Производные хромана и способы их получения

 

Изобретение относится к производным хромана формулы I

в которой R¹ обозначает ацил с 1-6 атомами углерода, R², R³, R⁴ представляют водород, Х обозначает Н,Н или О, а также их энантиомерам и их солям, а также к способам их получения. Технический результат – получение новых соединений, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов в синтезе лекарственных средств, а именно (R)-2-[5-4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана, обладающего действием на ЦНС. 3 с. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к производным хромана формулы I

в которой R¹ обозначает ацил с 1-6 атомами углерода, -CO-R⁵ или защитную группу аминогруппы,

R² представляет собой Н либо алкил с 1-6 атомами углерода, каждый из R³, R⁴ независимо от другого обозначает Н, алкил с 1-6 атомами углерода, CN, Hal или COOR²,

R⁵ представляет собой незамещенный либо моно- или двузамещенный алкилом с 1-6 атомами углерода, OR² либо Hal фенил,

Х обозначает Н,Н или О,

Hal представляет собой F, C1, Вr либо I,

и их солям.

Кроме того, данное изобретение относится к оптически активным формам, рацематам, энантиомерам, а также гидратам и сольватам, например алкоголятам, этих соединений.

Подобные соединения описаны в ЕР 0707007.

Целью настоящего изобретения стало получение новых соединений, которые можно было бы применять, в частности, как промежуточные вещества в синтезе лекарств.

Было установлено, что соединения формулы I и их соли являются важными промежуточными веществами в процессе изготовления лекарств, в частности таковых, оказывающих воздействие на центральную нервную систему.

Данное изобретение относится к производным хромана формулы I и их солям.

Выше и ниже по тексту, если ясно не указывается иное, радикалы R¹, R², R³, R⁴ R⁵ и Х имеют значения, приведенные для формул I и II.

В вышеуказанных формулах алкил имеет от 1 до 6, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода и в предпочтительном варианте обозначает метил или этил, кроме того, пропил, изопропил, а также бутил, изобутил, втор.-бутил либо трет.-бутил. Ацил имеет от 1 до 6, предпочтительно 1, 2, 3 или 4 атома углерода и представляет собой, в частности, ацетил, пропионил либо бутирил.

R² предпочтительно обозначает Н, а также метил, этил или пропил.

R³ и R⁴ в предпочтительном варианте представляют собой Н.

R⁵ предпочтительно обозначает, например, фенил, о-, m- или р-толил, о-, m- либо р-гидроксифенил, о-, m- или р-метоксифенил, о-, m- либо р-фторофенил. Радикал R¹ представляет собой ацил, -CO-R⁵ или по существу известную защитную группу аминогруппы. Наиболее предпочтительным значением является ацетил.

Понятие "защитная группа аминогруппы" является общеизвестным и относится к группам, которые можно применять для защиты (блокирования) аминогруппы от химических реакций. При этом эти защитные группы легко отщепляются после проведения желаемой химической реакции в других положениях в молекуле. Типичными группами этого типа являются, в частности, незамещенные ацильные, арильные, аралкоксиметильные или аралкильные группы. Поскольку защитные группы аминогруппы отщепляются по завершении желаемой реакции (или последовательности реакций), их природа и размер не имеют особого значения; тем не менее, предпочтение отдается группам с 1-20, в частности 1-8, атомами углерода. Понятие "ацильная группа" в контексте данного способа и в связи с настоящими соединениями интерпретируется в самом широком смысле. Оно относится к ацильным группам, которые получают из алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот либо сульфокислот, а также, в частности, к алкоксикарбонильным, арилоксикарбонильным и, прежде всего, аралкоксикарбонильным группам. В качестве примеров ацильных групп такого типа можно привести алканоил, такой как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил или толуил; арилоксиалканоил, такой как феноксиацетил; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлороэтоксикарбонил, БОК (трет.-бутоксикарбонил), 2-йодоэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, такой как КБЗ (карбобензоксикарбонил, который также обозначают "З"), 4-метоксибензилоксикарбонил, ФМОК (9-флуоренилметоксикарбонил); арилсульфонил, такой как Мтр (4-метокси-2,3,6-триметилфенилсульфонил). Предпочтительными защитными группами аминогруппы являются БОК и Мтр, а также КБЗ или ФМОК.

Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и, таким образом, находиться в целом ряде стереоизомерных форм. Формула I включает все эти формы.

Кроме того, данное изобретение относится к способу получения производных хромана формулы I по п.1 формулы изобретения, а также их солей, где Х обозначает О, отличающемуся тем, что соединение формулы II

в которой R¹, R², R³, R⁴ имеют значения, приведенные в п.1, и Х обозначает О,

гидрогенизируют с помощью энантиомерно обогащенного катализатора.

Настоящее изобретение также относится к способу получения производных хромана формулы I по п.1 формулы изобретения и их солей, где Х обозначает Н,Н, отличающемуся тем, что соединение формулы II

в которой R¹, R², R³, R⁴ имеют одно из значений, приведенных в п.1 формулы изобретения и Х является О,

гидрогенизируют с помощью энантиомерно обогащенного катализатора, а затем обычным способом восстанавливают.

В частности, было обнаружено, что в результате гидрогенизации (2-ацетиламинометил)хромен-4-она с использованием различных энантиомерно чистых комплексов родий-дифосфан можно получать энантиомерно обогащенный (2-ацетиламинометил)хроман-4-он.

Также настоящее изобретение относится к способу получения производных хромана формулы I, отличающемуся тем, что энантиомерно обогащенный катализатор представляет собой комплекс переходного металла.

В наиболее предпочтительном варианте катализатор является комплексом переходного металла, содержащим металл, который выбирают из группы, куда входят родий, иридий, рутений и палладий.

Кроме того, данное изобретение относится к способу получения производных хромана формулы I, отличающемуся тем, что катализатор представляет собой комплекс переходного металла с хиральным дифосфановым лигандом.

В качестве примера можно привести следующие лиганды:

В зависимости от выбора энантиомера лиганда в катализаторе, то есть будет ли это (R)- или (S)-энантиомер, либо тот, либо другой получают в избыточном количестве.

Предшественниками хиральных лигандов являются такие соединения, как, например, Rh(COD)₂OTf (циклооктадиентрифлат родия), [Rh(COD)Cl]₂, Rh(COD)₂BF₄, [Ir(COD)Cl]₂, Ir(COD)₂BF₄ или [Ru(COD)Cl₂]_x.

Соединения формулы I, а также вещества, производными которых они являются, получают известными по существу методами, описанными в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ["Методы органической химии"], издательство Georg-Thieme-Verlag, Штуттгарт), главным образом в условиях, которые являются известными и соответствуют упомянутым реакциям. В этом случае также можно воспользоваться известными самими по себе вариантами, подробное описание которых здесь, однако, не приводится.

При желании, исходные вещества можно получить in situ, не выделяя их из реакционной смеси, но непосредственно задействуя в дальнейших реакциях с получением соединений формулы I.

В некоторых случаях соединения формулы II известны. Неизвестные соединения можно легко получить способами, аналогичными таковым получения известных.

По данному изобретению соединение формулы II, в которой Х обозначает О, переводят в соединение формулы I, где Х является О, с использованием водорода в присутствии энантиомерно обогащенного катализатора в инертном растворителе, таком как метанол или этанол.

Кроме того, приемлемыми инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлороэтилен, 1,2-дихлороэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорометан; спирты, такие как изопропанол, n-пропанол, n-бутанол либо трет.-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир (метилгликоль либо этилгликоль), этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид либо диметилформамид (ДМФ); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; нитросоединения, такие как нитрометан либо нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат. Также могут применяться смеси вышеперечисленных растворителей друг с другом или водой.

Время реакции энантиоселективной гидрогенизации в зависимости от условий составляет от нескольких минут до 14 дней; температура реакции находится в интервале от 0 до 150°С, как правило, 20-130°С.

Обычно, соотношение катализатор субстрат составляет 1:2000-1:50, в наиболее предпочтительном варианте 1:1000-1:100. В этом случае время реакции может находиться в диапазоне, например, от 3 до 20 часов. Гидрогенизацию осуществляют при давлении водорода 1-200 бар, предпочтительно при 3-100 бар.

