2,5-замещенные бензолсульфонилмочевины или -тиомочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция

 

Настоящее изобретение относится к 2,5-замещенным бензолсульфонилмочевинам или -тиомочевинам формулы (I):

в которой Х означает кислород или серу; Y означает -(CR(5)₂)_n-; R(1) означает: 1. фенил, который незамещен или замещен; 2. нафтил; 3. моноциклический гетероарил с одним кольцевым гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из кислорода, серы и азота; 4. –S(О)_m-фенил; 5. (С₂-С₅)-алкенил или (C₂-C₅)-алкинил. Соединения формулы (I) оказывают ингибирующее действие на АТФ-чувствительные калиевые каналы и пригодны, например, для лечения нарушений сердечно-сосудистой системы. Изобретение относится, далее, к способу получения соединений формулы (I) и содержащим их фармацевтическим препаратам. 3 с. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к новым 2,5-замещеным бензолсульфонилмочевинам и -тиомочевинам формулы (I):

в которой R(1), R(2), R(3), R(4), X и Y имеют нижеуказанные значения, представляющим собой ценные действующие начала лекарственных средств. Соединения формулы (I) оказывают ингибирующее действие на АТФ-чувствительные (чувствительные к аденозинтрифосфату) калиевые каналы и пригодны, например, для лечения нарушений сердечно-сосудистой системы, в особенности для лечения аритмий, для предотвращения внезапной смерти от остановки сердца или для влияния на уменьшенную сократимость сердца. Изобретение относится, далее, к способу получения соединений формулы (I), их применению и содержащим их фармацевтическим препаратам.

Для определенных бензолсульфонилмочевин описано снижающее уровень сахара в крови действие. В качестве прототипа таких снижающих уровень сахара в крови сульфонилмочевин считается глибенкламид, который применяют в терапии в качестве средства для лечения сахарного диабета. Глибенкламид блокирует АТФ-чувствительные калиевые каналы и служит при исследовании в качестве инструмента для обнаружения такого рода калиевых каналов. Наряду со своим снижающим уровень сахара в крови действием глибенкламид обладает еще другими действиями, которые сводятся именно к блокаде таких АТФ-чувствительных калиевых каналов, но которые, однако, до сих пор в терапии еще не могут использоваться. К этому относится в особенности антифибрилляторное воздействие на сердце. При лечении мерцания желудочков сердца или его предстадий с помощью глибенкламида, однако, было бы нежелательно или очень опасно вызываемое одновременно за счет этого вещества снижение уровня сахара в крови, так как оно может далее ухудшить состояние пациента.

Из заявок на Европейские патенты А-612724, А-657423, А-661264, А-726250, А-727416, А-727417 и А-728741 известны антифибрилляторные бензолсульфонилмочевины и -тиомочевины с пониженным снижающим уровень сахара в крови действием. Свойства этих соединений, однако, с разных точек зрения еще неудовлетворительны, и существует, далее, потребность в соединениях с более благоприятным фармакодинамическим, соответственно фармакокинетическим, профилем свойств, которые лучше пригодны, в особенности, для лечения нарушенного сердечного ритма и его последствий.

Неожиданно было найдено, что определенные 2,5-замещенные бензолсульфонилмочевины и -тиомочевины, которые в положении 2 содержат ненасыщенный остаток, отличаются ярко выраженным воздействием на АТФ-чувствитсльные калиевые каналы.

Предметом настоящего изобретения, таким образом, являются соединения формулы (I):

в которой Х означает кислород или серу;

Y означает -(CR(5)₂)_n-;

R(1) означает:

1. фенил, который незамещен или замещен одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкоксила, -S(О)_m-(C₁-C₄)-алкила, фенила, аминогруппы, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, цианогруппы, гидроксикарбонила, карбамоила, (C₁-C₄)-алкоксикарбонила и формила; или

2. нафтил; или

3. моноциклический или бициклический гетероарил с одним или двумя одинаковыми или разными кольцевыми гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из кислорода, серы и азота; или

4. -S (О)_m-фенил; или

5. (C₂-C₅)-алкенил, который незамещен или замещен остатком, выбранным из группы, состоящей из фенила, цианогруппы, гидроксикарбонила и (C₁-C₄)-алкоксикарбонила; или

6. (C₂-C₅)-алкинил, который незамещен или замещен остатком, выбранным из группы, состоящей из фенила и (C₁-C₄)-алкоксила;

R(2) означает водород или (С₁-С₃)-алкил;

R(3) и R(4), независимо друг от друга означают водород, галоген или (C₁-C₄)-алкоксил;

остатки R(5), которые все независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или разными, означают водород или (C₁-С₃)-алкил;

m означает 0, 1 или 2;

n означает 1, 2, 3 или 4:

во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

Если остатки, группы, заместители или вариации могут многократно встречаться в соединениях формулы (I), то все они независимо друг от друга могут иметь указанные значения и могут быть, смотря по обстоятельствам, одинаковыми или разными.

Понятие "алкил", если не указано ничего другого, означает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные остатки. Это относится также к производимым от них остаткам, как, например, алкоксил, алкоксикарбонил или -S(О)_m-алкил. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.-бутил, изобутил или трет.-бутил. Примерами алкоксила являются метокси-, этокси-, н-пропокси-или изопропоксигруппа.

Алкенил и алкинил означают линейные или разветвленные, однократно или многократно ненасыщенные углеводородные остатки, в которых могут находиться двойные и/или тройные связи в любых положениях. Примерами алкенила и алкинила являются винил, проп-2-енил (аллил), проп-1-енил, бутенил, 3-метил-бут-2-енил, этинил, проп-2-инил (пропаргил), проп-1-инил, бут-2-инил и бут-3-инил.

Галоген означает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно хлор или фтор.

