратимым повышением уровня печеночных трансаминаз при высоких дозах статинов, а также с отличиями в эффективности различных статинов. У 0,8% пациентов при лечении их низкими дозами аторвастатина было обнаружено клинически значимое повышение (т.е. более чем в 3 раза превышение верхней границы нормы (ВГН)) уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, и при повышении доз аторвастатина (Липитор^ТМ (Lipitor^ТМ))] указанный процент также увеличивался [по данным Европейской аннотации по характеристикам продукта (АПХ (SmPC)). Во всех случаях наблюдаемый эффект зависел от дозы и был обратимым. В целом, случаи повышения уровня АЛТ оказывают влияние с точки зрения ограничения возможности повышения дозы статинов, но не ограничивают дальнейшее повышение эффективности препарата.

Первое поколение статинов (таких как ловастатин, правастатин и симвастатин, являющихся пролекарственными производными грибковых метаболитов, а также флувастатин), характеризовалось тем, что они приводили лишь к ограниченному снижению содержания холестерина, до момента достижения дозы, ограничивающей дальнейший рост дозировок в связи с повышением уровня сывороточной АЛТ. Второе поколение статинов - “суперстатины” (такие как аторвастатин, представляющие собой синтетические соединения, структурно отличающиеся от соединений первого поколения), действующие как ингибиторы, отличаются тем, что снижают в значительно большей степени, чем более раннее поколение статинов, показатели холестерина, до момента достижения той дозы, которая ограничивается повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. Так, аторвастатин был более успешным, чем первое поколение статинов. С момента начала применения в США аторвастатина уровень продаж этого препарата удвоился за год - с 1997 г. до 1998 г. и составил 2,2 млрд. долларов, при этом количество рецептов, выписываемых на этот препарат, достигло 38% от числа всех средств, снижающих холестерин, выписываемых в США, и в настоящее время этот препарат относится к числу наиболее широко применяемых в США (Warner-Lambert, 1998, годовой отчет).

К числу побочных эффектов, кроме общих известных для статинов неблагоприятных реакций, относится миопатия, определяемая по симптомам мышечной боли, хрупкости и слабости мышц в сочетании с характерным повышением креатинкиназного (КК) индекса, более чем в 10 раз относительно верхней границы нормы (ВГН). Указанное побочное действие не рассматривают как связанное с дозой, и, кроме того, встречаются другие побочные эффекты, которые являются потенциально более серьезными и, следовательно, доставляют больше проблем. В тяжелых случаях может развиться рабдомиолиз, угрожающее для жизни состояние, которое может в некоторых случаях сопровождаться почечной недостаточностью. Частота возникновения повышенных показателей КК (т.е. более 10 ВГН - 2 случая в течение по меньшей мере 1 недели без симптомов = миозит в соответствии с критериями ФДА) для статинов составляет 3,1% (АПХ для аторвастатина). В частности, миопатию и рабдомиолиз связывают с применением статинов в сочетании с гемфиброзилом, ниацином, циклоспорином или эритромицином (Hunninghake H., et al. Current Opinion in Lipidology (1992), 3, 22-28), которые являются субстратами для изофермента 3А4 цитохрома Р450. Возрастание уровня побочных эффектов в случае приема комбинации статина с каким-либо одним препаратом из числа указанных выше можно отнести к взаимодействию лекарственных средств в комбинации, связанному с метаболизмом большинства статинов, которые определяются одним и тем же агентом - изоферментом 3А4 цитохрома Р450. В этой связи, когда вводится лекарственное средство, метаболизируемое под действием Р450-3А4, вместе со статином, который также метаболизируется под действием Р450-3А4, вероятность возникновения рассматриваемых выше побочных эффектов при этом повышается. Увеличение числа побочных реакций, таких как поражение мышц, связано, скорее всего, с повышением уровня статинов в мышечных клетках, что ведет к ингибированию процессов фарнезилирования и геранилгеранилирования мышечных белков. Повышенные уровни статинов могут быть вызваны любым средством, которое воздействует на Р450-3А4. Поэтому на всех имеющихся в настоящее время на фармацевтическом рынке статиновых препаратах имеется предупреждение о том, что в некоторых случаях не рекомендуется и даже противопоказано применение их с лекарствами, которые метаболизируются Р450-3А4.

Почти все лекарства метаболизируются до некоторой степени в организме человека, в основном с образованием менее растворимого в липиде соединения, которое при этом легче выделяется почками или печеночной желчью. Печень представляет собой основной участок, где осуществляется метаболизм лекарственных средств, и поэтому многие ферменты, принимающие участие в метаболизации тех или иных лекарственных веществ, содержатся в большой концентрации в эндоплазматическом ретикулюме (которые при гомогенизации образуют микросомы) паренхимных клеток печени (гепатоцитах). Цитохром Р450 охватывает крупный класс ферментов, участвующих в метаболизации лекарств, представляя собой семейство изоферментов, локализованных в микросомах печени. Метаболизм большинства широко используемых лекарственных веществ осуществляют шесть специфичных изоферментов Р450, а именно: Р450-1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4.

Основным недостатком используемых в настоящее время “суперстатина” - аторвастатина является то, что он метаболизируется ферментами класса цитохрома Р450, в частности изоферментом 3А4, что может вызывать лекарственные взаимодействия с другими препаратами, которые относятся к индукторам, ингибиторам или субстратам того же фермента Р450, который участвует в метаболизации аторвастатина. При этом все статины первого поколения также метаболизируются цитохромом Р450. Однако уровень метаболизации правастатина достаточно низкий, что позволяет рассматривать его как менее восприимчивый к клинически значимым лекарственным взаимодействиям. В этой связи, несмотря на более низкую эффективность правастатина при использовании его в допустимых дозах, в настоящее время для целей снижения гиперхолестеринемии, когда вероятность возникновения лекарственных взаимодействий неприемлемо высока, применяют именно этот препарат в сочетании с другими лекарственными средствами.

(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)-амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, кальциевая соль которой показана ниже, называемая далее агентом, также представляет собой статин, принадлежащий к классу веществ, которые сейчас стали называть “суперстатины”.

Указанный агент раскрыт в заявке на Европейский патент, публикация No.052 11471 и в (Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444), как ингибитор HMG-СоА редуктазы, который представляет собой основной лимитирующий фермент в биосинтезе холестерина. Описано применение агента при лечении гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинимии и атеросклероза.

Агент не метаболизируется цитохромом Р450-3А4 и в этой связи не несет того потенциала в плане лекарственных взаимодействий, который свойственен современным “суперстатинам”, например, аторвастатину, или любому другому доступному в настоящее время для применения статину.

Исходя из вышесказанного, авторы представляют в качестве объекта изобретения невзаимодействующую лекарственную комбинацию, включающую ингибитор HMG-CoA редуктазы, который представляет собой агент, и лекарственное вещество, которое является индуктором, ингибитором или субстратом цитохрома Р450, в частности изофермента 3А4.

Другим объектом изобретения является применение ингибитора HMG-CoA редуктазы, представляющего собой агент для получения лекарственного препарата, предназначенного для применения в комбинационной терапии с использованием лекарственного средства, которое представляет собой ингибитор, индуктор или субстрат Р450, в частности, его изофермента 3А4.