По настоящему изобретению соединение формулы II, в которой Х обозначает О, переводят в соединение формулы I, где Х является Н,Н, вышеописанным методом с использованием водорода в присутствии энантиомерно обогащенного катализатора в инертном растворителе, таком как метанол или этанол, после чего в известных условиях следует конверсия 4-оксогруппы в метиленовую группу. Восстановление в предпочтительном варианте проводят с использованием водорода с катализом переходным металлом (например, путем гидрогенизации на никелевом катализаторе Ренея или палладии на угле в инертном растворителе, таком как метанол либо этанол).

Соединения формулы I, в которой R³, R⁴ обозначают СООалкил, переводят в соединения формулы I, где ³, R⁴ являются СООН, например, с использованием NaOH или КОН в воде, водном ТГФ либо водном диоксане при температурах между 0 и 100°С.

Радикал R¹ отщепляют от соединения формулы I в зависимости от того, какую применяют защитную группу, например, с использованием сильных кислот, предпочтительно ТФУ (трифтороуксусной кислоты) или хлорной кислоты, хотя также можно применять другие сильные неорганические кислоты, такие как соляная кислота либо серная кислота, сильные органические карбоновые кислоты, такие как трихлороуксусная кислота, или сульфокислоты, такие как бензол- либо р-толуолсульфокислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя возможно, но не всегда необходимо. Приемлемыми инертными растворителями в предпочтительном варианте являются органические растворители, например, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие как диметилформамид, галогенированные углеводороды, такие как дихлорометан, кроме того, спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, а также вода. К тому же, можно использовать смеси вышеуказанных растворителей. ТФУ предпочтительно применять в избыточном количестве без добавления дополнительного растворителя, перхлорную кислоту лучше использовать в форме смеси уксусной кислоты и 70% перхлорной кислоты в соотношении 9:1. Как правило, температуры реакции находятся в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 50°С; в предпочтительном варианте реакция проводится при температуре в интервале 15-30°С.

БОК-группу рекомендуется отщеплять с использованием ТФУ в дихлорометане или при помощи приблизительно 3-5 н. соляной кислоты в диоксане при 15-30°С.

Отщепление ацетильной группы осуществляется обычными методами (P.J. Kocienski, Protecting Groups, изд-во Georg Thieme Verlag, Штуттгарт, 1994).

Защитные группы, которые могут отщепляться методом гидрогенолиза (например, КБЗ или бензил), можно отщеплять, например, путем обработки водородом в присутствии катализатора (например, благородного металла, такого как палладий, предпочтительно на носителе, например угле). Приемлемыми растворителями в этом случае являются таковые, указанные выше, в частности, например, спирты, такие как метанол или этанол, либо амиды, такие как ДМФ. Как правило, гидрогенолиз проводится при температурах в диапазоне от приблизительно 0 до 100° и давлении в интервале между приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30° и 1-10 бар.

Основание формулы I с использованием кислоты можно перевести в соответствующую кислотно-аддитивную соль, например, путем реакции эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, таком как этанол, с последующим выпариванием. Пригодными для этой реакции являются, в частности, кислоты, образующие физиологически приемлемые соли. Так, могут использоваться неорганические кислоты, например серная кислота, азотная кислота, галогеноводородные кислоты, такие как соляная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, далее, органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- либо многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, триметилуксусная кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-оксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, р-толуолсульфокислота, нафталинмоно- и дисульфокислоты, а также лаурилсульфокислота. Соли физиологически неприемлемых кислот, например пикраты, могут использоваться для выделения и/или очистки соединений формулы I.

С другой стороны, с использованием оснований (например, гидроокиси или карбоната натрия либо калия), соединения формулы I можно переводить в соответствующие соли металлов, в частности, таковые щелочных или щелочноземельных металлов, либо в соответствующие аммониевые соли.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I в качестве промежуточных веществ в синтезе лекарств. Соответствующие медикаменты описаны, например, в ЕР 0707007.