В замещенных фенильных остатках заместители могут находиться в любых положениях. В монозамещенных фенильных остатках заместитель может находиться в положении 2, положении 3 или положении 4; в дизамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в положении 2, 3, в положении 2, 4, в положении 2, 5, в положении 2, 6, в положении 3, 4 или в положении 3, 5. Если фенильный остаток содержит другой фенильный остаток в качестве заместителя, то этот фенильный остаток также снова может быть незамещен или может быть замещен одним или двумя одинаковыми или разными такими же остатками, которые указаны в качестве заместителей в первом фенильном остатке за исключением фенильного остатка. Нафтил может представлять собой 1-нафтил или 2-нафтил.

Под гетероарилом понимают остатки моноциклических или бициклических ароматических кольцевых систем, которые в случае моноциклов содержат пятичленное или шестичленное кольцо и в случае бициклов содержат два сконденсированных пятичленных кольца, сконденсированное с пятичленным кольцом шестичленное кольцо или два сконденсированных шестичленных кольца. Их можно воспринимать как производимые от циклопентадиенила, фенила, пенталенила, инденила или нафтила остатки путем замены одной или двух СН-групп и/или СН₂-групп на S, О, N, NH (или несущий заместитель N, как, например, N-СН₃), причем ароматическая циклическая система сохраняется или образуется ароматическая циклическая система. Наряду с одним или двумя кольцевыми гетероатомами они содержат от трех до девяти кольцевых атомов углерода. Примерами гетероарила, в частности, являются фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, 1,3-оксазолил, 1,2-оксазолил, 1,3-тиазолил, 1,2-тиазолил, пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидил, индолил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолил, изохинолил или бензопиранил. Гетероарильный остаток может быть связан через любой пригодный атом углерода. Например, тиенильный остаток может быть в виде 2-тиенильного остатка или 3-тиенильного остатка; фурильный остаток может быть в виде 2-фурильного остатка или 3-фурильного остатка; пиридильный остаток может быть в виде 2-пиридильного остатка, 3-пиридильного остатка или 4-пиридильного остатка. Остаток, который производится от 1,3-тиазола или от имидазола, может быть связан через положение 2, положение 4 или положение 5. Пригодные азотсодержащие гетероциклы могут быть также в виде N-оксидов или в виде четвертичных солей с производимым от физиологически приемлемой кислоты анионом в качестве противоиона. Пиридильные остатки, таким образом, например, могут находиться в виде пиридин-N-оксидов.

Настоящее изобретение охватывает все стереоизомерные формы соединений формулы (I). Все содержащиеся в соединениях формулы (I) асимметрические центры независимо друг от друга могут иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. Изобретение относится ко всем возможным энантиомерам и диастереомерам, точно так же к смесям двух или более стереоизомерных форм, например смесям энантиомеров и/или диастереомеров в любых соотношениях. Предметом изобретения являются, следовательно, энантиомеры в индивидуальной (чистой) энантиомерной форме как в виде левовращающих, так и также в виде правовращающих антиподов, в форме рацематов и в виде смесей обоих энантиомеров в любых соотношениях. При наличии цис/трансизомерии предметом изобретения являются как цис-форма, так и также транс-форма и смеси этих форм в любых соотношениях. Индивидуальные стереоизомеры можно получать в желательном случае путем разделения смеси обычными методами, например путем хроматографии или кристаллизации, или путем применения стереохимически однородных исходных веществ при синтезе или за счет использования стереоселективных реакций. В случае необходимости перед разделением стереоизомеров можно осуществлять дериватизацию. Разделение смеси стереоизомеров можно осуществлять на стадии соединений формулы (I) или на стадии промежуточного продукта в процессе синтеза. Изобретение охватывает также все таутомерные формы соединений формулы (I).

Физиологически приемлемые соли соединений формулы (I) представляют собой, в частности, нетоксичные соли или фармацевтически применимые соли. Они могут содержать неорганические или органические солевые компоненты (см. также Remingtons Pharmaceutical Sciences, под ред. A.R.Gennaro, Mack Publishing Co., 17-е издание, стр.1418 (1985)). Такие соли можно получать, например, из соединений формулы (I) и нетоксичных неорганических или органических оснований, например пригодных соединений щелочных или щелочноземельных металлов, как гидроксид натрия или гидроксид калия, или аммиака или органических аминосоединений или гидроксидов аммония. Взаимодействия соединений формулы (I) с основаниями для получения солей осуществляют, в общем, по обычным методикам в растворителе или разбавителе. На основании физиологической и химической стабильности предпочтительными солями при наличии групп кислотного характера во многих случаях являются соли натрия, калия, магния или кальция или аммониевые соли. Солеобразование по замещенному сульфонильной группой атому азота (тио)мочевиногруппы приводит к соединениям формулы (II):

в которой R(1), R(2), R(3), R(4), X и Y имеют вышеуказанные значения и катион М означает, например, ион щелочного металла или эквивалент иона щелочноземельного металла, например ион натрия, калия, магния или кальция, или незамещенный ион аммония или ион аммония с одним или несколькими органическими остатками. Означающий М ион аммония может, например, представлять собой также получаемый из аминокислоты путем протонирования катион, в особенности получаемый из основной аминокислоты катион, как например лизин или аргинин.

Соединения формулы (I), которые содержат одну или несколько основных, то есть протонируемых, групп, могут находиться в форме их солей присоединения кислоты с физиологически приемлемыми неорганическими или органическими кислотами, и их можно применять согласно изобретению, например, в виде солей с хлороводородом, фосфорной кислотой, серной кислотой или органическими карбоновыми кислотами или сульфокислотами, как например п-толуолсульфокислота, уксусная кислота, винная кислота, бензойная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота и т.д. Если соединения формулы (I) содержат в молекуле одновременно группы кислотного и основного характера, то настоящее изобретение охватывает наряду с описанными солевыми формами также внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Также соли присоединения кислоты можно получать из соединений формулы (I) обычными известными специалисту способами, например путем соединения с органической или неорганической кислотой в растворителе или диспергаторе. Настоящее изобретение охватывает также все соли соединений формулы (I), которые из-за незначительной физиологической приемлемости прямо непригодны для применения в лекарственных средствах, однако их принимают во внимание, например, как промежуточные продукты для химических реакций или для получения физиологически приемлемых солей.

