Кристаллические формы натриевой соли 5-хлор-2-метокси-n-(4- метокси-3- метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил) бензамида

 

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил) этил) бензамида (бензамид I), способам их получения, их использованию и фармацевтическим препаратам, содержащим их. Бензамид I обладает ценными фармакологическими свойствами. Он является подходящим при лечении ишемических заболеваний сердца. 12 с. и 2 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, способам их получения, их использованию и фармацевтическим препаратам, содержащим их.

5-Хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамид формулы I

ниже сокращенно названный "бензамид I", описан, например, в патентах США 5574069 и 5776980 и соответствующих публикациях, например, ЕР-А-612724, которые включены сюда в качестве ссылки и содержание которых является определенной частью настоящего раскрытия. Бензамид I обладает ценными фармакологическими свойствами. Он ингибирует АТФ-чувствительные калиевые каналы и продлевает или нормализует укороченный потенциал действия клеток сердечной мышцы, что может иметь место, например, при ишемических заболеваниях сердца, без вызывания заметной деполяризации клеточной мембраны β-клеток панкреатического и гипогликемического действия. Бензамид I и его физиологически переносимые соли являются подходящими в качестве фармацевтически активных соединений для профилактики и лечения различных болезненных состояний, например, сердечных аритмий, таких как фибрилляция желудочков, ишемических заболеваний сердца или ослабленной сократительной способности миокарда, или для профилактики скоропостижной сердечной смерти. Бензамид I и/или его физиологически переносимые соли, предпочтительно, используют для этого в форме фармацевтических композиций, которые специально разработаны в отношении их состава и формы введения для достижения желаемого терапевтического действия, в каждом конкретном случае, например, в форме твердых препаратов, таких как таблетки или капсулы, или в форме жидких препаратов, таких как растворы для инъекций и инфузий.

Для получения фармацевтических препаратов, часто выгодно использование фармацевтически активного соединения, которое содержит кислотную группу или основную группу в форме определенной соли, которая имеет, например, более подходящую растворимость, более подходящую абсорбционную способность, более подходящую стабильность или, в общем, более подходящий набор свойств. Использование определенной соли, например, может также иметь преимущества при получении активного соединения или фармацевтических препаратов или преимущества в отношении соблюдения регуляторных требований в отношении лекарственных средств. В частности, для получения растворов фармацевтически активных соединений, особенно растворов, которые в качестве растворителя содержат только воду или в основном воду, часто предпочтительно для достижения адекватной растворимости использование фармацевтически активного соединения в форме подходящей, физиологически переносимой соли.

Атом водорода на атоме азота группы тиомочевины в бензамиде I, который связан с сульфонильной группой, имеет относительно высокую кислотность. Бензамид I может образовывать соли с основаниями, например, соли металлов, в которых атом водорода заменен на ион одновалентного металла или один эквивалент иона поливалентного металла и которые можно формально представить формулой II

в которой катион М может быть, например, катионом одновалентного металла или одним эквивалентом катиона поливалентного металла, например, ионом натрия, ионом калия или одним эквивалентом иона кальция или иона магния. Предпочтительной солью для использования в фармацевтических композициях является натриевая соль бензамида I, которую формально можно представить формулой III.

Формула III, однако, не должна пониматься в том смысле, что показывает в каждом случае, для твердой или растворенной натриевой соли, действительное относительное расположение иона натрия и органического аниона. Ион натрия может также быть расположен в другом положении относительно атомов в анионе, например, он может быть координирован с атомом серы группы тиомочевины. Натриевая соль бензамида I может, например, подобным же образом представлена формулой IV

которая, однако, в свою очередь, не должна истолковываться как значение, что одинарные связи и двойные связи, указанные здесь, представляют действительные условия связывания, или она может быть представлена эмпирической формулой C₁₉H₂₁ClN₃NaO₅S₂.

Получение бензамида I проводят в соответствии с деталями, представленными в патентах США 5574069 и 5776980 и соответствующих публикациях, например, ЕР-А-612724, депротонированием 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиосульфонилфенил)этил)бензамида в апротонном растворителе, диметилформамиде, с использованием гидрида натрия и затем взаимодействием с метилизотиоцианатом. Выделение натриевой соли бензамида I, являющейся промежуточным продуктом, из реакционной смеси, не описано, и натриевая соль также не охарактеризовано более подробно. Выливая реакционную смесь в хлористовородную кислоту, натриевую соль превращают в нейтральную сульфонилтиомочевину формулы I, которую выделяют фильтрованием. Саму натриевую соль можно выделить из реакционной смеси, описанной в известном уровне техники, только с большим трудом. Соль остается, несомненно, растворенной в полученной реакционной смеси. Ее невозможно осадить с образованием фильтруемого твердого вещества охлаждением или упариванием. При добавлении неполярных растворителей, таких как, например, диизопропиловый эфир, продукт реакции осаждается в виде масла, которое сильно загрязнено и не подходит для использования в фармацевтических композициях и может быть пригодным для применения только после трудоемких операций очистки. Кроме того, в описанном в известном уровне техники способе получения натриевой соли используют гидрид натрия и происходит выделение газообразного водорода, что приводит к необходимости использования комплексных мер предосторожности в отношении аппаратуры и мер безопасности для проведения процесса в большом промышленном масштабе. Целью настоящего изобретения является создание доступного простого, подходящего для проведения в большом промышленном масштабе способа получения натриевой соли бензамида I в форме, подходящей для фармацевтического использования.

Обнаружено, что натриевую соль бензамида I можно получить в твердой кристаллической форме, подходящей для фармацевтического использования, взаимодействием бензамида I с основными соединениями натрия, например, гидроксидом натрия или алкоголятами натрия. Неожиданно оказалось, что твердая кристаллическая натриевая соль бензамида I может существовать в виде ряда различных кристаллических модификаций, т.е. в полиморфных формах, которые можно получить конкретно регулированием условий реакции и/или условий кристаллизации и которые различаются по своим физико-химическим свойствам. Так, эти кристаллические модификации различаются, например, по своей растворимости, скорости растворения или поведению во время фармацевтической обработки и позволяют получить фармацевтические препараты, имеющие различные профили свойств, исходя из одного исходного соединения. Настоящее изобретение, таким образом, относится к кристаллической натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонил-фенил)этил)бензамида и, особенно, индивидуальным полиморфным формам кристаллической натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, которые характеризуются, например, своими физико-химическими свойствами, указанными ниже. Изобретение относится, в частности, к кристаллической модификации 1 (полиморфная форма 1) натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, которая имеет отражения рентгеновских лучей у следующих углов дифракции 2 Тета (в °) в диаграмме дифракции рентгеновских лучей с использованием Сu Kα₁-излучения:

сильные отражения рентгеновских лучей: 8,95°;

средне-сильные отражения рентгеновских лучей: 7,10°, 11,35°, 12,15°, 15,40°, 22,80°, 23,00°, 23,50°;

кристаллической модификации 2 (полиморфная форма 2) натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, которая имеет отражения рентгеновские лучей у следующих углов дифракции 2 Тета (в °) в диаграмме дифракции рентгеновских лучей с использованием Сu Kα₁-излучения:

сильные отражения рентгеновских лучей: 7,15°, 11,10°, 22,85°, 23,10°, 26,80°;

средне-сильные отражения рентгеновских лучей: 9,90°, 13,35°, 13,80°, 14,00°, 14,90°, 18,95°, 19,85°, 21,60°, 22,55°, 23,90°, 24,30°, 25,45°, 27,15°, 28,25°, 28,35°, 28,95°;

кристаллической модификации 3 (полиморфная форма 3) натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбонил-аминосульфонилфенил)этил)бензамида, которая имеет отражения рентгеновских лучей у следующих углов дифракции 2 Тета (в °) в диаграмме дифракции рентгеновских лучей с использованием Сu Kα₁-излучения:

сильные отражения рентгеновских лучей: 8,35°, 11,75°, 11,95°, 13,70°, 19,75°, 20,90°, 21,90°, 24,90°, 26,40°, 28,45°;

средне-сильные отражения рентгеновских лучей: 12,45°, 15,80°, 16,45°, 18,10°, 18,45°, 19,35°, 19,45°, 21,40°, 22,20°, 23,00°, 25,15°, 25,45°, 30,15°.