Таким образом, данное изобретение относится, в частности, к применению соединений формулы I по п.1 формулы изобретения в синтезе

(R)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]хромана и его солей, отличающемуся тем, что

а) соединения формулы II

в которой R¹ имеет одно из значений, указанных в п.1 формулы изобретения,

R², R³ и R⁴ обозначают Н и Х является О,

гидрогенизируют с помощью энантиомерно обогащенного катализатора,

б) тем, что из полученной в результате энантиомерно обогащенной смеси (R)- и (S)-соединений формулы I, в которой

R¹ имеет одно из значений, приведенных в п.1 формулы изобретения,

R², R³ и R⁴ обозначают Н и Х является О,

методом кристаллизации получают энантиомерно чистое (R)-соединение формулы I, в которой

R¹ имеет одно из значений, указанных в п.1 формулы изобретения,

R², R³ и R⁴ обозначают Н и Х является О,

тем, что

в) энантиомерно чистое (R)-соединение формулы I, в которой

R¹ имеет одно из значений, приведенных в п.1 формулы изобретения,

R², R³ и R⁴ обозначают Н и Х является О, затем восстанавливают обычным методом, тем, что

г) радикал R¹, где

R¹ имеет одно из значений, указанных в п.1 формулы изобретения,

R², R³ и R⁴ обозначают Н и Х представляет собой Н,Н,

отщепляют от полученного таким образом (R)-соединения формулы I, тем, что

д) полученный в результате (R)-(хроман-2-илметил)амин переводят в его кислотно-аддитивную соль, с которой известным способом проводят реакцию, получая (R)-2-[5-(4-фторофенил)-3-пиридилметиламинометил]хроман, который в свою очередь, если это целесообразно, переводят в его кислотно-аддитивную соль, где (R)-энантиомер можно также получить путем кристаллизации из энантиомерно обогащенной (R,S)-смеси по завершении стадии в) или г).

Далее, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I в качестве промежуточных веществ в синтезе лекарств, оказывающих воздействие на центральную нервную систему.

Все вышеупомянутые и указанные ниже температуры приводятся в °С. В нижеследующих примерах выражение "обработка обычным методом" означает: в случае необходимости, добавляется вода; если необходимо, значение рН смеси стабилизируют в интервале от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта; смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном; органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают; и, наконец, осадок очищают методом хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. R_f-значения на силикагеле.

Примеры

Эксперименальные данные (получение комплекса, гидрогенизация, аналитические методы):

Все реакции проводят в инертных (то есть в безводных и бескислородных) условиях реакции.

1. Приготовление раствора катализатор/субстрат:

1.1. Пример:

11,2 мг Rh(COD)₂OTf (циклооктадиентрифлата родия) растворяют в 5 мл метанола и охлаждают до 0°С. Затем добавляют охлажденный раствор 1,1 екв. бисфосфана (например, 12,6 мг (R,R)-Skewphos) в 5 мл метанола. После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин комплексный раствор обрабатывают субстратным раствором из 110 мг (2-ацетиламинометил)хромен-4-она в 10 мл метанола.

1.2. Пример:

51,4 мг [Rh(COD)Cl]₂ растворяют в 4 мл смеси растворителей толуол/метанол 5:1 и обрабатывают раствором из 5 мл толуола, 1 мл метанола и 1,1 екв. бисфосфана (например, 130,6 мг (R)-BINAP). 1 мл этого каталитического комплексного раствора добавляют к 510,8 мг (2-ацетиламинометил)хромен-4-она, растворенного в 15 мл толуола и 3 мл метанола.

2. Энантиоселективная гидрогенизация

Подлежащий гидрогенизации раствор катализатор/субстрат заливают в автоклав в противотоке защитного газа. Вместо использования атмосферы защитного газа несколько раз продувают водородом (атмосфера Н₂, 1-5 бар). Порции, аналогичные примеру 1.1., вводят в реакцию строго при комнатной температуре и давлении водорода 5 бар. С использованием катализаторов, аналогичных таковым из примера 1.2., наилучших результатов достигают при 50°С и давлении водорода 80 бар. Как правило, гидрогенизацию завершают через 15 часов.