Настоящее изобретение охватывает, далее, все сольваты соединений формулы (I), например гидраты или аддукты со спиртами, а также производные соединений формулы (I), как например сложные эфиры или амиды, и пролекарства и активные метаболиты.

В формуле (I):

Y предпочтительно означает -(СН₂)_n-, особенно предпочтительно -СН₂-СН₂-;

R(1) предпочтительно означает:

1. фенил, который незамещен или замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, предпочтительно фтора или хлора, (C₁-С₄)-алкила, предпочтительно метила, (С₁-С₄)-алкоксила, предпочтительно метоксигруппы, -S(O)_m-(C₁-C₄)-алкила, предпочтительно -S(О)_m-метила, трифторметила и нитрогруппы, причем заместитель предпочтительно находится в пара-положении; или

2. моноциклический гетероарил с одним или двумя одинаковыми или разными, предпочтительно с одним, кольцевыми гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, в особенности фурил, тиенил или пиридил, особенно 2-фурил, 2-тиенил, 2-пиридил или 3-пиридил; или

3. -S-фенил; или

4. (C₂-С₃)-алкенил, в частности винил или аллил; или

5. этинил или 2-фенилэтинил, в частности этинил;

R(2) означает предпочтительно (C₁-С₃)-алкил, особенно предпочтительно метил, этил или изопропил.

Предпочтительно один из остатков R(3) и R(4) означает галоген, в частности хлор, а другой означает (C₁-C₄)-алкоксил, в особенности (C₁-С₃)-алкоксил, особенно метоксигруппу. Далее, предпочтительно один из остатков R(3) и R(4) находится в положении 2, а другой в положении 5 фенильного кольца. Особенно предпочтительно содержащий остатки R(3) и R(4) бензоильный остаток в положении 2 содержит остаток R(3), который означает (C₁-C₄)-алкоксил, в частности (C₁-С₃)-алкоксил, особенно метоксигруппу, и в положении 5 содержит остаток R(4), который означает галоген, в частности хлор;

R(5) означает предпочтительно остатки, выбранные из группы, состоящей из водорода и метила, особенно предпочтительно водород;

n означает предпочтительно 1, 2 или 3, особенно предпочтительно 2.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых один или несколько содержащихся в них остатков имеют предпочтительные значения, причем все комбинации предпочтительных определений заместителей составляют предмет настоящего изобретения. Также в случае всех предпочтительных соединений формулы (I) настоящее изобретение охватывает все их стереоизомерные формы и их смеси в любых соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

Так, например, одну группу предпочтительных соединений образуют такие соединения формулы (I), в которой R(1) означает:

1. фенил, который незамещен или замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкоксила, -S(O)_m-(C₁-C₄)-алкила, трифторметила и нитрогруппы; или

2. моноциклический гетероарил с одним или двумя одинаковыми или разными кольцевыми гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из кислорода, серы и азота; или

3. -S-фенил; или

4. (С₂-С₃)-алкенил; или

5. этинил или 2-фенилэтинил;

и все другие остатки в формуле (I), которые имеют указанные в вышеприведенном определении предлагаемых согласно изобретению соединений значения, во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

Другую группу предпочтительных соединений образуют, например, соединения формулы (Iа):

в которой

Y означает -СН₂-СН₂-;

R(2) означает метил, этил или изопропил;

R(3) означает (C₁-C₄)-алкоксил;

R(4) означает галоген;

и остаток R(1) в формуле (1а) имеет указанные в вышеприведенном определении предлагаемых согласно изобретению соединении значения; во всех их стереоизмерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

Предметом настоящего изобретения также являются способы получения соединений формулы (I), которые поясняются ниже и согласно которым получают предлагаемые согласно изобретению соединения.

Соединения формулы (I), в которой Х означает серу, которые называются 2,5-замещенными бензолсульфонилтиомочевинами формулы (Ib):

в которой R(1), R(2), R(3), R(4) и Y имеют вышеуказанные значения, можно получать, например, тем, что 2,5-замещенные бензолсульфонамиды формулы (III):

в которой R(1), R(3), R(4) и Y имеют вышеуказанные значения, в инертном растворителе или разбавителе вводят во взаимодействие с основанием и с R(2)-замещенным изотиоцианатом формулы (IV):

R(2) - N=С=S (IV),

в которой R(2) имеет вышеуказанные значения. В качестве оснований пригодны, например, гидроксиды, гидриды, амиды или алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция, амид натрия, амид калия, метилат натрия, этилат натрия, трет.-бутилат калия или четвертичные гидроксиды аммония. Реакцию соединения формулы (III) с основанием можно осуществлять прежде всего в отдельной стадии и образующуюся сначала соль формулы (V):

в которой R(1), R(3), R(4) и Y имеют вышеуказанные значения и М¹ означает ион щелочного металла, например натрия или калия, или эквивалент иона щелочноземельного металла, например магния или кальция, или инертный в реакционных условиях ион аммония, например четвертичный аммониевый ион, в желательном случае также может быть промежуточно выделен. Соль формулы (V) можно получать особенно предпочтительно также in situ из соединения формулы (III) и прямо вводить во взаимодействие с изотиоцианатом формулы (IV). В качестве инертных растворителей для превращения пригодны, например, простые эфиры, как тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, этиленгликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир; кетоны, как ацетон или бутанон; нитрилы, как ацетонитрил; нитросоединения, как нитрометан; сложные эфиры, как этилацетат; амиды, как диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидон (НМП), триамид гексаметилфосфорной кислоты (ГМФТ); сульфоксиды, как диметилсульфоксид (ДМСО); или углеводороды, как бензол, толуол или ксилолы. Далее, также пригодны смеси этих растворителей друг с другом. Взаимодействие соединений формулы (III), соответственно (V), с соединением формулы (IV), в общем, протекает при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 150° С.