Еще одним объектом настоящего изобретения является использование лекарственного средства, представляющего собой ингибитор, индуктор или субстрат Р450, в частности, его изофермента 3А4, для получения лекарственного препарата, предназначенного для применения в комбинационной терапии с использованием ингибитора HMG-CoA редуктазы, представляющего собой агент.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая агент, лекарственное средство, представляющее собой ингибитор, индуктор или субстрат Р450, в частности, его изофермента 3А4, и фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или адъювант.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая упаковка, включающая первое лекарственное средство, представляющее собой агент, и второе лекарственное средство, представляющее собой ингибитор, индуктор или субстрат Р450, в частности, его изофермента ЗА4.

Термин “индуктор Р450” относится к лекарственному средству, которое повышает скорость, с которой фермент Р450, в частности, его изофермент 3А4, метаболизирует субстрат, например, за счет повышения активности фермента Р450, снижения уровня биологической инактивации фермента Р450 или повышения уровня транскрипции гена Р450.

Термин “ингибитор Р450” относится к лекарственному средству, которое снижает скорость, с которой фермент Р450, в частности, его изофермент 3А4, метаболизирует субстрат, например, за счет снижения активности фермента Р450 или снижения уровня транскрипции гена Р450.

Термин “субстрат Р450” обозначает лекарственное средство, которое метаболизируется ферментом Р450, в частности, его изоферментом 3А4.

Термин “невзаимодействующая лекарственная комбинация” обозначает сочетание лекарственных средств, которое не вызывает развитие побочных реакций у пациента при использовании данной комбинации, определяемых метаболизацией лекарственного средства ферментом Р450, в частности, его изоферментом 3А4. Считается, что в некоторых ситуациях лекарственное взаимодействие все-таки может иметь место между двумя такими входящими в комбинацию лекарственными средствами посредством другого механизма, не связанного с метаболизмом лекарственных средств, такого как влияние на степень поглощения лекарства.

Является ли данное лекарственное средство для фермента Р450, его ингибитором, индуктором или субстратом, может легко определить с использованием имеющихся в данной области средств любой специалист со средним уровнем знаний. Используемые для этого процедуры могут включать воздействие меченных радиоактивными изотопами лекарственных средств на гепатоциты или микросомы гепатоцитов или выделение фермента Р450 с введением его в методики аналитического разделения, например, методом ВЭЖХ, с последующей идентификацией образования метаболита. В настоящем описании раскрывается специфическая процедура такого тестирования.

В контексте настоящего описания термин “комбинация” означает, что либо агент и лекарственное средство в комбинации вводятся вместе в составе одной и той же фармацевтической лекарственной формы, либо агент и лекарственное средство вводятся раздельно. В случае раздельного введения компонентов комбинации указанное введение может осуществляться либо одновременно, либо последовательно.

Было обнаружено, что агент не метаболизируется в значительной мере изоферментами 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 основного цитохрома Р450. И это составило еще один аспект изобретения.

Предпочтительные невзаимодействующие комбинации согласно настоящему изобретению включают те из них, в которых агент объединен с лекарственным средством, которое участвует в процессе снижения уровня холестерина и является также ингибитором, индуктором или субстратом Р450-3А4. Соответствующие примеры включают фибраты, такие как безафибрат, клофибрат, ципрофибрат, фенофибрат и гемфибризол (предпочтительно фенофибрат), и ниацин. Конкретные варианты реализации предпочтительного варианта изобретения описаны ниже, в разделе Б.

Предпочтительные невзаимодействующие комбинации согласно настоящему изобретению включают те из них, в которых агент объединен с лекарственным средством, которое применяется при лечении сердечно-сосудистых состояний и является также ингибитором, индуктором или субстратом Р450-3А4. Соответствующие примеры включают дигитоксин, дилтиазем, лозартан, нифедипин, хинидин, верапамил и варфарин.

Предпочтительные невзаимодействующие комбинации согласно настоящему изобретению включают те из них, в которых агент объединен с циклоспорином и/или такролимусом (FK506) и может в связи с этим использоваться при лечении пациентов, имеющих повышенный уровень холестерина, и которые готовятся к трансплантации или подвергались такой операции в недавнем прошлом. Конкретные варианты реализации указанного аспекта изобретения описаны ниже.

Предпочтительные пациенты, которым может вводиться комбинация согласно настоящему изобретению, включают тех из них, кто страдает от миопатии или рабдомиолиэа, или тех, кто имел в анамнезе миопатию или рабдомиолиз при лечении ингибитором HMG-СоА редуктазы, который метаболизируется Р450-3А4, например, аторвастатином, симвастатином и ловастатином.

Другие аспекты настоящего изобретения включают указанные выше объекты в случаях использования агента в дозах от 5 до 80 мг в день. В том случае, когда в настоящем описании указывается доза от 5 до 80 мг агента в день, другие конкретные диапазоны дозировок, которые представляют собой также независимые аспекты настоящего изобретения, включают (как приемлемые для использования) следующие диапазоны: от 10 до 80 мг в день, от 10 до 60 мг в день, от 10 до 40 мг в день, от 5 до 40 мг в день, от 5 до 20 мг в день, от 10 до 20 мг в день, от 20 до 60 мг в день, от 20 до 40 мг в день и от 40 до 60 мг в день. Конкретные дозировки составляют 5, 10, 20, 40 и 80 мг в день. Особенно хорошо подходит для начала лечения в рамках указанных способов доза агента, составляющая от 5 до 10 мг в день, и в особенности доза, равная 10 мг в день.

Субстраты для Р450-3А4 включают: ацетаминофен, алдрин, афлентанил, амиодоран, астемизол, бензфетамин, буденозид, карбамазепин, циклофосфамид, циклоспорин, дапсон, дигитоксин, дилтиазем, диазепам, эритромицин, этопозид, флутамид, гидроксиаргинин, ифосфамид, имипрамин, ланзопразол, лидокаин, ловатидин, лозартан, ловастатин, мидразолам, нифедипин, омепразол, хинидин, рапамицин, ретиноевая кислота, стероиды, такролимус, тенипозид, теофиллин, торемифен, триазолам, тролеандомицин, верапамил, варфарин, затозетрон и зонизамид.

Ингибиторы Р450-3А4 включают: клотримазол, этинилэстрадиол, гестоден, итраконазол, кетоконазол, миконазол, дилтиазем, нарингенин, эритромицин, циклоспорин и триацетилолеандомицин.

Индукторы Р450-3А4 включают: карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин, рифампин, сульфадимидин, сульфинпиразон и триацетилолеандомицин.

Примеры других индукторов, ингибиторов или субстратов Р450 включают те соединения, которые указаны в Drug Metabolism Reviews (1997) Vol.29, Issue 1+2, pp.413-580; Rendic, S. and Di Carlo, F.J. "Human cytochrome P450 enzymes. A status report summarising their reactions, substrates, inducers and inhibitors").