кристаллической модификации 4 (полиморфная форма 4) натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбонил-аминосульфонилфенил)этил)бензамида, которая имеет отражения рентгеновских лучей у следующих углов дифракции 2 Тета (в °) в диаграмме дифракции рентгеновских лучей с использованием Сu Kα₁-излучения:

сильные отражения рентгеновских лучей: 8,70°, 8,95°, 10,85°, 12,20°, 20,50°, 21,30°, 23,85°;

средне-сильные отражения рентгеновских лучей: 7,40°, 10,45°, 12,60°, 15,65°, 16,30°, 17,75°, 18,10°, 19,20°, 22,90°, 24,60°, 25,35°, 25,60°, 25,95°, 28,70°.

Указанные данные дифракции рентгеновских лучей были получены для кристаллических порошков при пропускании на двухкруговом дифрактометре STADIP от Stoe (Darmstadt, Germany). Указанные углы дифракции 2 Тета отражений рентгеновских лучей являются величинами, округленными кратно 0,05°. Отражения рентгеновских лучей, которые имеют округленную относительную интенсивность 50% или более от интенсивности самого сильного отражения, определены здесь как сильные отражения рентгеновских лучей и отражения рентгеновских лучей, которые имеют округленную относительную интенсивность 20% или более, но менее, чем 50%, от интенсивности самого сильного отражения, определены здесь как средне сильные отражения рентгеновских лучей. Дополнительные детали, относящиеся к диаграммам дифракции рентгеновских лучей, которые могут также служить для дальнейшей характеристики кристаллических модификаций 1, 2, 3 и 4, приводятся ниже. Диаграммы дифракции рентгеновских лучей, полученные в указанных условиях, показаны на фигурах 1-4 (фиг.1 представляет диаграмму дифракции кристаллической модификации 1, фиг.2 представляет диаграмму дифракции кристаллической модификации 2, фиг.3 представляет диаграмму дифракции кристаллической модификации 3, фиг.4 представляет диаграмму дифракции кристаллической модификации 4). На фигурах угол дифракции

2 Тета (в °) наносят на ось абсцисс и интенсивность наносят на ось ординаты.

Кристаллические модификации 1, 2., 3 и 4 натриевой соли бензамида I являются полностью кристаллическими бесцветными твердыми веществами, которые обладают превосходной фильтруемостью, могут быстро высушиваться и даже являются текучими в сухом состоянии. Данные твердые вещества стабильны при хранении при обычных температурах, а также при атмосферной влажности от средней до высокой. В зависимости от кристаллической модификации они имеют превосходную растворимость в воде, вследствие чего они являются особенно подходящими для использования в фармацевтических композициях, особенно, для получения растворов, которые предназначены, например, для внутривенного введения, но также для получения фармацевтических форм, которые вводят перорально. Вследствие их высокой способности кристаллизоваться, кристаллические модификации по изобретению можно получить простым способом с высокой чистотой, которая делает возможным их фармацевтическое использование без дополнительных стадий очистки, что, таким образом, значительно упрощает способ получения активного соединения в большом промышленном масштабе и снижает стоимость вследствие экономии времени, аппаратуры и растворителей. Изобретение включают кристаллическую натриевую соль бензамида I и, в частности, ее кристаллические модификации 1, 2, 3 и 4, как в форме, не содержащей растворителя, так и в форме сольватов, например, гидратов или аддуктов со спиртами, такими, как метанол или этанол.

Настоящее изобретение далее относится к способам получения натриевой соли бензамида I, особенно, способами, в соответствии с которыми можно получить кристаллическую натриевую соль и, особенно, кристаллические модификации 1, 2, 3 и 4, описанные выше. Натриевую соль 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида обычно получают способом, который включает взаимодействие 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида с основным соединением натрия в присутствии растворителя (или разбавителя) или смеси растворителей. Регулированием параметров способа соли можно получить в требуемой кристаллической форме. Техническое осуществление реакции и выделения продукта можно проводить с помощью обычных стандартных процедур, известных специалисту в данной области.

Подходящими основными соединениями натрия для превращения бензамида I в натриевую соль являются, например, гидроксид натрия и алкоголяты натрия, особенно натриевые соли (C₁-C₄)-алканолов, такие как метоксид натрия (= метилат натрия), этоксид натрия (= этилат натрия) или пропоксид натрия (= пропилат натрия), но также, например, такие соединения натрия, как карбонат натрия или гидрокарбонат натрия. Предпочтительными основными соединениями натрия являются гидроксид натрия, метоксид натрия и этоксид натрия, особенно гидроксид натрия. При превращении бензамида I в соль могут присутствовать также два или больше основных соединений натрия, например, гидроксид натрия вместе с одним или двумя из соединений метоксид натрия и этоксид натрия. Соединения натрия, такие как гидроксид натрия или алкоголяты натрия, предпочтительно используют в эквимолярном количестве или в избытке в расчете на бензамид I. В частности, предпочтительно используют приблизительно от 1 до приблизительно 2 молей, очень предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 1,5 моля, особенно предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 1,3 моля гидроксида натрия и/или алкоголята натрия на моль бензамида I. Основные соединения натрия можно использовать в твердой форме или в форме растворов или суспензий.

Предпочтительными растворами для превращения бензамида I в натриевую соль являются полярные органические растворители, например спирты, в частности (С₁-С₄)-алканолы, такие как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан или моно- и диметиловые и моно- и диэтиловые эфиры этиленгликоля и диэтиленгликоля, амиды, такие как диметилформамид или N-метилпирролидон, и другие, например, диметилсульфоксид. Можно также использовать смеси двух или более растворителей, в частности смеси двух и более вышеуказанных растворителей, например смеси двух спиртов, таких как смеси метанола и этанола и смеси одного или нескольких спиртов с одним или несколькими простыми эфирами. Кроме того, можно также использовать как индивидуальные растворители, так и смеси двух или более растворителей в присутствии воды или в виде смеси с водой. Смеси двух и более органических растворителей или органических растворителей и воды могут содержать компоненты в любых требуемых количественных соотношениях, причем количественные соотношения, предпочтительно, выбирают такими, чтобы присутствовала однофазная смесь растворителей. Предпочтительными растворителями являются метанол, этанол, смеси метанола и этанола, смеси метанола и воды, смеси этанола и воды и смеси метанола, этанола и воды. Количество растворителя или смеси растворителей можно выбрать так, чтобы исходные соединения, т.е. бензамид I и основное соединение натрия, были растворены, но количество может быть выбрано такое, чтобы одно или оба исходных соединения были только частично растворены и присутствовала суспензия. Даже если суспензия присутствует, натриевую соль бензамида I неожиданно получают количественно и с высокой чистотой.

Взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия можно проводить при широком интервале температур. Его, предпочтительно, проводят при температурах приблизительно от -10°С до приблизительно +100°С, при работе при атмосферном давлении, в частности, используют температуры приблизительно от -10°С до точки кипения растворителя или смеси растворителей. Его, в частности, предпочтительно проводят при температурах приблизительно от -10°С до приблизительно +50(С, очень предпочтительно приблизительно от 0°С до приблизительно +35°С, особенно предпочтительно приблизительно от +5°С до приблизительно +35°С. Часто преимущественно при получении натриевых солей по изобретению устанавливать последовательно ряд температур или диапазонов температур, например, сначала растворить бензамид I нагреванием до более высокой температуры, затем снизить температуру и добавить основное соединение натрия и позднее снизить температуру еще ниже для выделения натриевой соли. Образование соли можно таким же образом проводить при широком диапазоне давлений, например при давлениях приблизительно от 0 бар до приблизительно 10 бар. Его можно проводить при атмосферном давлении, то есть приблизительно при давлении 1 бар (10⁵ Па), но его можно также проводить при более низком давлении, например, в вакууме с удалением растворителя перегонкой, или при более высоком давлении, например, если предполагается нагревание до температур, выше точки кипения растворителя. Его, предпочтительно, проводят при давлении приблизительно от 1 бара до приблизительно 5 бар, особенно приблизительно от 1 бара до приблизительно 2,5 бара.