Соединения формулы (I), в которой Х означает кислород, то есть 2,5-замещенные бензолсульфонилмочевины формулы (Iс):

в которой R(1), R(3), R(4) и Y имеют вышеуказанные значения, можно получать, например, тем, что аналогично вышеописанному синтезу соединений формулы (Ib) 2,5-замещенные бензолсульфонамиды формулы (III) или их соли формулы (V) в инертном растворителе или разбавителе вводят во взаимодействие с основанием и R(2)-замещенным изоцианатом формулы (VI):

R(2) - N=С=О (VI),

в которой R(2) имеет вышеуказанные значения. Вышеприведенные пояснения в отношении взаимодействия изотиоцианатов соответственно действительны для взаимодействия изоцианатов.

2,5-Замещенные бензолсульфонилмочевины формулы (Iс) также можно получать из 2,5-замещенных бензолсульфонамидов формулы (III), соответственно их солей формулы (V), путем введения во взаимодействие с R(2)-замещенными 2,2,2-трихлорацетамидами формулы (VII):

Сl₃С - СО - NH - R(2) (VII),

в которой R(2) имеет вышеуказанные значения, в присутствии основания и в инертном высококипящем растворителе, как например, диметилсульфоксид. Соединения формулы (Iс) можно также получать из уретановых производных 2,5-замещенных бензолсульфонамидов формулы (III), которые получают из соединений формулы (III) путем взаимодействия с эфирами хлормуравьиной кислоты, путем воздействия соответствующего амина формулы R(2)-NH₂ в инертном высококипящем растворителе, например в толуоле, при температурах вплоть до температуры кипения соответствующего растворителя (см., например, J.Med.Chem., 38, 2357-2377 [1995] и Bioorg.Med. Chem., 5, 673-678 [1997]).

2,5-Замещенные бензолсульфонилмочевины формулы (Iс) можно также получать путем реакции превращения (обессеривание) из соответствующих 2,5-замещенных бензолсульфонилтиомочевин формулы (Ib). Замену атома серы в группе тиомочевины в бензолсульфонилтиомочевинах формулы (Ib) на атом кислорода можно осуществлять, например, с помощью оксидов или солей тяжелых металлов или за счет применения окислителей, как пероксид водорода, пероксид натрия или азотистая кислота.

2,5-Замещенные бензолсульфонилмочевины и -тиомочевины формулы (I) можно также получать путем взаимодействия аминов формулы R(2)-NH₂ с 2,5-замещенными бензолсульфонилизоцианатами и -изотиоцианатами формулы (VIII):

в которой R(1), R(3), R(4), X и Y имеют вышеуказанные значения. Сульфонилизоцианаты формулы (VIII) (X означает кислород) можно получать из 2,5-замещенных бензолсульфонамидов формулы (III) обычными способами, например с помощью фосгена. Сульфонилизотиоцианаты формулы (VIII) (X означает серу) можно получать путем взаимодействия сульфонамидов формулы (III) с гидроксидами щелочных металлов и сероуглеродом в органическом растворителе, как диметилформамид, диметилсульфоксид или N-метилпирролидон. Полученную соль сульфонилдитиокарбаминовой кислоты, содержащую два атома щелочного металла, в инертном растворителе можно вводить во взаимодействие с небольшим избытком фосгена, соответственно заменяющего фосген вещества, как трифосген, или с двумя эквивалентами эфира хлормуравьиной кислоты, или с тионилхлоридом. Таким образом, полученный раствор сульфонилизотиоцианата можно прямо вводить во взаимодействие с соответствующим замещенным амином формулы R(2)-NH₂ или, если нужно получать соединения формулы (I), в которой R(2) означает водород, можно вводить во взаимодействие с аммиаком.

2,5-Замещенные бензолсульфонамиды формулы (III) в качестве исходных соединений для указанных способов синтеза 2,5-замещенных бензолсульфонил(тио)мочевин формулы (I) можно получать известными способами или аналогично известным способам, которые описаны в литературе, например в фундаментальных трудах, как Губен-Вейл. Методы органической химии. Изд. Georg Thieme, Штутгарт и "Органические реакции", John Wiley and Sons, Inc., Нью-Йорк, а также в вышеуказанных описаниях изобретений к патентам, и именно, в случае необходимости, при пригодном приведении в соответствие реакционных условий, что известно специалисту. При этом также можно использовать не упомянутые здесь подробнее варианты. Исходные вещества в желательном случае также можно получать in situ таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимодействие далее.

Так, п-замещенные производные бензола формулы (IX):

в которой Y имеет вышеуказанное значение и Z означает бром или нитрогруппу, с помощью производных бензойной кислоты можно превращать в соединения формулы (X):

в которой R(3), R(4) и Y имеют вышеуказанные значения и Z означает бром или нитрогруппу. Это ацилирование осуществляют, в общем, тем, что соответствующие бензойные кислоты сначала переводят в реакционноспособные производные, например, путем реакции бензойной кислоты с карбонил-бис-имидазолом в инертном растворителе, как, например, тетрагидрофуран, диоксан или диметилформамид, и последующего взаимодействия с соответствующим амином формулы (IX), в случае необходимости в присутствии основания, как триэтиламин или пиридин. Из реакционноспособных производных бензойных кислот можно использовать, например, также галогениды бензойной кислоты или ангидриды бензойной кислоты.