В зависимости от желательной степени снижения холестерина могут вводиться дозы агента в диапазоне от 5 до 80 мг в день и в любом количестве различных стандартных дозированных форм. Дозировки лекарственного компонента, который представляет собой индуктор, ингибитор или субстрат Р45-3А4, соответствуют тем, которые рекомендованы для каждого из лекарств или которые доступны на фармацевтическом рынке. При этом любой специалист со средним уровнем знаний в данной области в состоянии успешно объединить дозу агента с лекарственным средством, который представляет собой индуктор, ингибитор или субстрат Р45-3А4, поскольку отсутствует взаимодействие, определяемое Р45-3А4, и нет необходимости производить какие-либо корректировки.

Диапазон дозировок и указанные выше дозы представляют собой независимые объекты настоящего изобретения.

Предпочтительно, агент представляет собой кальциевую соль бис[(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (показана на фиг.1).

Экспериментальная часть

Приведенный ниже эксперимент проводится для определения in vitro пути метаболического превращения [¹⁴С]-меченного агента в гепатоцитах человека, а также для определения конкретных изоферментов Р450, участвующих в метаболизме [¹⁴С]-меченного агента, если такой имеет место и поддается изучению. Указанный эксперимент включает исследование эффекта избранных химических ингибиторов Р450 (см. таблицу 1) на метаболизм [¹⁴С]-меченного агента.

Экспериментальные методы

(1) Метаболизм [¹⁴С]-меченного агента в гепатоцитах человека

[¹⁴С]-меченный агент (1 мкМ или при более высокой концентрации, если этого требует соответствующая чувствительность метода анализа) инкубируют с гепатоцитами в культуре, полученной от двух доноров человеческих органов. Инкубацию культур останавливают этанолом на момент времени 0, а также после 6, 24 и 48 часов инкубации и хранят примерно при -20°С до использования в аналитической процедуре. Метаболическая компетентность гепатоцитов подтверждается в определенные временные точки инкубации при определении их способности метаболизировать [¹⁴С]-этоксикумарин (25 мкМ), при этом аликвоты отбираются в метанол в те же временные точки, что и исследуемое соединение.

После инкубации [¹⁴С]-ZD4522 с гепатоцитами определяют метаболические профили с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Способность гепатоцитов метаболизировать [¹⁴С]-этоксикумарин подтверждается также с помощью метода ВЭЖХ.

Результаты оценки

Полученные результаты оценивают по следующим позициям:

(1) Оценивают, метаболизируют ли применяемые человеческие гепатоциты [¹⁴С]-меченный агент.

(2) Количественно определяют содержание каждого образованного метаболита.

(2) Ферменты, участвующие в метаболизме агента.

[¹⁴С]-меченный агент (в соответствующей концентрации) инкубируют с микросомами из печени человека в отсутствие и в присутствии выбранных ингибиторов Р450 (см. табл.1). Аналогично этому проводят также инкубации [¹⁴С]-меченного агента с индивидуальными изоферментами Р450, образуемыми при гетерологичной экспрессии. Инкубацию останавливают добавлением соответствующего органического растворителя. С использованием метода ВЭЖХ получают метаболические профили инкубируемых соединений.

Оценка полученных данных

Данные, полученные в результате указанного исследования, оценивают по следующим позициям:

(а) Скорость и степень метаболизма [¹⁴С]-меченного агента.

(б) Сравнивают способность селективных ингибиторов Р450 снижать метаболизм [¹⁴С]-меченного агента для определения изофермента(ов), участвующего(их) в метаболизме [¹⁴С]-меченного агента.

Оценивают способность индивидуальных экспрессированных изоформ Р450 метаболизировать [¹⁴С]-меченный агент с той же целью: определить изофермент(ы) Р450, участвующий(ие) в метаболизме [¹⁴С]-меченного агента.

(в) Указанные данные, полученные in vitro, могут использоваться для целей прогноза фармакокинетики агента в популяции и вероятного влияния на фармакокинетику агента при его совместном введении с известными ингибиторами/индукторами Р450.

Было показано, что агент не подвергается существенной метаболизации целыми гепатоцитами, а также то, что он ингибируется сульфафеназолом и омепразолом.

Применение для лечения гиперлипидемии и связанных состояний у пациентов после трансплантации, которые получают иммуносупрессорную терапию

Известно, что два обычно применяемых для ослабления иммунной системы человека препарата - циклоспорин и такролимус (ранее называвшийся FK506) метаболизируются цитохромом Р450-3А4. В частности, известно, что циклоспорин является ингибитором Р450-3А4 и в этой связи может снижать метаболизм любого другого лекарственного средства, которое метаболизируется Р450-3А4. Исходя из этого, в тех случаях, когда предписана иммуносупрессорная терапия, такая как с использованием циклоспорина и такролимуса (особенно циклоспорина), лечащий врач должен соблюдать осторожность в отношении любых других видов лечения, которые могут быть назначены пациенту в сочетании с указанным(и) выше средством(ами).

Чаще всего иммуносупрессорную терапию используют перед проведением трансплантации у человека, во время этой операции или после нее. В частности, в случае трансплантаций на сердце лечащий врач может также принять решение провести пациенту терапию статинами для снижения риска развития в будущем ишемической болезни сердца, сосудистого удара, окклюзии периферических артерий или заболеваний периферических сосудов, особенно у пациентов с повышенным уровнем холестерина или у больных с нормолипидемией, но которые имеют другие факторы риска, связанные с болезнью сердца. В частности, в особой группе больных (пациенты с человеческими трансплантатами) пациенты имеют высокий риск развития атеросклероза в трансплантированных органах в угрожающей форме и в короткий период времени, связанный частично с хирургическим повреждением кровеносных сосудов во время трансплантации, а также с любыми другими нелеченными состояниями и с проведением иммуносупрессорной терапии. Гиперлипидемия представляет собой общее состояние после трансплантации, даже у тех пациентов, которые не имели гиперлипидемии до трансплантации, и частота развития ее составляет 60-80% от числа реципиентов.

Известно, что некоторые иммуносупрессоры, такие как стероиды, циклоспорин и такролимус, повышают уровень холестерина в крови пациентов (Wierzbicki AS (1999) IJCP 53 (1) 54-59). Кроме того, циклоспорин и такролимус могут повышать уровень фибриногена и липопротеина у пациента, что способствует прогрессированию атеросклероза у больных после трансплантации (Hohaye H., Clin. Transplant (1997) 11, 225-230 and Hilbrands LB, J. Am. Soc. Nephrol (1995) 5, 2073-2081). Такой необычно быстро развивающийся атеросклероз встречается примерно у 20% пациентов после трансплантации на сердце через 1 год после операции и у 40-65% - через 5 лет (Chang G. et al. American Heart Journal (1998), 136(2), 329-334). Имеются данные о том, что такой ускоренно развивающийся атеросклероз становится причиной ишемической болезни сердца (ИБС) у 1-18% пациентов к 1 году после проведения трансплантации на сердце и у 20-50% больных - через 3 года (Erdoes LS. J. Vasc. Surg. (1995) 22, 434-440). Было показано, что ловастатин, правастатин и симвастатин снижают уровень холестерина у пациентов после проведения операций трансплантации на сердце. В контролируемом исследовании с применением плацебо правастатин привел к росту уровня выживания пациентов через 1 год после трансплантации и существенно снизил частоту отторжения гемодинамического органа. В связи с низкой частотой случаев серьезного лекарственного взаимодействия при проведении иммуносупрессорной терапии правастатином это средство представляет собой препарат первого выбора в курсе лечения больных после трансплантации. Однако, как отмечалось выше, правастатин не снижает уровень липида/холестерина в той же мере, как, например, аторвастатин.