3. Отбор проб и аналитические методы

Пробы отбирают в противотоке защитного газа. Комплекс разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат) до определения энантиомерных избытков.

Энантиомерный избыток в продукте гидрогенизации определяют на хиральной стадии ЖХВР:

Колонка: "Daicel Chiralcel OJ" (внутренний диаметр х длину/мм: 4,6 х 250).

Элюент: n-гексан : i-пропанол =9:1.

Расход: 0,8 мл/мин (18 бар, 28°С).

Обнаружение: УФ 250 нм.

Удержание: R_t(R)=21 мин; R_t(S)=29 мин.

В результате концентрирования неочищенного гидрогенизационного раствора происходит осаждение продукта. Увеличение энантиомерного избытка определяют методом фракционированной кристаллизации.

4. Дальнейшее восстановление

По завершении реакции посредством палладия на угле проводят одноступенчатый процесс восстановления кетогруппы. Полученный в результате гомогенной гидрогенизации неочищенный кетоновый раствор обрабатывают 10 мас.% смоченного водой палладия на угле (например, 100 мг смоченного водой Pd/C на 1 г (2-ацетиламинометил)хромен-4-она) и 1 мл ледяной уксусной кислоты. Гидрогенизацию осуществляют при давлении водорода 1 бар и температуре 50°С в течение 14 ч.

5. Обработка и аналитические мотоды

Палладий на угле отщепляют фильтрацией.

Энантиомерный избыток в продукте гидрогенизации определяют на хиральной стадии ЖХВР:

Колонка: "Daicel Chiralcel OJ" (внутренний диаметр × длину/мм: 4,6×250).

Элюент: n-гексан : i-пропанол = 9:1.

Расход: 0,8 мл/мин (18 бар, 28°С).

Обнаружение: УФ 250 нм.

Удержание: R_t(R)=25 мин; R_t(S)=27 мин.

В процессе восстановления с использованием палладия на угле энантиомерный избыток оставался без изменений.

В результате концентрирования неочищенного гидрогенизационного раствора происходит осаждение продукта. Увеличение энантиомерного избытка определяют методом фракционированной кристаллизации.

Энантиоселективность при гомогенной гидрогенизации:

Формула изобретения

1. Производные хромана формулы I

в которой R¹ обозначает ацил с 1-6 атомами углерода;

R², R³, R⁴ представляет собой Н;

Х обозначает Н,Н или О,

а также их энантиомеры или соли.

2. Соединения формулы I по п.1 а) N-(4-оксохроман-2-илметил)ацетамид; б) N-(хроман-2-илметил)ацетамид; в) (S)-N-(4-оксохроман-2-илметил)ацетамид; г) (R)-N-(4-оксохроман-2-илметил)ацетамид; д) (S)-N-(хроман-2-илметил)ацетамид; е) (R)-N-(хроман-2-илметил)ацетамид, а также их соли.

3. Способ получения производных хромана формулы I по п.1, а также их солей, где Х обозначает О, отличающийся тем, что соединение формулы II

в которой R¹, R², R³, R⁴ имеют одно из значений, приведенных в п.1;

Х обозначает О,

гидрогенизируют с помощью энантиомерно обогащенного катализатора, представляющего собой комплекс переходного металла с хиральным дифосфановым лигандом.

4. Способ получения производных хромана формулы I по п.3, отличающийся тем, что катализатор представляет собой комплекс переходного металла, содержащий металл, который выбирают из группы, куда входят родий, иридий, рутений и палладий.

5. Способ получения производных хромана формулы I по п.1, а также их солей, где Х обозначает Н,Н, отличающийся тем, что соединение формулы II

в которой R¹, R², R³, R⁴ имеют одно из значений, указанных в п.1;

Х обозначает О,

сначала гидрогенизируют с помощью энантиомерно обогащенного катализатора, представляющего собой комплекс переходного металла с хиральным дифосфановым лигандом, а затем восстанавливают обычным методом.

6. Способ получения производных хромана формулы I по п.5, отличающийся тем, что катализатор представляет собой комплекс переходного металла, содержащий металл, который выбирают из группы, куда входят родий, иридий, рутений и палладий.