Превращение бензамида I в его натриевую соль можно проводить в обычном оборудовании. В больших масштабах его предпочтительно проводят периодическим способом в обычных перемешиваемых сосудах, например, стеклянных или эмалированных сосудах или сосудах из нержавеющей стали. Сначала можно ввести бензамид I и затем добавить основное соединение натрия или сначала можно ввести основное соединение натрия и затем добавить бензамид I или оба исходных соединения в необходимом количестве можно также вводить одновременно в реакционный сосуд. Добавление вещества можно проводить в виде одной или нескольких порций или можно вводить непрерывно дозированным способом. Истинное взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия обычно полностью завершается после непродолжительного времени. В частности, в случае проведения взаимодействия периодическим способом в относительно больших масштабах смесь предпочтительно перемешивают при определенных условиях в течение некоторого времени до выделения натриевой соли, например, приблизительно от 1 до приблизительно 30 часов.

Обработку предпочтительно проводят выделением полученной твердой кристаллической натриевой соли бензамида I фильтрованием или центрифугированием. Натриевую соль можно выделить из того растворителя или смеси растворителей, в которой проводят взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия, и при такой температуре, при которой проводят взаимодействие. В зависимости от условий, при которых проводят взаимодействие, может быть, однако, также преимущественно для получения высокого выхода и достижения высокой чистоты сначала охладить смесь до выделения натриевой соли до относительно низкой температуры, например, до комнатной температуры или приблизительно до 0°С, и/или удалить часть растворителя перегонкой при атмосферном давлении или в вакууме, и/или добавить один или несколько дополнительных растворителей, например, спирта или простого эфира, в котором натриевая соль относительно плохо растворима. Выделенную натриевую соль можно затем промыть и высушить как обычно и, если необходимо, дополнительно очистить, например, перекристаллизацией.

Настоящее изобретение относится, в частности, к способам получения натриевой соли бензамида I из бензамида I и основной соли натрия, в которых с помощью определенного регулирования одного или нескольких параметров реакции, например, с помощью выбора растворителя и/или температуры, при которой проводят взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия и/или кристаллизацию натриевой соли, в частности получают кристаллические модификации 1, 2, 3 или 4 описанной выше натриевой соли. Если не указано по-другому, вышеизложенная информация об условиях проведения образования соли соответственно приемлема для способов, описанных ниже.

Изобретение, таким образом, относится к способу получения кристаллической модификации 1 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил) этил)бензамида, который включает взаимодействие 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида с основным соединением натрия в смеси метанола и этанола или смеси метанола, этанола и воды и обработку при температуре приблизительно от -10°С до приблизительно 15+40°С. Данный процесс предпочтительно проводят при температурах приблизительно от 0°С до приблизительно +35°С, особенно предпочтительно приблизительно от +20°С до приблизительно +30°С. Основным соединением натрия, используемым для превращения бензамида I в натриевую соль, предпочтительно, является гидроксид натрия. Количественные соотношения индивидуальных растворителей, которые содержатся в растворе или суспензии одного исходного вещества и которые содержатся в растворе или суспензии второго исходного вещества, являются изменяемыми величинами. Если реакцию проводят в смеси метанола и этанола, метанол и этанол в целом, предпочтительно используют при соотношении приблизительно от 0,5 до приблизительно 2 объемных частей этанола на 1 объемную часть метанола, особенно предпочтительно приблизительно от 0,8 до приблизительно 1,2 объемной части этанола на 1 объемную часть по метанола, например, приблизительно 1 объемную часть этанола на 1 объемную часть метанола, для получения смеси растворителей, в которой проводят взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия. Количество воды, которое может присутствовать кроме метанола и этанола, в используемой смеси растворителей, является также изменяемой величиной. Если процесс проводят в смеси метанола, этанола и воды, воду в целом предпочтительно используют в объеме, который относится к сумме объемов метанола и этанола как приблизительно от 0,001 до приблизительно 0,1 объемной части воды на 1 объемную часть метанола этанола, особенно предпочтительно как приблизительно от 0,005 до приблизительно 0,05 объемной части воды на 1 объемную часть метанола этанола, например приблизительно от 0,01 объемной части воды на 1 объемную часть метанола этанола, для получения смеси растворителей, в которой проводят взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия. К данному способу и всем другим описанным способам относится то, что объемные части, указанные для смесей растворителей, указывают относительные количества чистых растворителей, которые используют вместе при проведении реакции. Указанные объемные части не относятся к относительным объемам в полученной смеси, которые могут быть другими из-за эффектов смешивания.

Настоящее изобретение относится также к кристаллической модификации 1 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, которую получают способом получения данной кристаллической модификации, описанным выше, особенно с использованием методики и условий реакции, например, температур и количественных отношений, которые указаны в описанном ниже примере 3.

Изобретение далее относится к способу получения кристаллической модификации 2 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил) бензамида, который включает взаимодействие 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил) этил)бензамида с основным соединением натрия в метаноле или смеси метанола и воды и нагревание до температуры приблизительно +40°С или выше, например, до температуры приблизительно от +40°С до приблизительно +80°С. Смесь предпочтительно нагревают в этом способе до температуры приблизительно от +40°С до приблизительно +70°С, особенно предпочтительно до температуры приблизительно от +50°С до приблизительно +70°С. Время нагревания зависит от выбранной методики в отдельном случае и в общем составляет приблизительно от 4 до приблизительно 30 часов, предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 20 часов. Если необходимо, его можно определить анализом натриевой соли, которую выделяют из взятого образца, для определения, завершилось ли уже образование кристаллической модификации 2. Как в общем иллюстрировано выше для получения натриевых солей бензамида I, может быть предпочтительным, при проведении данного способа, а также других описанных способов устанавливать последовательно ряд разных температур. Например, в этом способе получения кристаллической модификации 2 бензамид I и основное соединение натрия можно смешать вместе при относительно низкой температуре, например при комнатной температуре или при температуре приблизительно от 20°С до приблизительно 30°С, затем смесь можно нагреть, как указано, и, наконец, более низкую температуру можно установить снова до выделения натриевой соли, например, температуру приблизительно от 0°С до приблизительно +10°С. Основным соединением натрия, используемым для превращения бензамида I в натриевую соль, предпочтительно является гидроксид натрия. Если взаимодействие проводят в смеси метанола и воды, количественные соотношения индивидуальных растворителей, которые содержаться в растворе или суспензии первого исходного вещества и которые содержатся в растворе или суспензии второго исходного вещества, являются изменяемыми величинами. Если взаимодействие проводят в смеси метанола и воды, в целом метанол и воду, предпочтительно используют в соотношении приблизительно от 0,001 до приблизительно 0,1 объемной части воды к 1 объемной части метанола, особенно предпочтительно в отношении приблизительно от 0,005 до приблизительно 0,05 объемной части воды к 1 объемной части метанола, например приблизительно от 0,002 объемной части воды к 1 объемной части метанола для получения смеси растворителей, в которой проводят взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия.

Настоящее изобретение относится также к кристаллической модификации 2 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, которую получают описанным выше способом для получения данной кристаллической модификации, особенно с помощью методики и условий реакции, например, температур и количественных соотношений, которые указаны в описанном ниже примере 7.

Изобретение далее относится к способу получения кристаллической модификации 3 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил) бензамида, который включает взаимодействие 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил) бензамида с основным соединением натрия в метаноле, в смеси метанола и воды, в тетрагидрофуране, в диметилформамиде, в N-метилпирролидоне или в диметилсульфоксиде или в смеси метанола и одного или нескольких растворителей из тетрагидрофурана, диметилформамида, N-метилпирролидона и диметилсульфоксида, и обработку при температурах приблизительно от -10°С до приблизительно +40°С. Данный способ предпочтительно проводят при температура приблизительно от 0°С до приблизительно +35°С, особенно предпочтительно приблизительно от +20°С до приблизительно +30°С. Используемое для превращения бензамида I в натриевую соль основное соединение натрия предпочтительно представляет собой гидроксид натрия или (C₁-C₄)-алкоксид натрия, особенно предпочтительно гидроксид натрия, метоксид натрия или этоксид натрия, в частности гидроксид натрия. Предпочтительными растворителями являются метанол и смесь метанола и воды, в частности метанол.