Обнаружено, что описываемый агент чрезвычайно эффективен при лечении гиперхолестеринемии у пациентов после проведения трансплантации, а также что указанный агент не метаболизируется изоферментом 3А4 цитохрома Р450. Так, было показано при использовании агента в клиническом испытании, что указанный агент может в обычных дозах вводиться пациентам при проведении иммуносупрессорной терапии без развития клинически значимых побочных эффектов, связанных с одновременным применением агента и иммуносупрессорного(ых) препарата(ов) и, кроме того, при этом достигается более высокая степень снижения уровня холестерина, чем это удавалось ранее, например, при использовании правастатина.

В этой связи авторы предлагают, в качестве первого объекта изобретения, способ проведения безопасной терапии, исключающей лекарственное взаимодействие, по снижению уровня холестерина у больных людей после проведения иммуносупрессорной химиотерапии, включающий введение пациенту указанного агента. Конкретные группы пациентов, которым проводят иммуносупрессорное лечение и которые могут получить пользу от способа лечения согласно настоящему изобретению, включают тех, кто:

1) страдают от первичной (тип IIа) гиперхолестеринемии (ЛНП-L≥135 и ТГ<200);

135 и ТГ≥200);

3) относятся к пациентам с установленной ИБС или другим заболеванием с атеросклеротическим поражением, таким как болезнь периферических сосудов (БПС), сосудистый удар или окклюзия периферических артерий;

4) пациенты с высоким риском развития ИБС или другого заболевания с атеросклеротическим поражением, такого как указано в настоящем описании, в связи с сочетанием у них факторов риска. Термин “высокий риск” определен в "Recommendation of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention", Wood, D. et al. European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension, 1998 как абсолютный риск развития ИБС, составляющий ≥20% через 10 лет или превышающий 20% при экстраполяции к возрасту 60 лет. Имеет пациент или не имеет высокий риск, можно определить по картам, сопровождающим указанные выше рекомендации, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки. Так, например, пациент мужского пола в возрасте 40 лет, который курит и имеет повышение систолического давления 180 мм Нg или выше и общую концентрацию холестерина в плазме крови 7 ммоль/л или выше, будет классифицирован как пациент с высокой степенью риска. Аналогично могут использоваться и другие руководства, содержащие рекомендации по снижению факторов риска;

а) JAMA, June 16, 1993, Vol. 629, No.23, pages 3015-3023 - "Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report" - в особенности фиг.1 на страницах 3018-3019, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

б) Post Graduate Medical Journal, 1993, 69 (811): 359-369 - "Management of hyperlipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association" - в особенности Таблица V и Таблица VI, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки.

в) Heart, 1998, 80 Supplement 2: S1-S29 - "Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice" - в особенности фиг.1 на страницах S4-S5, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

г) The Lancet, 1995, December 2, Vol 346, 1467-1471 - "Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease" - в особенности Таблица, приведенная на странице 1468, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

5) относятся к пациентам, имеющим диабет I и II типа;

6) относятся к пациентам, которые готовятся к пересадке сердца или уже прошли указанную трансплантацию.

Терапия статинами проводится с целью достижения у пациента, принимающего иммуносупрессорную химиотерапию:

1) снижения внутренней толщины атеромы венечной артерии в пределах ≥30%, по данным измерения ВСУТ (IVUS) (внутрисосудистой ультрасонографии);

2) снижения ЛНП-Х по меньшей мере на 30, 40 или 50%;

3) поддержания или повышения уровня ЛВП-Х по меньшей мере на 5, 10 или 15%;

4) достижения изменения любого указанного выше параметра лучше, чем при использовании правастатина в аналогичной дозе и за тот же период времени.

В качестве еще одного объекта изобретения, который определяется тем, что агент не метаболизируется в значительной мере изоферментами Р450, рассматривается возможность более безопасного, чем это практиковалось ранее, введения пациентам в курсе иммуносупрессорной терапии сочетания фибрата и агента. Как отмечалось выше, совместное введение фибрата и статина ранее было связано с высокой частотой развития рабдомиолиэа и миопатии. Кроме того, фибратные препараты взаимодействуют с циклоспорином в связи с тем, что оба этих средства метаболизируются одним и тем же изоферментом Р450. В этой связи использование статина и фибратного препарата в сочетании с иммуносупрессорной терапией прежде было противопоказано в связи с вероятностью серьезных лекарственных взаимодействий (Hunnighake 1992, Wanner С. Kidney Int. (1995) 52 (suppl.), S60-S62; and Katznelson S. Contributions Nephrol. (1997) 120, 97-104). Однако, если бы это было возможно, было бы желательно вводить фибрат вместе со статином, поскольку известно, что фибраты снижают уровень иных липопротеинов, нежели статины, и в этой связи их объединенное фармакологическое действие будет комплементарным с точки зрения снижающего эффекта и, кроме того, уменьшается вероятность развития ИБС и других указанных выше заболеваний, связанных с атеросклеротическим поражением. Исходя из этого, возможность объединения агента, который не метаболизируется Р450-3А4, с фибратом и иммуносупрессорной терапией можно рассматривать как дополнительную возможность снижения еще в большей мере уровня холестерина у таких больных, чем это удавалось прежде, и более безопасно, чем это могло быть сделано ранее при введении статина, фибрата и иммуносупрессорного средства.

Считается, что фибратные препараты действуют через пероксисомальный рецептор-α активатора пролиферации (PPAR-α) и затрагивают генную активацию множества генов, участвующих в образовании атеромы. У пациентов, принимающих фибратные препараты, отмечается более сбалансированное распределение подфракции ЛНП (снижение ЛОНП и повышение ЛВП), сниженный уровень ЛНП и триглициридов, а также некоторое улучшение, связанное с нормализацией чувствительности к инсулину. Примеры фибратных средств включают безафибрат, ципрофибрат, фенофибрат и гемфиброзол.

Термин “безопасная исключающая лекарственное взаимодействие статиновая терапия” в контексте настоящего описания означает, что агент не метаболизируется Р450-3А4 и в этой связи не воздействует на метаболизм средства, вводимого в ходе иммуносупрессорной терапии или наоборот.

Заболевания и состояния, при которых может назначаться иммуносупрессорная терапия, включают, кроме указанной выше трансплантации органов, аутоиммунные заболевания, в том числе ревматические расстройства, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, красная волчанка, а также другие аутоиммунные расстройства, такие как идиопатическая тромботическая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия и острый гломерулонефрит.