Взаимодействия осуществляют предпочтительно при температурах от 0° С вплоть до температуры кипения выбранного растворителя, особенно предпочтительно при комнатной температуре. Альтернативно, можно осуществлять ацилирование амина формулы (IX) с помощью соответствующих бензойных кислот, например также в присутствии средств конденсации, как например N,N'-дициклогексилкарбодиимид или О-((циан(этоксикарбонил)метилен)амино)-1,1,3,3 тетраметилуронийтетрафторборат (TOTU).

Из соединений формулы (X), в которых Z означает нитрогруппу, путем восстановления нитрогруппы с помощью восстановителя, как например SnCl₂ x 2 H₂O, в инертном растворителе, как этилацетат, диазотирования полученной в результате аминогруппы и последующей обработки промежуточного диазосоединения с помощью иодида калия согласно известным способам, которые описаны, например, в книге Larock "Comprehensive Organic Transformations", VCH, 1989, можно получать соответствующие п-иодзамещенные соединения формулы (XI):

в которой R(3), R(4) и Y имеют указанные значения. Соединения формулы (XI) и соединения формулы (X), в которой Z означает бром, которые вместе обозначают как соединения формулы (XII):

в которой R(3), R(4) и Y имеют указанные значения и Z' означает бром или иод, можно превращать известным образом в пригодных реакционных условиях в 2,5-замещенные бензолсульфонамиды формулы (XIII):

в которой R(3), R(4), Y и Z' имеют указанные значения.

Получение сульфонамидов формулы (XIII) из соединений формулы (XII) можно осуществлять в одну, две или несколько стадий. В частности предпочтительны способы, в которых ациламины формулы (XII) сначала с помощью электрофильных реагентов в присутствии или в отсутствие инертных растворителей при температурах от -20 до 120° С, предпочтительно от 0 до 100° С, переводят в 2,5-замещенные бензолсульфокислоты или их производные, как например галоидангидриды сульфокислот. Для этого можно осуществлять, например, сульфирование с помощью серных кислот или олеума, галогенсульфирование с помощью галогенсульфокислот, как хлорсульфоновая кислота, реакцию с сульфурилгалогенидами в присутствии безводных галогенидов металлов или реакцию с тионилгалогенидами в присутствии безводных галогенидов металлов с последующим осуществляемым известным образом окислением до хлорангидридов сульфокислот. Если сульфокислоты представляют собой первичные продукты реакции, то само по себе известным образом их можно переводить в галоидангидриды сульфокислот либо прямо, либо после обработки аминами, как, например, триэтиламин или пиридин, либо гидроксидами щелочных или щелочноземельных металлов или реагентами, которые образуют in situ эти соединения основного характера, с помощью галоидангидридов кислот, как например тригалогениды фосфора, пентагалогениды фосфора, тионилгалогениды или оксалилгалогениды. Переведение производных сульфокислст в сульфонамиды формулы (XIII) осуществляют известным из литературы образом. Предпочтительно хлор-ангидриды сульфокислот в инертном растворителе, как, например, ацетон, при температурах 0-100° С вводят во взаимодействие с аммиаком.

Сульфонамидную группу в соединениях формулы (XIII) можно затем временно защищать путем переведения в N-(N,N-диме-тиламинометилен)сульфонамидную группу. Переведение соединений формулы (XIII) в диметиламинометиленовые соединения формулы (XIV):

в которой R(3), R(4), Y и Z' имеют указанные значения, можно осуществлять, например, путем введения во взаимодействие соединений формулы (XIII) с N,N-диметилформамиддиметилацеталем (J. Med. Chem., 38, 2357-2377 (1995)) или путем введения во взаимодействие с N,N-диметилформамидом в присутствии дегидратирующих средств, как SOCl₁₂, РОСl₃ или РСl₅ (Liebigs Ann., 1253-1257 (1995)).

Из соединений формулы (XIV) затем можно получать соединения формулы (XV):

в которой R(1), R(3), R(4) и Y имеют вышеуказанные значения.

Превращение в соединения формулы (XV) можно осуществлять, например, путем катализируемого палладием сопряжения по Suzuki с арилборными кислотами, как фенилборные кислоты, или гетероарилборными кислотами, как тиофенборные кислоты, или путем сопряжения по Stille с тралкилстаннанами, например с трибутилстаннил-гетероароматическими соединениями, как трибутилстаннилфуран или триметилстаннилпиридин, или с триалкилстаннилалкинами или триалкилстаннилалкенами, как этинилтрибутилстаннан. Сопряжение по Suzuki осуществляют предпочтительно с арилбромидами (соединения формулы (XIV) с Z'=Br) при использовании ацетата палладия(II) и трифенилфосфина или тетракис(трифенилфосфин)палладия в качестве катализатора в присутствии основания, как например карбонат цезия или карбонат калия (см., например, Syntetic Commun., 11, 513 (1981); J. Mod. Chem., 38, 2357-2377 (1995); Liebigs Ann., 1253-1257 (1995)). Сопряжение по Stille предпочтительно осуществляют с арилиодидами (соединения формулы (XIV) с Z'=I) при использовании бис(трифенилфосфин)палладий(II)-хлорида в качестве катализатора (см., например. Tetrahedron Lett,. 4407-4410 (1986)). Получение пригодных станнанов описывается, например, в Tetrahedron, 49, 3325-3342 (1993).

Соединения формулы (XV), в которой R(1) означает фенилсульфанил, можно получать путем катализируемого иодидом меди(I) нуклеофильного замещения арилиодидов формулы (XIV) (Z'=I) с помощью тиофенолята натрия (см., например. Chem. Lett., 1363-1364 (1980)). Введенную таким образом простую тиоэфирную группу -S-, так же как простую тиоэфирную группу в другом положении молекулы формулы (I), можно окислять согласно стандартным способам, например с помощью надкислоты, как м-хлорнадбензойная кислота или монопероксифталевая кислота, до сульфоксидной группы -S(О)- или до сульфоновой группы -S(O)₂-.