Если реакцию проводят в смеси растворителей, например, метанола и воды, метанола и N-метилпирролидона, метанола и тетрагидрофурана или метанола и диметилсульфоксида, количественные соотношения индивидуальных растворителей, которые содержаться в растворе или суспензии первого исходного вещества и которые содержатся в растворе или суспензии второго исходного вещества, являются изменяемыми величинами. Если взаимодействие проводят в смеси метанола и воды, в целом метанол и воду, предпочтительно используют в соотношении приблизительно от 0,001 до приблизительно 0,1 объемной части воды к 1 объемной части метанола, особенно предпочтительно приблизительно от 0,005 до приблизительно 0,05 объемной части к 1 объемной части метанола, например приблизительно 0,02 объемной части воды к 1 объемной части метанола, для получения смеси растворителей, в которой проводят взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия. Если взаимодействие проводят в смеси метанола и N-метилпирролидона, в общем метанол и N-метилпирролидон, предпочтительно используют в соотношении приблизительно от 0,05 до приблизительно 1 объемной части N-метилпирролидона к 1 объемной части метанола, особенно предпочтительно приблизительно от 0,1 до приблизительно 0,5 объемной части N-метилпирролидона к 1 объемной части метанола, например, приблизительно 0,4 объемной части N-метилпирролидона к 1 объемной части метанола, для получения смеси растворителей, в которой проводят взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия. Если взаимодействие проводят в смеси метанола и тетрагидрофурана, в общем метанол и тетрагидрофуран, предпочтительно используют в соотношении приблизительно от 5 до приблизительно 40 объемных частей тетрагидрофурана к 1 объемной части метанола, особенно предпочтительно приблизительно от 10 до приблизительно 30 объемных частей тетрагидрофурана к 1 объемной части метанола, например приблизительно 20 объемных частей тетрагидрофурана к 1 объемной части метанола, для получения смеси растворителей, в которой проводят взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия.

Как в общем иллюстрировано выше, для получения натриевой соли бензамида I, может быть предпочтительным при проведении данного способа, а также других описанных способов, дополнительное добавление одного или нескольких дополнительных растворителей к смеси для выделения натриевой соли. Например, в данном способе получения кристаллической модификации 3 растворитель, такой как этанол, изопропанол или диизопропиловый эфир можно добавить к смеси или смесь можно в дозированном количестве вводить в растворитель, такой как, например, этанол, причем количество этанола, изопропанола или диизопропилового эфира является изменяемой величиной. Если взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия проводят в метаноле или смеси метанола и воды, в качестве дополнительного растворителя, который нужно добавить для выделения натриевой соли, предпочтительно, используют этанол. При выделении натриевой соли данного типа из смеси метанола и этанола или метанола, воды и этанола этанол, предпочтительно, используют в соотношении приблизительно от 0,5 до приблизительно 10 объемных частей этанола к 1 объемной части метанола, особенно предпочтительно, в соотношении приблизительно от 1 до приблизительно 5 объемных частей этанола к 1 объемной части метанола. В данном способе получения кристаллической модификации 3 выделение продукта, предпочтительно, проводят без добавления дополнительного растворителя.

Настоящее изобретение относится также к кристаллической модификации 3 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, которую получают способом получения данной кристаллической модификации, описанным выше, особенно с использованием методики и условий реакции, например, температур, растворителей и количественных соотношений, которые указаны в описанных ниже примерах 1, 2, 4, 5 и 11.

Изобретение далее относится к способу получения кристаллической модификации 4 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил) бензамида, который включает взаимодействие 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил) этил)бензамида с основным соединением натрия в этаноле или смеси этанола и воды и обработку при температурах приблизительно от -10°С до приблизительно +40°С. Данный способ предпочтительно проводят при температурах приблизительно от 0°С до приблизительно +35°С, особенно предпочтительно приблизительно от +20°С до приблизительно +30°С. Основным соединением натрия, используемым для превращения бензамида I в натриевую соль, предпочтительно, является гидроксид натрия. Если взаимодействие проводят в смеси этанола и воды, количественные соотношения индивидуальных растворителей, которые содержаться в растворе или суспензии первого исходного вещества и которые содержатся в растворе или суспензии второго исходного вещества, являются изменяемыми величинами. Если взаимодействие проводят в смеси этанола и воды, в целом этанол и воду, предпочтительно используют в соотношении приблизительно от 0,001 до приблизительно 0,1 объемной части воды к 1 объемной части этанола, особенно предпочтительно приблизительно от 0,005 до приблизительно 0,05 объемной части воды к 1 объемной части этанола, например приблизительно 0,02 объемной части воды к 1 объемной части этанола для получения смеси растворителей, в которой проводят взаимодействие бензамида I с основным соединением натрия.

Настоящее изобретение относится также к кристаллической модификации 4 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, которую получают способом, описанным выше для получения данной кристаллической модификации, особенно с использованием методики и условий реакции, например, температур и количественных отношений, которые указаны в описанном ниже примере 6.

Кроме того, изобретение относится к способам, которыми различные кристаллические модификации натриевой соли бензамида I можно превратить друг в друга, например, превращением одной кристаллической модификации в другую кристаллическую модификацию в определенном растворителе или смеси растворителей установлением определенной температуры, если целесообразно, с добавлением вспомогательных веществ, таких как, например, диспергатор или затравочные кристаллы кристаллической модификации, которую нужно получить. Для этих способов, описанных ниже, соответственно применяют вышеуказанные методики получения натриевой соли бензамида I из бензамида I. Например, превращение одной кристаллической модификации в другую кристаллическую модификацию можно также проводить при атмосферном давлении или можно проводить при повышенном давлении в устойчивом к повышенному давлению реакторе, например при давлениях приблизительно от 1 бара до приблизительно 5 баров или выделение продукта можно проводить фильтрованием или центрифугированием, если необходимо, после удаления части растворителя перегонкой и/или добавления одного или нескольких дополнительных растворителей, и/или после охлаждения.

Изобретение, таким образом, относится к способу получения кристаллической модификации 2 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил) этил)бензамида, который включает нагревание кристаллической модификации 1 или кристаллической модификации 3 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида до температуры приблизительно +40°С или выше, например до температуры приблизительно от +40°С до приблизительно +80°С, в метаноле или смеси метанола и воды. Превращение предпочтительно проводят в метаноле. Превращение предпочтительно проводят нагреванием до температуры приблизительно от +40°С до приблизительно +70°С, особенно предпочтительно до температуры приблизительно от +50°С до приблизительно +70°С. Время нагревания зависит от выбранной методики в отдельном случае. В общем, для полного превращения нагревание проводят в течение приблизительно от 4 до приблизительно 30 часов, предпочтительно приблизительно от 4 до приблизительно 20 часов, особенно предпочтительно приблизительно от 5 до приблизительно 10 часов. Если необходимо, это можно определить анализом натриевой соли, которую выделяют из взятого образца, для установления того, произошло ли уже полностью превращение в кристаллическую модификацию 2. Если взаимодействие проводят в смеси метанола и воды, количественные соотношения индивидуальных растворителей являются изменяемыми величинами. Если взаимодействие проводят в смеси метанола и воды, воду предпочтительно используют в соотношении от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1 объемной части воды к 1 объемной части метанола, особенно предпочтительно в отношении приблизительно от 0,005 до приблизительно 0,05 объемной части к 1 объемной части по метанола.

Настоящее изобретение относится также к кристаллической модификации 2 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, которую получают из кристаллической модификации 1 или кристаллической модификации 3 способом, описанным выше, особенно, используя условия реакции, например, температуру или количественные соотношения, которые указаны в приведенных ниже примерах 8 и 9.