Агент может вводиться в то же самое время, что и иммуносупрессорная химиотерапия, или если не в то же самое время, то через короткий период времени после проведения иммуносупрессорной терапии, например, в тот же день, в течение 6, 3, 2 или 1 часа.

Агент может вводиться в соответствии с желательным эффектом снижения уровня холестерина, в диапазоне от 5 до 80 мг в день в любом количестве стандартных дозированных форм, предпочтительно в виде однократного введения в день. Идеальными являются однократные дневные дозы 10, 20 и 40 мг. Предпочтительными дозами являются 20 и 40 мг в день, принимаемые в виде одной дозы.

Конкретные иммуносупрессорные средства, которые могут быть объединены с агентом, включают те средства, которые метаболизируются ферментами печени, такими как Р450-3А4, и в этой связи, скорее всего, не будут вызывать лекарственных взаимодействий с агентом. Примеры таких средств включают указанные выше циклоспорин и такролимус, а также кортикостероиды, которые также метаболизируются в печени. Примеры кортикостероидов включают преднизон (особенно широко применяемый в случае трансплантации органов). Предпочтительно по меньшей мере один из иммуносупрессорных средств, если их используют более одного, представляет собой циклоспорин или такролимус, предпочтительно циклоспорин.

Пример

Приведенный ниже неограничивающий пример относится к клиническому испытанию и приведен с целью иллюстрации варианта реализации указанного выше аспекта изобретения.

План испытания

Настоящее испытание (см. табл.2) представляет собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с включением параллельной группы. В течение периода времени от 1 до 4 недель после хирургической операции пациентов распределяют случайным образом на группы, получающие либо агент, либо правастатин в течение 52 недель. Лечение пациентов начинают со 2 визита дозой в 10 мг агента или правастатина и затем к 3 визиту дозу титруют в ходе усиленного периода титрования до дозы 20 мг. К моменту 4 визита и в последующие визиты исследователь имеет право повышать дозу каждого лекарства до 40 мг в ходе периода необязательного титрования. При этом пациенты, принимавшие титрованную дозу в 40 мг, могут быть переведены по усмотрению исследователя вновь на дозу 20 мг в результате проведения обратного титрования.

План испытания

* В случае пациентов, которые к моменту 4 визита, переносили дозу 20 мг агента или правастатина, по усмотрению исследователя, указанную дозу титровали до 40 мг.

** Рандомизацию проводят в течение 4 недель после трансплантации на сердце, и пациенты при этом не должны получать после хирургии какое-либо иное лечение, направленное на снижение уровня липидов.

Критерии включения пациентов в испытание:

(1) перенесли трансплантацию на сердце не более чем за 4 недели до рандомизации;

(2) имеют концентрации ТГ натощак <4,52 ммэль/л (400 мг/дл)

Критерии исключения пациентов из испытания

Любой критерий из приведенного перечня считается достаточным для исключения пациента из испытания:

(1) использование любых других препаратов, снижающих холестерин, или продуктов, снижающих липиды, или пищевых добавок после операции перед испытанием;

(2) наличие в истории болезни серьезных последствий после приема других ингибиторов HMG-CoA редуктазы или реакций гиперчувствительности к ним;

(3) беременные женщины, женщины, кормящие грудью, или женщины, которые потенциально могут быть беременными, в том случае, когда они не использовали средств химической или механической контрацепции или имеют положительный результат теста на беременность (анализ на человеческий хорионический β-гонадотропин (β-ХГ, β-HCG);

(4) исключаются также пациенты, которые в течение 5 лет до рандомизации имели в истории болезни диабетический кетоацидоз;

(5) некомпенсированный гипотиреоз, определяемый по превышению ВГН тиреотропного гормона (ТТГ) более чем в 1,5 раза к моменту визита 2, или пациенты, которые в течение предшествующих трех месяцев подвергались заместительной терапии гормоном щитовидной железы;

(6) использование одновременно других препаратов, что более подробно раскрыто ниже, за исключением иммуносупрессоров и диазепама;

(7) злоупотребление в настоящий период алкоголем или наркотическими веществами;

(8) заболевание печени или ее дисфункция в острой фазе, определяемые по повышению ко времени 2 визита ≥1,5 раза ВГН следующих печеночных тестов: АЛТ, ACT или уровня билирубина;

(9) превышение ко времени 2 визита > 3 раза КК в сыворотке крови;

(10) повышение креатинина > 220 мкмоль/л (2,5 мг/дл);

(11) пациенты с раком или имеющие в истории болезни рак и которые, по мнению исследователя, имеют более чем минимальный риск рецидива;

(12) участие в других программах испытания лекарственных препаратов менее чем за 4 недели до распределения пациентов по группам в рамках данного исследования;

(13) пациенты, распределенные в группы в рамках двойного слепого испытания, но которые затем из него вышли, вновь в него не включаются;

(14) серьезное или нестабильное медицинское или психологическое состояние, которое, по мнению исследователя, будет отрицательно влиять на степень безвредности или успешность участия пациента в испытании;

(15) пациенты, принимающие цикл заместительной гормональной терапии (3ГТ), цикл пероральной контрацептивной терапии (ПКТ), инъекции прогестерона-депо, или пациенты, которые начали курс нециклической 3ГТ или ПКТ в течение последних 3 месяцев.

Уравнение Фридевальда

Уровень ЛНП-Х вычисляют с помощью уравнения Фридевальда следующим образом:

В единицах системы СИ (ммоль/л)

ЛНП-Х=Общий холестерин - [ЛВП-Х+Триглицериды/2,2]

В иных единицах не системы СИ (мг/дл)

ЛНП-Х=Общий холестерин - [ЛВП-Х+Триглицериды/5]

Краткое описание целей программы NCEP по регуляции содержания липидов^а

Категория риска по классификации NCEP Целевой уровень ЛНП-Х (NCEP)

Отсутствие ИБС и БПС и 1 или

нет факторов риска < 160 мг/дл

Отсутствие ИБС и БПС и 2 или

более факторов риска < 130 мг/дл

Клинически выраженные ИБС и БПС ≤100 мг/дл

^a Второй отчет экспертного совета по идентификации, оценке и лечению высокого уровня холестерина у взрослых людей. Бетесда (MD): Национальный Институт здоровья, Национальный Институт сердца и легких (National Institutes of Health, National Heart and Lung Institute, 1993, Sep. Report No.93-3095).

NCEP - Национальная обучающая программа по снижению уровня холестерина (National Cholesterol Education Program).

Применение для лечения гиперлипидемии и связанных состояний с использованием сочетания агента и фибратного препарата или ниацина

Миопатия и рабдомиолиз могут возникать при использовании статина в сочетании с гемфиброзилом, циклоспорином или эритромицином (HMG CoA reductase inhibitors, Hunninghake, Current Opinion in Lipidology (1992) 3, 22-28), которые представляют собой субстраты Р450 - 3А4. Кроме того, в отчетах отмечается повышение уровня побочных эффектов на введение фибратных препаратов при сопутствующей терапии статинами, таких как синдром типа миозита-гриппа, который изредка возникает у пациентов, принимающих гемфибризол, но возрастает до 5% у пациентов, если им вводят также статин.