Последующее отщепление функционирующей в качестве защитной группы для сульфонамида диметиламинометиленовой группы от соединений формулы (XV) приводит затем к желательным соединениям формулы (III). Это отщепление можно осуществлять как в основных, так и в кислых условиях. Предпочтительно его осуществляют путем обработки соединений формулы (XV) в пригодном растворителе, например в спиртах, с помощью кислот, как например соляная кислота.

Соединения формулы (I) оказывают влияние на потенциал действия клеток, в особенности клеток сердечной мышцы. Они оказывают, в частности, нормализующее действие на нарушенный потенциал действия, как это, например, имеет место при ишемиях, и пригодны, например, для лечения и профилактики нарушений сердечно-сосудистой системы, в особенности аритмий и их последствий. Эффективность соединений формулы (I) можно доказать, например, на нижеописанной модели, в которой определяют длительность потенциала действия на папиллярной мышце морской свинки.

Соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли поэтому можно использовать в случае животного, предпочтительно млекопитающего, и в особенности в случае человека, в качестве лекарственного средства индивидуально, в виде смесей друг с другом или в виде фармацевтических композиций. Млекопитающими, для которых можно применять или на которых можно испытывать соединения формулы (I), являются, например, обезьяны, собаки, мыши, крысы, кролики, морские свинки, кошки и более крупные полезные животные, как например крупный рогатый скот и свиньи. Предметом изобретения поэтому являются также соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли для использования в качестве лекарственного средства, а также фармацевтические препараты (или фармацевтические составы), которые содержат эффективную дозу по крайней мере одного соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемой соли в качестве активного компонента и обычный фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические препараты могут быть предназначены для кишечного или парентерального применения и содержат обычно 0,5-90 мас.% соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемых солей. Количество биологически активного вещества формулы (I) и/или его физиологически приемлемых солей в фармацевтических препаратах составляет, в общем, примерно от 0,2 до примерно 500 мг, предпочтительно примерно от 1 до примерно 200 мг.

Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические препараты можно получать самим по себе известным образом. Для этого соединения формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными веществами и, если желательно, в комбинации с другими лекарственными средствами, например активными в отношении сердечно-сосудистой системы лекарственными средствами, как например антагонисты кальция или АСЕ-ингибиторы, перемешивают и доводят до пригодной дозировочной формы и формы применения, которую затем можно использовать в качестве лекарственного средства в медицине человека или ветеринарии.

В качестве носителей используют органические и неорганические вещества, которые пригодны, например, для кишечного (например, перорального или ректального) применения, или для парентерального применения (например, внутривенная, внутримышечная или подкожная инъекция или вливание), или для локального или чрескожного применений и не реагируют нежелательным образом с соединениями формулы (I), как например вода, растительные масла, воски, спирты, как этанол, пропандиол или бензиловые спирты, глицерин, полиолы, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, глицеринтриацетат, желатин, углеводы, как лактоза или крахмал, стеариновая кислота и ее соли, как стеарат магния, тальк, ланолин и вазелины. Для перорального и ректального применения служат в особенности такие лекарственные формы, как таблетки, драже, капсулы, суппозитории, растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, сиропы, соки или капли, далее суспензии или эмульсии. Для локального применения служат в особенности мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, спреи, пены, аэрозоли, растворы или пудры. В качестве растворителей для растворов могут служить, например, вода или спирты, как этанол, изопропанол или пропан-1,2-диол, или их смеси друг с другом или с водой. В качестве других лекарственных форм принимают во внимание, например, также имплантаты. Соединения формулы (I) можно также лиофилизировать и полученные лиофилиэаты использовать, например, для приготовления препаратов для инъекций. Для локального применения в особенности также принимают во внимание липосомальные композиции. Фармацевтические препараты могут содержать вспомогательные вещества (или добавки), как, например, придающие скользкость (таблеткам) вещества, консерванты, загустители, стабилизаторы, смачиватели, средства для достижения депо-эффекта, эмульгаторы, соли (например, для влияния на осмотическое давление), буферные вещества, красители, вкусовые вещества и/или ароматизаторы. Если желательно, они могут также содержать одно или несколько других биологически активных веществ и/или, например, один или несколько витаминов.

Соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли являются ценными терапевтическими средствами, которые пригодны для людей и животных не только в качестве антиаритмических средств и для борьбы и предотвращения последствий аритмий, но и также для лечения и профилактики в случае других нарушений сердечно-сосудистой системы, например при сердечной недостаточности, ишемиях или трансплантациях сердца, или в случае заболеваний сосудов мозга. В особенности они находят применение в качестве антиаритмических средств для лечения нарушений сердечного ритма самого различного происхождения и особенно для предотвращения обусловленной аритмией внезапной смерти от остановки сердца. Примерами аритмических нарушений работы сердца являются наджелудочковые нарушения ритма, как, например, предсердная тахикардия, трепетание предсердий или пароксизмальные наджелудочковые нарушения ритма, или желудочковые нарушения ритма, как желудочковые экстрасистолы, в особенности, однако, угрожающие жизни желудочковые тахикардии или особенно опасное мерцание желудочков сердца. Они пригодны, в частности, в таких случаях, где аритмии вызывают сужение коронарного сосуда, как например появляющиеся при стенокардии или во время острого инфаркта сердца или в качестве хронического последствия инфаркта сердца. Поэтому они в особенности пригодны в случае перенесших инфаркт пациентов для предотвращения внезапной смерти от остановки сердца. Другими картинами болезней, при которых играют роль такого рода нарушения ритма и/или внезапная обусловленная аритмией смерть от остановки сердца, являются, например, сердечная недостаточность или гипертрофия сердца как следствие хронически повышенного кровяного давления.