Изобретение относится к способу получения кристаллической модификации 3 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, который включает нагревание кристаллической модификации 4 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотио-карбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида до температуры приблизительно +75°С или выше, например, до температуры приблизительно от +75°С до приблизительно +100°С, в этаноле или смеси этанола и воды. Превращение предпочтительно проводят в этаноле. Превращение, предпочтительно проводят нагреванием до температуры приблизительно от +75°С до приблизительно +95°С, особенно предпочтительно, до температуры приблизительно от +85°С до приблизительно +95°С, в частности до температуры от +85°С до приблизительно +90°С. Время нагревания зависит от выбранной методики в каждом отдельном случае. В общем, для полного превращения нагревание проводят в течение приблизительно от 4 до приблизительно 30 часов, предпочтительно, приблизительно от 6 до приблизительно 20 часов. Если необходимо, его можно определить анализом натриевой соли, которую выделяют из взятого образца, для установления того, произошло ли уже полностью превращение в кристаллическую модификацию 3. Если взаимодействие проводят в смеси этанола и воды, количественные соотношения индивидуальных растворителей являются изменяемыми величинами. Если взаимодействие проводят в смеси этанола и воды, воду предпочтительно используют в соотношении от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,1 объемной части воды к 1 объемной части этанола, особенно предпочтительно в соотношении приблизительно от 0,005 до приблизительно 0,05 объемной части к 1 объемной части этанола.

Настоящее изобретение относится также к кристаллической модификации 3 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, которую получают из кристаллической модификации 4 способом, описанным выше, особенно, используя условия реакции, например, температуру или количественные соотношения, которые указаны в приведенном ниже примере 10.

Превращение одной кристаллической модификации в другую кристаллическую модификацию можно также проводить in situ, то есть натриевую соль бензамида I можно сначала получить в определенной кристаллической модификации из бензамида I и основного соединения натрия одним из способов, описанных выше, и эту кристаллическую модификацию можно затем превратить в другую кристаллическую модификацию, без выделения, одним из описанных способов превращения.

Бензамид I, который необходим в качестве исходного материала для способа, описанного выше для получения его натриевой соли взаимодействием с основным соединением натрия, можно получить, исходя из коммерчески доступных соединений, например, способами, которые описаны в патентах США 5574069 и 5776980 и соответствующих публикациях, например ЕР-А-612724. В соответствии с этими способами, например, 2-(4-метоксифенил)этиламин сначала ацилируют в пиридине 5-хлор-2-метоксибензоилхлоридом с получением 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метоксифенил)этил)бензамида, данное соединение превращают в 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-хлорсульфонилфенил)этил)бензамид введением в холодную хлорсульфоновую кислоту, сульфонилхлорид превращают в 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-аминосульфонилфенил) этил) бензамид действием аммиака в смеси вода/ацетон, сульфонамид подвергают взаимодействию сначала с гидридом натрия и затем с метилизотиоцианатом в диметилформамиде, как уже объяснялось, и реакционную смесь обрабатывают введением в водную хлористовородную кислоту. Более детально данный способ описан в патентах США 5574069 и 5776980 и соответствующих публикациях, например, ЕР-А-612724, которые включены сюда в качестве ссылки и соответствующие части которых являются частью настоящего описания. Бензамид I, который используют при получении форм натриевой соли по изобретению, можно использовать непосредственно в форме, в которой его получают при его получении, или его можно сначала промыть, например, растворителем и/или высушить, или обработать другим способом. Преимущественно, можно обходиться без сушки бензамида I, его можно использовать в сырой форме для получения натриевой соли, особенно, если растворитель, все же содержащийся, является тем же самым растворителем, в котором проводят получение натриевой соли по изобретению.

Фармакологические свойства кристаллической натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида и кристаллических модификаций 1, 2, 3 и 4 и их возможные использования для терапии и профилактики нарушений, если вещества присутствуют в органе-мишени или клетках-мишенях в растворенной форме, не зависят от начальной формы твердого вещества и, таким образом, соответствуют фармакологическим свойствам, которые описаны в патентах США 5574069 и 5776980 и соответствующих публикациях, например, ЕР-А-612724. Подобно бензамиду I и его физиологически переносимым солям в общем, его натриевая соль в кристаллических модификациях 1, 2, 3 и 4 именно так блокирует АТФ-чувствительные калиевые каналы в клетках сердечной мышцы в условиях дефицита АТФ, что, например, имеет место в клетках сердечной мышцы при ишемии (АТФ = аденозинтрифосфат). Открытие АТФ-чувствительных калиевых каналов, вызванное снижением уровней АТФ, приводит к сокращению потенциальной продолжительности действия и считается одной из причин так называемой аритмии типа циркуляции возбуждения, которая может привести к скоропостижной сердечной смерти. При помощи использования кристаллических модификаций натриевой соли бензамида I по изобретению это опасное открытие калиевых каналов можно предотвратить. Действие кристаллических модификаций 1, 2, 3 и 4 можно исследовать, например, на фармакологических моделях, которые описаны в патентах США 5574069 и 5776980 и соответствующих публикациях, например, ЕР-А-612724, которые включены сюда в качестве ссылки и соответствующие части которых являются частью настоящего изобретения.

Кристаллические модификации натриевой соли бензамида I по изобретению с их антифибрилляторным действием, являются, следовательно, ценными фармацевтическими средствами для лечения и профилактики сердечной аритмии различного происхождения и их можно использовать в качестве антиаритмических средств и, особенно, для профилактики скоропостижной сердечной смерти вследствие аритмии. Примерами аритмических заболеваний сердца являются суправентикулярные аритмии, например, предсердная тахикардия, трепетание предсердий или пароксизмальные суправентикулярные аритмии или желудочковые аритмии, такие как желудочковая экстрасистолия, но особенно угрожающая жизни желудочковая пароксизмальная тахикардия и, особенно опасная, фибрилляция желудочков. Они являются особенно подходящими в тех случаях, в которых аритмии являются результатом сужения коронарного сосуда, которое, например, имеет место при стенокардии или во время острого сердечного инфаркта или является хроническим результатом сердечного инфаркта. Они, следовательно, в общем, являются подходящими для использования при ишемических заболеваниях сердца и являются особенно подходящими для послеинфарктных пациентов для предотвращения скоропостижной сердечной смерти. Другими синдромами, в которых аритмии такого типа и/или скоропостижная сердечная смерть вследствие аритмии играют роль, являются, например, сердечная недостаточность или сердечная гипертрофия в результате хронически повышенного кровяного давления.

Кроме того, кристаллические модификации натриевой соли бензамида I по изобретению могут оказывать положительное действие на сниженную сократительную способность сердца. В данном контексте постепенное, связанное с заболеванием снижение сердечной сократительной способности может иметь отношение, например, к сердечной недостаточности, а также к острым случаям, таким как сердечные повреждения в случае удара. Таким же образом, при введении кристаллических модификаций натриевой соли бензамида I по изобретению во время трансплантации сердца сердце может возобновить свою функциональную пропускную способность быстрее и более надежно после проведения операции. Те же самые модификации применяют для операций на сердце, при которых необходима временная остановка сердечной активности растворами для кардиоплегии. Кристаллические модификации натриевой соли бензамида I по изобретению можно также использовать для защиты органов донора до и во время извлечения, для защиты извлеченных органов, например, во время обработки или при хранении в ванне в физиологических жидкостях и во время переноса в тело реципиента. Кристаллические модификации по изобретению можно, кроме того, использовать для лечения и профилактики вагусных дисфункций.