Сочетание статина с фибратным препаратом противопоказано, как написано на упаковках всех коммерчески доступных статинов и в США, и Европе. Однако, несмотря на возможность развития серьезных лекарственных взаимодействий, врачи все же назначают комбинированную терапию статином и фибратным препаратом пациентам с осложненной гиперхолестеринемией, таким как пациенты с семейной комбинированной гиперлипидемией, когда риск серьезного лекарственного взаимодействия перевешивается пользой, достигаемой при такой комбинированной терапии. На случай назначения комбинированной терапии статином и фибратным препаратом у пациентов рекомендуется регулярно, в типичном случае каждые 6 недель, контролировать показатель КК до достижения стабильных результатов. При этом лечение останавливают, если развиваются симптомы мышечного поражения в сочетании с повышением активности КК. Однако, как указано на упаковке препарата Липитор^ТМ (Lipitor^ТМ), “нет гарантий, что такой контроль [уровня КК] предотвратит развитие тяжелой миопатии".

Авторы обнаружили, что описываемый агент чрезвычайно эффективен при лечении у пациентов смешанной гиперлипидемии и гиперглицеридемии при сочетании фибратного препарата и агента, а также то, что указанный агент не метаболизируется изоферментом 3А4 цитохрома Р450. Так, было показано при использовании агента в клиническом испытании, что указанный агент может в принятых дозах вводиться пациентам, которые также принимают фибратный препарат, без развития клинически значимых побочных эффектов, связанных с одновременным применением агента и фибратного препарата. Кроме того, при использовании агента и фибратного препарата достигается более высокая степень снижения уровня липидов, чем это удавалось ранее. Указанное сочетание наиболее полезно использовать в случае смешанной гиперлипидемии, когда имеется повышенный уровень и ЛНП, и ЛВП, и ТГ.

Исходя из вышесказанного, авторы предлагают, в качестве первого объекта изобретения, способ проведения безопасной комбинированной терапии, исключающей лекарственное взаимодействие, по снижению уровня липидов у млекопитающих, включая человека, предпочтительно у пациента, имеющего смешанную форму гиперлипидемии и гипертриглицеридемии, включающий введение пациенту указанного агента и фибратного препарата или ниацина.

В контексте настоящего описания термин “комбинация” или “сочетание” означает, что либо (1) агент и фибратный препарат такой комбинации вводятся вместе в составе одной фармацевтической композиции, либо (2) агент и фибратный препарат вводятся раздельно. При этом в случае раздельного введения компоненты комбинации могут вводиться либо одновременно, либо последовательно.

В контексте настоящего описания термин “фибратный препарат” охватывает класс лекарственных средств, сгруппированных на основе структуры/активности фибриновой кислоты, и такие лекарства включают следующие коммерчески доступные средства: безафибрат, клофибрат, ципрофибрат, фенофибрат и гемфибризол, предпочтительно фенофибрат.

Предпочтительная группа пациентов, которым следует вводить лекарственную комбинацию согласно изобретению, включают тех, кто уже страдает от миопатии или рабдомиолиза после лечения статином и/или фибратным препаратом, который метаболизируется Р450-3А4.

Конкретные группы пациентов, которые могут получить пользу от способа лечения согласно настоящему изобретению, включают тех, кто:

1) страдают от комбинированной (тип IIb) гиперхолестеринемии (в типичном случае ЛНП-Х≥135 мл/дл и ТГ≥200) (мг/дл);

2) страдают от семейной (тип IV и V) гиперхолестеринемии;

3) относятся к пациентам, имеющим гиперхолестеринемию, развивающуюся в связи с такими состояниями, как:

а) диабет (типа I или II);

б) нефротический синдром;

в) уремия;

г) гипертиреоз и

д) обструктивное заболевание печени;

4) относятся к пациентам с установленной ИБС или другим заболеванием с атеросклеротическим поражением, таким как болезнь периферических сосудов (БПС), сосудистый удар или окклюзия периферических артерий;

5) относятся к пациентам с высоким риском развития ИБС или другого заболевания с атеросклеротическим поражением, такого как указано выше в настоящем описании, в связи с сочетанием у них факторов риска. Термин “высокий риск” определен в ("Recommendation of Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention", Wood, D. et al. European Heart Journal, Atherosclerosis and Journal of Hypertension, 1998 как абсолютный риск развития ИБС, составляющий ≥20% через 10 лет или превышающий 20% при экстраполяции к возрасту 60 лет. Имеет пациент или не имеет высокий риск, можно определить по картам, сопровождающим указанные выше рекомендации, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки. Так, например, пациент мужского пола в возрасте 40 лет, который курит и имеет повышение систолического давления 180 мм Нg или выше и общую концентрацию холестерина в плазме крови 7 ммоль/л или выше, будет классифицирован как пациент с высокой степенью риска. Аналогично могут использоваться и другие руководства, содержащие рекомендации по снижению факторов риска;

а) JAMA, June 16, 1993, Vol. 629, No.23, pages 3015-3023 - "Summary of the NCEP Adult Treatment Panel II Report" - в особенности фиг.1 на страницах 3018-3019, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

б) Post Graduate Medical Journal, 1993, 69 (811): 359-369 - "Management of hyperlipidaemia: guidelines of the British Hyperlipidaemic Association" - в особенности Таблица V и Таблица VI, которые включены в настоящее описание в качестве ссылки.

в) Heart, 1998, 80 Supplement 2: S1-S29 - "Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice" - в особенности фиг.1 на страницах S4-S5, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

г) The Lancet, 1995, December 2, Vol 346, 1467-1471 - "Sheffield risk and treatment table for cholesterol lowering for primary prevention of coronary heart disease" - в особенности Таблица, приведенная на странице 1468, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Статиновая терапия проводится с целью достижения у пациента, принимающего фибратный препарат или ниацин:

1) снижения ЛНП-Х по меньшей мере на 30, 40, 50, 60, 70 или 80%;

2) поддержания или повышения уровня ЛВП-Х по меньшей мере на 5, 10 или 15%;

3) снижения триглицеридов по меньшей мере на 10, 20, 30 или 40%.

Сочетание фибрата или ниацина и агента может вводиться в виде отдельных дозированных форм, которые пациент принимает либо одновременно, либо последовательно, в альтернативном варианте это может быть комбинированная лекарственная форма. Сочетание фибрата и агента может оказывать аддитивный или синергический эффект на снижение уровня ЛНП-Х, на поддержание или повышение содержания ЛВП-Х или на снижение уровня триглицеридов в крови пациентов.

Кроме того, может использоваться комбинация ниацина и агента, как в виде отдельных лекарственных форм, которые пациент может принимать одновременно или последовательно, так и в виде комбинированной лекарственной формы. И комбинация фибрата и агента может также оказывать аддитивный или синергический эффект на снижение уровня ЛНП-Х, на поддержание или повышение содержания ЛВП-Х или на снижение уровня триглицеридов в крови пациентов.