Сверх того, соединения формулы (I) могут оказывать положительное влияние на уменьшенную сократимость сердца и ослабленную сократительную силу сердца. При этом речь может идти об обусловленном заболеванием ослаблении сократимости сердца, как, например, при сердечной недостаточности, однако также об острых случаях, таких как падение сердечной деятельности под воздействием шока. Точно так же, под влиянием соединений формулы (I) при трансплантации сердца сердце после проведенной операции быстрее и надежнее снова возобновляет свою работоспособность. То же самое относится к операциям на сердце, которые вызывают необходимость временного прекращения сердечной деятельности с помощью кардиоплегических растворов.

Предметом настоящего изобретения поэтому является также применение соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей для лечения и профилактики названных картин болезней, их применение для получения лекарственных средств в целях использования в случае названных картин болезней и способы лечения и профилактики названных картин болезней.

Дозировка соединений формулы (I) или их физиологически приемлемых солей зависит, как обычно, от обстоятельств соответствующего отдельного случая и адаптируется к этому случаю специалистом согласно обычным правилам и образу действий. Так, она зависит от вводимого соединения формулы (I), от рода и тяжести индивидуальной картины болезни, от состояния отдельного пациента или от того, проводят ли лечение в остром состоянии болезни или профилактически. Обычно при введении взрослому массой примерно 75 кг достаточна доза, составляющая по крайней мере примерно 0,01 мг, в особенности по крайней мере примерно 0,1 мг, особенно примерно 1 мг и самое большее примерно 100 мг, в особенности самое большее примерно 10 мг (все данные выражены соответственно в мг на кг массы тела и в день). В общем, особенно пригодна область доз примерно от 1 до примерно 10 мг на кг массы тела и в день. Дозу можно вводить в виде одной пероральной или парентеральной разовой дозы или разделять на несколько, например две, три или четыре, разовых доз. Если проводят лечение в острых случаях нарушений сердечного ритма, например в отделении интенсивной терапии, может быть полезным парентеральное введение, например путем инъекции или вливания. Предпочтительная область доз в критических ситуациях тогда может составлять примерно 1-100 мг на кг массы тела и в день и может вводиться, например, в виде длительного внутривенного вливания. В случае необходимости в зависимости от индивидуального поведения можно отклоняться от указанных дозировок в сторону их повышения или понижения.

Соединения формулы (I) ингибируют АТФ-чувствительные калиевые каналы клеток и, кроме как в виде действующего начала лекарственного средства в медицине человека и ветеринарии, их можно использовать также в качестве вспомогательных средств для биохимических исследований или в качестве научно-исследовательского "инструмента", если имеют целью исследования соответствующего влияния ионных каналов, или для изолирования калиевых каналов. Они могут найти применение также для диагностических целей, например в диагностике in vitro клеточных проб или образцов тканей. Далее, соединения формулы (I) и их соли можно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения других действующих начал лекарственных, средств.

Изобретение поясняется нижеследующими примерами, не ограничиваясь ими.

Примеры

Сокращения:

DCI (ДХИ) - десорбционная химическая ионизация

DCM (ДХМ) - дихлорметан

DMF (ДМФ) - N,N-диметилформамид

ЕЕ (ЭА) - этилацетат

ESI - ионизация электронным распылением

FAB - бомбардировка быстрыми атомами

Fp (т.пл.) - температура плавления

h (ч) - час (часы)

min (мин) - минута (минуты)

MS (MC) - масс-спектр

THF (ТГФ) - тетрагидрофуран

ПРИМЕР 1. 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(метиламинотиокарбонил)-2-фенилбензолсульфонамид

a) N-(2-(4-Бромфенил)этил)-5-хлор-2-метоксибензамид

Раствор 8,3 г (44,4 ммоль) 5-хлор-2-метоксибензойной кислоты и 7,8 г (48,1 ммоль) карбонил-бис-имидазола в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре. Добавляют 7,7 мл (50,0 ммоль) 2-(4-бромфенил)этиламина и 10 мл триэтиламина и полученный раствор перемешивают в течение 24-х часов при комнатной температуре. Затем реакционный раствор выливают в воду, выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом и промывают водой. После высушивания осадка получают 15,8 г целевого соединения в виде слабоокрашенного в желтый цвет твердого вещества.

Т.всп.: 104-109° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=2:1)=0,66.

MC(ESI): м/е=368/370 (М+Н)⁺.

b) 2-Бром-5-(2-(5-хлор-2-метоксибензамидо)этил)бензолсульфонами

6,2 г (16,9 ммоль) Соединения примера 1а) порциями вносят в 55 мл хлорсульфоновой кислоты и полученный раствор перемешивают в течение 6 часов при температуре 50° С. Реакционный раствор затем добавляют по каплям к 400 мл льда и выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом. Осадок перемешивают в 160 мл ацетона и 32 мл концентрированного раствора аммиака, ацетон удаляют в ротационном испарителе и рН оставшегося раствора устанавливают равным 5 путем добавления 2н. соляной кислоты. Затем многократно экстрагируют дихлорметаном и объединенные дихлорметановые экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный кристаллический остаток промывают водой и небольшим количеством метанола и высушивают в высоком вакууме. Получают 3,9 г целевого соединения в виде твердого вещества бежевого цвета.

Т.всп.: 190° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=2:1)=0,36.

МС(ДХИ): м/е=447/449 (М+Н)⁺.