Кристаллические модификации натриевой соли бензамида I по изобретению можно, таким образом, использовать для животных, предпочтительно, млекопитающих и, особенно, людей в качестве фармацевтических средств как таковые, в смесях с другим фармацевтическим средством или в форме фармацевтических препаратов (или фармацевтических композиций). Настоящее изобретение, следовательно, относится также к кристаллической натриевой соли бензамида I по изобретению и кристаллическим модификациям натриевой соли бензамида I по изобретению для использования в качестве фармацевтических средств, их использованию для ингибирования АТФ-чувствительных калиевых каналов и, особенно, их использованию в терапии и профилактике вышеуказанных синдромов, а также их использованию для получения лекарственных препаратов. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активных ингредиентов, эффективную дозу кристаллической натриевой соли бензамида I, особенно натриевой соли бензамида I в форме одной или нескольких кристаллических модификаций 1, 2, 3 и 4 по изобретению и фармацевтически переносимый носитель, то есть один или несколько наполнителей и/или эксципиентов. Эти фармацевтические композиции содержат, например, натриевую соль бензамида I в кристаллической модификации 1 и фармацевтически переносимый носитель или натриевую соль бензамида I в кристаллической модификации 2 и фармацевтически переносимый носитель, или натриевую соль бензамида I в кристаллической модификации 3 и фармацевтически переносимый носитель, или натриевую соль бензамида I в кристаллической модификации 4 и фармацевтически переносимый носитель, или, например, две кристаллические модификации по изобретению, такие как модификации 1 и 2, или модификации 1 и 3, или модификации 1 и 4, или модификации 2 и 3, или модификации 2 и 4, или модификации 3 и 4, в каждом случае вместе с фармацевтически переносимым носителем.

Фармацевтические препараты обычно содержат, например, приблизительно от 0,2 до приблизительно 800 мг, предпочтительно приблизительно от 1 до приблизительно 400 мг кристаллических модификаций натриевой соли бензамида I по изобретению и один или несколько фармацевтически безвредных наполнителей и/или эксципиентов (или добавок, или вспомогательных веществ) и, если нужно, одно или несколько других активных соединений. Однако в зависимости от природы фармацевтического препарата, количество содержащейся натриевой соли бензамида I может быть также более высоким. Фармацевтические препараты можно получить способом, известным per se. Для этого одну или несколько кристаллических модификаций натриевой соли бензамида I по изобретению вводят в подходящую для введения лекарственную форму вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими наполнителями и/или эксципиентами и, если нужно получить смешанный препарат, одним или несколькими другими фармацевтически активными соединениями, имеющими терапевтическое или профилактическое действие, препараты можно затем использовать в качестве фармацевтических средств в медицине и ветеринарии. При получении жидких фармацевтических форм, особенно,например, растворов для внутривенного введения, можно также благоприятным образом проводить стадию сушки вымораживанием. Для этого натриевую соль бензамида I растворяют, причем хорошая растворимость в воде и высокая скорость растворения являются особенно благоприятными, и после стерильного фильтрования раствор сушат вымораживанием. Полученный сушкой вымораживанием и подходящим образом упакованный продукт затем снова растворяют перед введением, например, в воде. Фармацевтические препараты обычно содержат приблизительно от 0,5 до приблизительно 90 масс. процентов кристаллических модификации натриевой соли бензамида I по изобретению, но в зависимости от природы препарата содержание их может также быть, например, выше. Возможными другими фармацевтически активными соединениями являются, например, антагонисты кальция, доноры NO или ингибиторы АСЕ (фермент, превращающий ангиотензин). Если нужно, в качестве дополнительных активных соединений могут также содержаться, например, один или несколько витаминов.

Подходящими наполнителями для фармацевтических препаратов являются органические и/или неорганические вещества, которые являются подходящими, например, для энтерального (например, перорального) введения, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) введения, местного или чрескожного применения или для других форм введения, например, в виде имплантатов, и не взаимодействуют с натриевой соли бензамида I по изобретению нежелательным образом, например, вода, физиологический раствор, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, триацетат глицерина, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин. Для парентерального введения, например, инъекцией или инфузией, предпочтительно, используют растворы, особенно предпочтительно, водные растворы. Для перорального или ректального введения, предпочтительно, используют растворы, особенно предпочтительно, водные или масляные растворы, суспензии, эмульсии, таблетки, покрытые таблетки, капсулы, сиропы, соки, капли или суппозитории. Для местного введения, предпочтительно, используют мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, спреи, пены, аэрозоли, порошки или растворы, например, растворы в воде или спиртах, таких как этанол, изопропанол или 1,2-пропандиол или их смеси с одним другим растворителем или с водой. Для местного применения особенно подходящими являются также липосомные препараты. Фармацевтические препараты могут, кроме того, содержать, например, эксципиенты, такие как стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, соли, смазывающие вещества, консерванты, агенты, оказывающие влияние на осмотическое давление, агенты для достижения эффекта депо, буферные вещества, красители, корригенты и/или ароматизаторы.

Доза кристаллических модификаций натриевой соли бензамида I по изобретению, которую нужно ввести, например, для лечения сердечных аритмий или для предотвращения скоропостижной сердечной смерти, должна быть приспособлена для отдельных состояний, что обеспечит достижение оптимального действия. Она, таким образом, зависит от природы и серьезности заболевания, которое лечат, пола, возраста, веса и индивидуальной восприимчивости человека или животного, которого лечат, модификации, формы введения, от того, проводят ли острое или хроническое или профилактическое лечение, или от того, вводят ли другие активные соединения, кроме кристаллических модификаций натриевой соли бензамида I по изобретению. Обычно применяют дозу, которая составляет, по меньшей мере, приблизительно 0,01 мг, предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 0,1 мг, в особенности, по меньшей мере, приблизительно 1 мг, и которая составляет, самое большее, приблизительно 100 мг, предпочтительно, самое большее, приблизительно 10 мг, в особенности, если проводят профилактику (все вышеуказанные данные в мг представляют собой количество кристаллической модификации по изобретению в мг на кг массы тела в день при введении взрослому человеку, весящему приблизительно 75 кг). Дозу можно вводить в виде одной дозы или разделенной на части, например, 2, 3 или 4 отдельные дозы. В частности, когда лечат острые случаи сердечной аритмии, например, в отделении интенсивной терапии, может быть предпочтительным парентеральное введение. Предпочтительная доза в критических ситуациях может тогда составлять приблизительно от 10 мг до приблизительно 100 мг на кг массы тела в день и может быть введена, например, в виде внутривенной непрерывной инфузии. Если целесообразно, может быть необходимо, в зависимости от индивидуального случая, изменять указанные дозы в сторону повышения или в сторону понижения.

Вследствие их ингибирующего действия на АТФ-чувствительные калиевые каналы, кристаллические модификации натриевой соли бензамида I по изобретению можно также использовать, помимо использования в качестве фармацевтически активных соединений в медицине и ветеринарии, в качестве научного средства или в качестве вспомогательного средства в исследовании, например, в биохимических исследованиях, в которых предполагается влияние на калиевые каналы этого типа, а также для диагностических целей, например, в диагностике in vitro клеточных образцов или тканевых образцов. Кристаллические модификации натриевой соли бензамида I по изобретению можно также использовать в качестве промежуточных продуктов для получения других фармацевтически активных соединений.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

ПРИМЕР 1

5-Хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамид в количестве 40 кг суспендируют в 80 л метанола в эмалированном сосуде с мешалкой и температуру устанавливают до 27°С. Затем частями вводят в течение от 10 до 15 минут раствор 4,7 кг гидроксида натрия в 58 л метанола и 3,2 л воды. Смесь перемешивают при 27°С в течение 3 ч. Затем при перемешивании добавляют 136 л этанола. Смесь затем перемешивают в течение 1 ч при температуре от 20°С до 25°С. Осажденный продукт отфильтровывают и промывают этанолом. После сушки получают 38,2 кг натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил) этил)бензамида в кристаллической модификации 3.

ПРИМЕР 2

Гидроксид натрия в количестве 4,4 кг полностью растворяют в 160 л метанола при температуре от 20°С до 23°С в сосуде с мешалкой. Затем в данный раствор вводят 51 кг 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил) этил)бензамида. Смесь добавляют к 625 кг этанола при температуре от 20°С до 23°С. Получают тонкую суспензию, которую перемешивают при температуре от 20°С до 23°С в течение дополнительных 3 ч. Продукт отфильтровывают и промывают этанолом. После сушки получают 48 кг натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил) бензамида.