Определение вводимых доз агента находится в компетенции лечащего врача, который делает это с учетом тяжести заболевания, возраста, веса и пола пациента. При этом однако имеются данные о типичных дозах, которые составляют от 5 до 80 мг в день при пероральном приеме, предпочтительно в виде однократного ежедневного приема препарата в форме таблеток.

Величину вводимых доз фибратного препарата или ниацина также подбирает лечащий врач с учетом всех указанных выше факторов, а также особенностей конкретного применяемого средства.

В случае клофибрата (такого как (Atromid-S®)) типичной дозировкой является ежедневная доза 20-30 мг/кг веса тела в виде 2 или 3 отдельных доз, принимаемых перорально после еды.

В случае безофибрата (такого как (Bezalip®)) типичной дозировкой является однократная пероральная доза в 400 мг, принимаемая после еды вечером или утром.

В случае фенофибрата (такого как Lipantil®) типичной дозировкой является однократная доза в 200 мг или трехкратная доза по 62 мг, принимаемая ежедневно с приемом пищи.

В случае гемфиброзила (такого как Lopid®) типичной дозировкой является пероральная доза в 600 мг, принимаемая два раза в день.

В случае ципофибрата (такого как Modalim®) типичной дозировкой является однократная пероральная доза в 100 мг.

В случае ниацина (Niaspan®), композиции с пролонгированным высвобождением, что является предпочтительным признаком, доза составляет 500 мг, которая принимается ежедневно в 1-4 приема, предпочтительно два или три раза в день.

Предпочтительным фибратным препаратом является фенофибрат.

Предпочтительно агент вводят пациенту, принимающему ниацин, ежедневно в дозе от 10 мг до 40 мг.

Конкретный объект настоящего изобретения поясняет приведенный ниже неограничивающий пример.

Цели

Основная цель

Основная цель испытания состоит в оценке эффекта совместного введения агента и фенофибрата на фармакокинетику и агента, и фенофибрата.

Вторичная цель

В настоящем испытании нет вторичной цели.

Безопасность добровольцев обеспечивается постоянным клиническим контролем.

План испытания

Испытание представляет собой рандомизированное неконтролируемое, с 3-ным перекрестом и открытой меткой исследование, проводимое в одном центре.

Добровольцы принимают при распределении в случайном порядке 3 курса лечения:

- 10 мг агента один раз в день в течение 7 дней;

- фенофибрат (Липантил^ТМ (Lipantil^ТМ)) 3 раза по 67 мг ежедневно в течение 7 дней;

- агент (10 мг однократно, ежедневно) и фенофибрат (Липантил^ТМ (Lipantil^ТМ) 67 мг×3, ежедневно), принимаемые в сочетании в течение 7 дней.

Между каждым периодом лечения делается перерыв по меньшей мере в 3 недели (21 день).

Критерии включения

Для включения в испытание добровольцы должны соответствовать следующим критериям:

- мужчины в возрасте от 18 до 65 лет;

- нормальные показатели клинического обследования, включая историю болезни, результаты ЭКГ в состоянии покоя и 24-часового амбулаторного ЭКГ (если такое исследование не проводилось в течение последних 12 месяцев)

- отрицательные результаты скрининга на поверхностный антиген гепатита В и антител к гепатиту С, а также нормальные показатели при скрининге на ферритин в течение предшествующих 12 месяцев;

- вес, не отличающийся более чем на 20% от желательного веса (Metropolitan Height and Weight Tables).

Критерии исключения из испытания

Добровольцы должны исключаться из исследования, если удовлетворяется хотя бы один из приведенных ниже критериев:

- применение любых терапий, включая злоупотребление различными препаратами;

- прием другого нового химического средства в течение 4 месяцев до испытания (новое средство определяется как соединение, которое не было представлено для разрешения к использованию на рынке);

- участие в другом испытании в течение 3 месяцев до начала настоящего испытания, за исключением неинвазивных испытаний, в которых не использовались лекарственные средства;

- любое острое заболевание в течение 2 недель до начала испытания;

- любые клинически значимые отклонения в результатах клинического химического анализа, анализа крови или мочи. Кроме того, следующие параметры не должны превышать верхнюю границу нормы: общий билирубин, АЛТ, ACT, КК.

- риск (в понимании исследователя) переноса, через кровь или другие жидкости организма, агентов, вызывающих синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), гепатит В или гепатит С;

- определенное или подозреваемое наличие в индивидуальном или семейном анамнезе побочных реакций на лекарственные средства или реакций гиперчувствительности на лекарственные средства, имеющие структуру, аналогичную таковой агента или родственных статинов, или фибратов или родственных фибратных препаратов;

- наличие в анамнезе или в настоящее время заболеваний желудочно-кишечного тракта, печени, желчного пузыря или почек или других состояний, которые мешают поглощению, распределению, метаболизму или выведению лекарственных средств;

- наличие в анамнезе синдрома Гилберта;

- если участие в испытании потребует от добровольца отдачи более чем 1350 мл крови в течение 12 месяцев до конца испытания;

- избыточное употребление алкоголя, определяемое как максимальный прием в неделю более 28 единиц (1 единица равна половине пинты пива или меры спирта);

- прием для лечения в предшествующие 3 месяца любого препарата, который характеризуется доказанным потенциалом гепатотоксичности (например, галотана);

- клиническое заключение исследователя или лечащего врача добровольца о том, что доброволец не должен принимать участие в испытании.

Ограничения, налагаемые на добровольцев

Требуется, чтобы добровольцы:

- воздерживались от приема каких-либо средств (включая лекарства, выдаваемые без рецепта) в течение 96 часов до 1 дня испытания и в течение 72 часов после получения последней дозы агента или утренней дозы фенофибрата в каждом периоде испытания, если на это не дал согласие исследователь;

- в течение ночи (начиная с полуночи) перед каждым днем испытания не принимали ночью пищи и съедали лишь легкий завтрак по прибытии на испытание с 1 по 7 день в каждом из периодов исследования;

- воздерживаться от вождения машины, езды на велосипеде, использования механизмов (дрелей, шлифующих механизмов, острых инструментов и др.) в течение 24 часов после приема первой дозы на 7-й день испытания в каждом из периодов;

- оставаться на 24 часа после приема первой дозы на 7-й день испытания в каждом из периодов;

- воздерживаться от курения, потребления грейпфрута, сока грейпфрута, напитков или пищевых продуктов, содержащих солодку или кофеин (например, кофе, чай, какао, шоколад и колу) с полночи перед 1 днем испытания до истечения 72 часов после приема последней дозы агента или утренней дозы фенофибрата в каждом из периодов испытания;

- воздерживаться от принятия алкогольных напитков в течение 96 часов до 1 дня испытания и до истечения 72 часов после приема последней дозы агента или утренней дозы фенофибрата в каждом из периодов испытания;

- воздерживаться от физической активности в течение 96 часов до 1 дня испытания и до истечения 72 часов после приема последней дозы агента или утренней дозы фенофибрата в каждом из периодов испытания;

- воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности в период от момента приема первой дозы агента или фенофибрата до медицинского обследования после окончания испытания;

- воздерживаться от сдачи крови в течение всего испытания и в течение 3 месяцев после приема последней дозы в рамках испытания.