ПРИМЕР 3

5-Хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамид в количестве 40 кг суспендируют в смеси 80 л метанола и 136 л этанола в эмалированном сосуде с мешалкой и температуру устанавливают до 27°С. Затем дозированным способом вводят в течение от 10 до 15 минут раствор 4,7 кг гидроксида натрия в 58 л метанола и 3,2 л воды. Смесь перемешивают при 27°С в течение 3 ч и затем охлаждают до 23°С. После фильтрования и промывания этанолом получают 37,9 кг натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида в кристаллической модификации 1.

ПРИМЕР 4

5-Хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамид в количестве 11,5 г растворяют в смеси 50 мл метанола и 25 мл N-метилпирролидона при 70°С в стеклянном контейнере. Смесь охлаждают до 40°С и при перемешивании порциями вводят раствор 1,6 г метоксида натрия в 50 мл метанола. Образовавшуюся натриевую соль осаждают медленным добавлением 150 мл диизопропилового эфира, отфильтровывают с отсасыванием, промывают диизопропиловым эфиром и сушат в вакууме при 60°С. Получают 10,2 г натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида в кристаллической модификации 3.

ПРИМЕР 5

5-Хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамид в количестве 10 г растворяют в 360 мл тетрагидрофурана при температуре кипения в стеклянном реакторе. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и обрабатывают раствором 0,92 г гранул гидроксида натрия в 20 мл метанола. Смесь затем охлаждают до 0°С и перемешивают в течение дополнительных 8 ч. Происходит постепенное осаждение мелкокристаллического осадка, который отфильтровывают с отсасыванием, промывают тетрагидрофураном и сушат при 60°С в вакуумном сушильном шкафу. Получают 9,6 г натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида в кристаллической модификации 3.

ПРИМЕР 6

Гидроксид натрия в количестве 4,4 г перемешивают в 240 мл этанола приблизительно при 60°С до образования прозрачного раствора. При 53°С добавляют 47,2 г 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида и смесь перемешивают. Смеси дают возможность охлаждаться в течение 30 минут и перемешивают еще в течение 1,5 ч при 23°С. Ее затем охлаждают до температуры от 0°С до 5°С и перемешивают снова в течение 40 минут. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают 50 мл этанола и сушат. Получают 48,06 г натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида в кристаллической модификации 4.

ПРИМЕР 7

5-Хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамид в количестве 40 кг добавляют к 80 л метанола в сосуде с мешалкой и температуру устанавливают от 15°С до 25°С. Затем добавляют раствор 4,7 кг гидроксида натрия в 58 л метанола и 3,2 л воды. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 27°С, затем нагревают до кипения и выдерживают в течение 16 ч при температуре кипения. Ее затем охлаждают до 6°С и продукт выделяют фильтрованием. Получают натриевую соль 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбонилами-носульфонилфенил)этил)бензамида в кристаллической модификации 2.

ПРИМЕР 8

Натриевую соль 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида в кристаллической модификации 3 в количестве 10 г суспендируют в 50 мл метанола. Смесь нагревают до кипения и перемешивают в течение следующих 20 ч при температуре кипения. Ее затем охлаждают до 5°С и продукт выделяют фильтрованием. Натриевую соль 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бенэамида получают в кристаллической модификации 2.

ПРИМЕР 9

Натриевую соль 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида в кристаллической модификации 3 в количестве 10 г суспендируют в 200 мл метанола в устойчивом к повышенному давлению реакторе. Реактор герметизируют и нагревают при 78°С в течение 8 ч. Его затем охлаждают до температуры от 0°С до 10°С и продукт выделяют фильтрованием. Натриевую соль 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида получают в кристаллической модификации 2.

ПРИМЕР 10

Натриевую соль 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида в кристаллической модификации 4 в количестве 10 г суспендируют в 200 мл этанола в устойчивом к повышенному давлению реакторе. Реактор герметизируют и нагревают при 92°С в течение 18 ч. Смесь затем охлаждают до 4°С и продукт выделяют фильтрованием. Натриевую соль 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида получают в кристаллической модификации 3.

ПРИМЕР 11

Смесь метанол-влажный 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамид (масса в сухом состоянии 72,5 кг) добавляют к 145 л метанола с эмалированном сосуде с мешалкой и суспендируют при 27°С. Затем добавляют раствор 8,5 кг гранул гидроксида натрия в 143 л метанола. Содержимое сосуда перемешивают при 27°С в течение 3 ч. Смесь затем охлаждают до 10°С и натриевую соль выделяют фильтрованием. Выделенный продукт промывают холодным метанолом и сушат в вакууме. Получают 68 кг натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонил-фенил)этил)бензамида в кристаллической модификации 3.

ИССЛЕДОВАНИЯ ДИФРАКЦИИ РЕНТГЕНОВСКИХ ЛУЧЕЙ

Диаграммы дифракции рентгеновских лучей кристаллических модификаций по изобретению получают, используя кристаллические порошки при пропускании на двухкруговом дифрактометре STADIP от Stoe (Darmstadt, Germany) с использованием излучения СuKα_i. Ниже отражения рентгеновских лучей перечисляются в форме, в которой указывается угол дифракции 2 Тета (=2Θ или 2ϑ) в градусах (°), при котором имеет место отражение дифракции рентгеновских лучей, и после него, в скобках, относительная интенсивность отражения в процентах от интенсивности самого сильного отражения, интенсивность которого принимается равной 100%. Относительные интенсивности округляются до кратности 5% интенсивности самого сильного отражения. Эти округленные относительные интенсивности образуют также основу для разделения на сильные и средне-сильные отражения рентгеновских лучей, указанных выше и в формуле изобретения. Углы дифракции округлены до кратности 0,05°.

Отражения рентгеновских лучей кристаллической модификации 1 (2 Тета (°) (относительные интенсивности (%)))

7.10° (20%), 8.95° (100%), 9.40° (10%), 11.35° (25%), 12.15° (25%), 13.00° (10%). 15.40° (35%), 17.95° (5%), 18.85° (5%), 20.00° (10%), 21.40° (10%), 21.90° (10%), 22.80° (20%), 23.00° (35%), 23.50° (35%), 24.10° (10%), 24.50° (15%), 26.85° (5%), 27.70° (5%), 30.80° (5%), 32.25° (5%).

Отражения рентгеновских лучей кристаллической модификации 2

(2 Тета (°) (относительные интенсивности (%)))

7.15° (95%), 9.90° (45%), 11.10° (90%), 11.35° (10%), 13.35° (20%), 13.80° (45%), 14.00° (25%), 14.35° (10%), 14.90° (30%), 15.40° (10%). 16.30° (15%), 16.50° (10%), 17.00° (15%), 17.30° (5%), 17.95° (5%), 18.95° (30%), 19.85° (25%), 21.20° (10%), 21.60° (25%), 22.20° (10%), 22.55° (20%), 22.85° (70%), 23.10° (100%), 23.90° (45%), 24.30° (25%), 25.45° (20%), 26.80° (65%), 27.15° (25%), 27.85° (5%), 28.25° (25%), 28.35° (25%). 28.70° (10%), 28.95° (20%), 29.50° (5%), 30.10° (10%), 31.70° (5%). 32.30° (10%), 33.80° (5%).

Отражения рентгеновских лучей кристаллической модификации 3

(2 Тета (°) (относительные интенсивности (%)))

8.35° (80%), 9.20° (5%), 9.65° (5%), 11.75° (100%), 11.95° (70%), 12.45° (20%), 12.90° (5%), 13.70° (65%), 14.15° (5%), 15.80° (45%), 16.45° (40%), 18.10° (30%), 18.45° (40%), 18.80° (15%), 19.35° (30%), 19.45° (25%), 19.75° (70%), 20.55° (15%), 20.90° (55%), 21.40° (25%), 21.90° (70%), 22.20° (30%), 23.00° (35%), 23.85° (10%), 24.05° (10%), 24.90° (90%), 25.15° (40%), 25.45° (25%), 25.90° (15%). 26.40° (65%), 27.55° (15%), 28.00° (5%), 28.45° (55%), 29.10° (15%), 29.55° (15%). 29.80° (5%), 30.15° (45%), 30.50° (5%), 31.25° (10%), 31.45° (5%), 31.70° (10%), 33.80° (10%).

Отражения рентгеновских лучей кристаллической модификации 4

(2 Тета (°) (относительные интенсивности (%)))

6.30° (10%), 7.40° (25%), 8.70° (65%), 8.95° (80%). 9.45° (10%), 10.25° (10%), 10.45° (20%), 10.85° (90%), 11.40° (5%), 12.20° (65%), 12.60° (45%), 14.10° (5%), 14.75° (5%), 15.65° (35%), 16.30° (45%), 16.90° (15%), 17.75° (25%), 18.10° (20%), 18.80° (15%). 19.20° (25%), 20.50° (70%), 20.80° (10%), 21.30° (50%), 21.85° (15%), 22.25° (15%), 22.90° (25%), 23.35° (15%), 23.85° (100%), 24.60° (40%), 25.35° (20%). 25.60° (20%), 25.95° (30%), 26.55° (15%), 27.15° (10%), 27.45° (15%), 27.95° (10%), 28.70° (20%), 29.25° (5%), 29.40° (5%), 30.30° (5%), 30.95° (5%), 32.30° (10%), 33.40° (5%).

ИССЛЕДОВАНИЯ ГИГРОСКОПИЧНОСТИ

Сорбцию паров воды кристаллических модификаций по изобретению исследуют при температуре 25°С на образцах веществ от 12 до 16 мг с использованием анализатора динамической сорбции паров DVS-1 от Surface Measurement Systems. Измерения проводят в атмосфере азота, относительную влажность которого изменяют ступенчато. Массу образца регистрируют при каждой относительной влажности после установления равновесия, то есть когда больше не происходит изменения в массе образца. Для ряда повышающихся относительных влажностей содержание воды в образцах вещества, которое определяют по изменению массы по сравнению с начальными массами, указано в процентах. Кристаллическая модификация 1

ИССЛЕДОВАНИЯ РАСТВОРИМОСТИ

КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ 1

Вещество вводят при перемешивании в 2,0 мл воды при комнатной температуре порциями от 50 до 100 мг. Оно растворяется в течение нескольких минут с начальным комкованием. Таким способом всего вплоть до 500 мг вещества можно растворить в 2 мл воды при температуре от 20°С до 25°С.

КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ 2

Вещество в количестве 100 мг вводят в 2,0 мл воды, причем образуется легкоперемешиваемая суспензия. Даже после перемешивания при температуре от 20°С до 25°С в течение 2 ч прозрачный раствор не образуется. При нагревании суспензии до температуры от 35°С до 37°С вещество растворяется через 20 минут. При охлаждении до температуры от 20°С до 25°С вещество остается несомненно растворенным.

КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ 3

Вещество вводят при перемешивании в 2,0 мл воды при комнатной температуре порциями от 50 до 100 мг. После введения вещество сначала присутствует в виде гранулированного, легко перемешиваемого вещества, которое затем растворяется через несколько минут. Таким способом всего вплоть до 360 мг вещества можно растворить в 2 мл воды при температуре от 20°С до 25°С.

КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ 4

Вещество вводят при перемешивании в 2,0 мл воды при комнатной температуре порциями от 50 до 100 мг. Оно растворяется в течение нескольких минут с начальным комкованием. Таким способом всего вплоть до 620 мг вещества можно растворить в 2 мл воды при температуре от 20°С до 25°С.

Формула изобретения

1. Кристаллическая модификация 1 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бенэамида, которая имеет отражения рентгеновских лучей у следующих углов дифракции 2 Тета (в °) в диаграмме дифракции рентгеновских лучей с использованием излучения Сu Kα_i: сильные отражения рентгеновских лучей: 8,95°; среднесильные отражения рентгеновских лучей: 7,10°, 11,35°, 12,15°, 15,40°, 22,80°, 23,00°, 23,50°.

2. Кристаллическая модификация 2 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, которая имеет отражения рентгеновских лучей у следующих углов дифракции 2 Тета (в °) в диаграмме дифракции рентгеновских лучей с использованием излучения Сu Kα_i: сильные отражения рентгеновских лучей: 7,15°, 11,10°, 22,85°, 23,10°, 26,80°; средне-сильные отражения рентгеновских лучей: 9,90°, 13,35°, 13,80°, 14,00°, 14,90°, 18,95°, 19,85°, 21,60°, 22,55°, 23,90°, 24,30°, 25,45°, 27,15°, 28,25°, 28,35°, 28,95°.

3. Кристаллическая модификация 3 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, которая имеет отражения рентгеновских лучей у следующих углов дифракции 2 Тета (в °) в диаграмме дифракции рентгеновских лучей с использованием излучения Сu Kα_i: сильные отражения рентгеновских лучей: 8,35°, 11,75°, 11,95°, 13,70°, 19,75°, 20,90°, 21,90°, 24,90°, 26,40°, 28,45°; средне-сильные отражения рентгеновских лучей: 12,45°, 15,80°, 16,45°, 18,10°, 18,45°, 19,35°, 19,45°, 21,40°, 22,20°, 23,00°, 25,15°, 25,45°, 30,15°.

4. Кристаллическая модификация 4 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, которая имеет отражения рентгеновских лучей у следующих углов дифракции 2 Тета (в °) в диаграмме дифракции рентгеновских лучей с использованием излучения Сu Kα_i: сильные отражения рентгеновских лучей: 8,70°, 8,95°, 10,85°, 12,20°, 20,50°, 21,30°, 23,85°; средне-сильные отражения рентгеновских лучей: 7,40°, 10,45°, 12,60°; 15,65°, 16,30°, 17,75°, 18,10°, 19,20°, 22,90°, 24,60°, 25,35°, 25,60°, 25,95°, 28,70°.

5. Способ получения кристаллической модификации 1 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, который включает взаимодействие 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида с основным соединением натрия в смеси метанола и этанола или смеси метанола, этанола и воды и обработку при температуре от -10 до +40°С.

6. Способ получения кристаллической модификации 2 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, который включает взаимодействие 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида с основным соединением натрия в метаноле или смеси метанола и воды и нагревание смеси до температуры от 40 до 80°С.

7. Способ получения кристаллической модификации 3 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, который включает взаимодействие 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида с основным соединением натрия в метаноле, в смеси метанола и воды, в тетрагидрофуране, в диметилформамиде, в N-метилпирролидоне или в диметилсульфоксиде, или в смеси метанола и одного или нескольких растворителей, выбранных из тетрагидрофурана, диметилформамида, N-метилпирролидона и диметилсульфоксида и обработку при температуре от -10 до +40°С.

8. Способ получения кристаллической модификации 4 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, который включает взаимодействие 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида с основным соединением натрия в этаноле или смеси этанола и воды и обработку при температуре от -10 до +40°С.

9. Способ получения кристаллической модификации 2 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, который включает нагревание кристаллической модификации 1 или кристаллической модификации 3 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида до температуры от 40 до 80°С в метаноле или смеси метанола и воды.

10. Способ получения кристаллической модификации 3 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, который включает нагревание кристаллической модификации 4 натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида до температуры от 75 до 100°С в этаноле или смеси этанола и воды.

11. Кристаллическая модификация натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида, которая получена по одному из способов по пп.5-10.

12. Кристаллическая модификация натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида по одному или нескольким из пп.1-4 и 11 для использования в качестве фармацевтического средства.

13. Фармацевтическая композиция, которая содержит натриевую соль 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида в одной или нескольких кристаллических модификациях 1, 2, 3 и 4 по одному иди нескольким пп.1-4 и 11-и фармацевтически переносимый носитель.

14. Кристаллическая модификация натриевой соли 5-хлор-2-метокси-N-(2-(4-метокси-3-метиламинотиокарбониламиносульфонилфенил)этил)бензамида по одному или нескольким пп.1-4 и 11 для использования для лечения или профилактики сердечной аритмии, ишемических заболеваний сердца или ослабленной сократительной способности миокарда, для предотвращения внезапной сердечной смерти, для повышения сердечной функции при трансплантации сердца или в качестве ингибитора для АТФ-чувствительных калиевых каналов.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4