Готовые формы препаратов и их хранение

Дозировка и введение

Капсулы агента или фенофибрата доброволец принимает перорально с 200 мл очищенной воды в положении сидя, не сутулясь.

С 1 по 7 день в каждом из периодов испытания добровольцы получают один из следующих курсов лечения:

- 1×10 мг капсулу агента в период между 8³⁰ и 9³⁰;

- 3×67 мг капсулы фенофибрата:

1-ю капсулу принимают в период между 8³⁰ и 9³⁰ с едой;

2-ю капсулу принимают в период между 16³⁰ и 17³⁰ с едой;

3-ю капсулу принимают в период между 22³⁰ и 23³⁰ с едой;

- 1×10 мг капсулу агента и 3х67 мг капсулы фенофибрата:

1-ю капсулу агента и 1-ю капсулу фенофибрата принимают одновременно в период между 8³⁰ и 9³⁰;

2-ю капсулу фенофибрата принимают в период между 16³⁰ и 17³⁰ с едой;

3-ю капсулу фенофибрата принимают в период между 22³⁰ и 23³⁰ с едой.

С 1 по 6 день каждого периода испытания добровольцы приходят в отделение и тут же покидают его после приема доз агента, фенофибрата или комбинации агента/фенофибрата, тогда как в 7 день испытания добровольцы остаются в отделении на 24 часа.

В те периоды испытания, когда добровольцы принимают фенофибрат по распределению в соответствующую группу случайным образом, они принимают еще две дозы фенофибрата дома. Добровольцам дают 1 порцию фенофибрата для принятия, как указано выше. Кроме того, добровольцы получают таймер с установленным нужным временем, с тем чтобы гарантировать прием препарата в нужный период времени, а также дневник для отметки о принятии дозы. В том случае, когда добровольцы принимают и агент, и фенофибрат, к соответствующей форме документации должны быть прикреплена удаляемая этикетка. Исследователь должен иметь уверенность в том, что все добровольцы правильно принимают предписанные препараты.

Клинические и лабораторные оценки

Первичные точки для оценки

Следующие параметры измеряют в качестве основных оцениваемых позиций:

AUC (0-24) и С_max агента в присутствии и в отсутствие фенофибрата.

AUC (0-8) и C_max фенофибрата в присутствии и в отсутствие агента.

Вторичные точки для оценки

Следующие параметры измеряют в качестве вторичных оцениваемых позиций:

t_max, t_l/2, C_min для агента в присутствии и в отсутствие фенофибрата;

t_max, t_1/2, C_min для фенофибрата в присутствии и в отсутствие агента, оценка параметров безопасности: наличие симптомов, величина кровяного давления и частота сердечных сокращений, данные ЭКГ, результаты клинического химического анализа, анализа крови и анализа мочи.

Фармацевтические композиции

Приведенный далее пример иллюстрирует, не ограничивая никоим образом, возможные фармацевтические дозированные формы, которые могут применяться в рамках настоящего изобретения:

Капсула мг

Агент 5,0

Лактоза 42,5

Кукурузный крахмал 20,0

Микрокристаллическая целлюлоза 32,0

Предварительно желатинизированный

крахмал 3,3

Гидротальцит 1,1

Стеарат магния 1,1

Капсулы, содержащие 1, 2, 5 или 10 мг агента, могут быть получены аналогичным способом с использованием большего или меньшего количества лактозы соответственно с сохранением общего веса формы в 105 мг.

Формула изобретения

1. Невзаимодействующая комбинация лекарственных средств, включающая ингибитор HMG-CoA редуктазы, который представляет собой (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и лекарственное средство, которое представляет собой ингибитор, индуктор или субстрат изофермента 3А4 цитохрома Р450.

2. Невзаимодействующая лекарственная комбинация по п.1, в которой второе лекарственное средство представляет собой ингибитор или индуктор изофермента 3А4 цитохрома Р450.

3. Невзаимодействующая лекарственная комбинация по п.1 или 2, в которой указанные лекарственные средства вводят вместе или каждое лекарственное средство вводят последовательно.

4. Невзаимодействующая лекарственная комбинация по любому из пп.1-3, в которой второе лекарственное средство применяют для снижения уровня холестерина и оно представляет собой индуктор, ингибитор или субстрат изофермента Р450-3А4.

5. Невзаимодействующая лекарственная комбинация по п.4, в которой второе лекарственное средство выбирают из безафибрата, клофибрата, фенофибрата, гемфиброзола и ниацина.

6. Невзаимодействующая лекарственная комбинация по п.5, в которой второе лекарственное средство представляет собой фенофибрат.

7. Невзаимодействующая лекарственная комбинация по любому из пп.1-3, в которой второе лекарственное средство применяют для лечения сердечно-сосудистых состояний и оно представляет собой ингибитор, индуктор или субстрат изофермента Р450-3А4.

8. Невзаимодействующая лекарственная комбинация по п.7, в которой второе лекарственное средство выбирают из дигитоксина, дилтиазема, лозартана, нифедипина, хинидина, верапамила и варфарина.

9. Невзаимодействующая лекарственная комбинация по любому из пп.1-3, в которой второе лекарственное средство применяют для иммуносупрессорной терапии и оно представляет собой индуктор, ингибитор или субстрат изофермента Р450-3А4.

10. Невзаимодействующая лекарственная комбинация по п.9, в которой второе лекарственное средство выбирают из циклоспорина, такролимуса и кортикостероида.

11. Невзаимодействующая лекарственная комбинация по любому из пп.1-10, в которой (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль применяют в дозе 5, 10, 20, 40 или 80 мг один раз в день.

12. Фармацевтическая композиция, включающая (Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3R,5S)-3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, лекарственное средство, которое представляет собой индуктор, ингибитор или субстрат изофермента Р450-3А4, а также фармацевтически приемлемый разбавитель, носитель или адъювант.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой второе лекарственное средство представляет собой субстрат изофермента Р450-3А4, выбранный из ацетаминофена, алдрина, афлентанила, амиодорана, астемизола, бензфетамина, буденозида, карбамазепина, циклофосфамида, циклоспорина, дапсона, дигитоксина, дилтиазема, диазепама, эритромицина, этопозида, флутамида, гидроксиаргинина, ифосфамида, имипрамина, лансопразола, лидокаина, ловатидина, лозартана, ловастатина, мидразолама, нифедипина, омепразола, хинидина, рапамицина, ретиноевой кислоты, стероидов, такролимуса, тенипозида, теофиллина, торемифена, триазолама, тролеандомицина, верапамила, варфарина, затозетрона и зонизамида.

14. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой второе лекарственное средство представляет собой ингибитор изофермента Р450-3А4 и выбранный из клотримазола, этинилэстрадиола, гестодена, итраконазола, кетоконазола, миконазола, дилтиазема, нарингенина, эритромицина, циклоспорина и триацетилолеандомицина.

15. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой второе лекарственное средство представляет собой индуктор изофермента Р450-3А4, выбранный из карбамазепина, дексаметазона, фенобарбитала, фенитоина, рифампина, сульфадимидина, сульфинипиразона и триацетилолеандомицина.