с) 2-Бром-5-(2-(5-хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(диметиламинометилен)бензолсульфонамид

2,9 г (6,5 ммоль) Соединения примера 1b) растворяют в 20 мл абсолютного диметилформамида, добавляют 7,7 ммоль диметилформамиддиметилацеталя и полученный раствор перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Концентрируют досуха и полученный остаток перемешивают с 30 мл воды и 30 мл 5%-ного раствора NaHSО₄. Оставшийся остаток отфильтровывают под вакуумом и обрабатывают дихлорметаном. После высушивания дихлорметанового раствора над сульфатом натрия и удаления растворителя в вакууме получают коричневое масло, которое очищают путем хроматографии на силикагеле с помощью смеси этилацетата с толуолом в соотношении 10:1 в качестве растворителя. Очистка и концентрирование содержащих продукт фракций дает, наконец, 2,6 г целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Т.всп.: 150-152° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=5:1)=0,31.

МС(ДХИ): м/е=502/504 (М+Н)⁺.

d) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(диметиламинометилен)-2-фенилбензолсульфонамид

К суспензии 1,0 г (2,0 ммоль) соединения примера 1с) и 71 мг (0,02 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия в 10 мл толуола прикалывают раствор 244 мг (2,0 ммоль) бензолборной кислоты в 10 мл этанола. Добавляют 2,3 мл 2М раствора Сs₂СО₃ и реакционный раствор перемешивают в течение 4-х часов при температуре кипения с обратным холодильником (80° С). Затем концентрируют досуха, полученный в результате остаток обрабатывают смесью дихлорметана с водой и органическую фазу отделяют. Отделенную органическую фазу промывают дважды водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. После очистки остатка путем хроматографии на силикагеле с помощью смеси этилацетата с толуолом в соотношении 8:1 в качестве растворителя получают 684 мг целевого соединения в виде аморфной пены.

Rf (силикагель, дихлорметан/метанол=20:1)=0,40. МС(ДХИ): м/е=500 (М+Н)⁺

e) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-фенилбензолсульфонамид

Раствор 464 г (0,93 ммоль) соединения примера 1d) в 9 мл метанола и 2,4 мл концентрированной соляной кислоты перемешивают в течение 5 часов при температуре кипения с обратным холодильником. Затем метанол удаляют в вакууме и рН оставшегося водного раствора устанавливают равным 4 путем добавления 6н раствора гидроксида натрия. Экстрагируют этилацетатом, объединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Хроматографическая очистка остатка на силикагеле с помощью смеси этилацетата с толуолом и соотношении 10:1 в качестве растворителя дает 325 г целевого соединения в виде слабо окрашенного в желтый цвет твердого вещества.

Т.всп.: 134-136° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=5:1)=0,73.

MC(FAB): м/е=445 (М+Н)⁺

f) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(метиламинотиокарбонил)-2-фенилбензолсульфонамид

Раствор 188 мг (0,42 ммоль) соединения примера 1е) и 56 мг (0,50 ммоль) трет.-бутилата калия в 2,5 мл абсолютного диметилформамида перемешивают в течение 15 минут в атмосфере аргона. Затем прикапывают 465 мкл (0,46 ммоль) 1М раствора метилизотиоцианата в диметилформамиде и полученный раствор перемешивают в течение 1 часа при температуре 80° С. После этого реакционный раствор прикапывают к 30 мл 1н. соляной кислоты и выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом. Осадок растворяют в смеси дихлорметана с этилацетатом, раствор сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток растирают с небольшим количеством этилацетата и оставшийся осадок отфильтровывают под вакуумом. Высушивание осадка в высоком вакууме дает 163 мг целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Т.всп.: 192-196° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=5:1)=0,43.

МС(ДХИ): м/е=518 (M+H)⁺

ПРИМЕР 2. (2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(метиламинокарбонил)-2-фенилбензолсульфонамид

96 мг (0,19 ммоль) Соединения примера 1f) растворяют в 1 мл 1н. раствора гидроксида натрия. Добавляют 80 мкл 35%-ного раствора Н₂О₂ и реакционный раствор в течение 25 минут нагревают на водяной бане. Затем рН раствора устанавливают равным 2 путем добавления 1н соляной кислоты, выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают небольшим количеством воды и, наконец, высушивают в высоком вакууме. Получают 83 мг целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=5:1)=0,26.

МС(ДХИ): м/е=502 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 3. 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-этиламинотиокарбонил)-2-фенилбензолсульфонамид

Получение осуществляют по указанному в примере 1f) способу, причем используют этилизотиоцианат вместо метилизотиоцианата. Из 159 мг (0,36 ммоль) соединения примера 1е) и 36 мкл (0,39 ммоль) этилизотиоцианата после хроматографии на силикагеле с помощью смеси этилацетата с метанолом в соотношении 80:1 в качестве растворителя получают 123 мг целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Т.всп.: 168-170° С.

R_f (силикагель, этилацетат/метанол=40:1)=0,64.

MC(FAB): м/е=532 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 4. 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(этиламинокарбонил)-2-фенилбензолсульфонамид

Получение осуществляют по указанному в примере 2) способу. Из 70 мг (0,13 ммоль) соединения примера 3) получают 54 мг целевого соединения в виде твердого аморфного вещества белого цвета.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=10:1)=0,41.

MC(FAB): м/е=516 (М+Н)⁺

ПРИМЕР 5. 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(изопропиламинотиокарбонил)-2-фенилбензолсульфонамид

Получение осуществляют по указанному в примере 1f) способу, причем используют изопропилизотиоцианат вместо метилизотиоцианата. Из 162 мг (0,36 ммоль) соединения примера 1е) и 42 мкл (0,40 ммоль) изопропилизотиоцианата после хроматографии на силикагеле с помощью смеси этилацетата с гептаном в соотношении 10:1 в качестве растворителя получают 110 мг целевого соединения в виде слабо окрашенного в желтый цвет твердого аморфного вещества.

Rf (силикагель, этилацетат)=0,62.

MC(FAB): м/е=546 (М+Н)⁺

ПРИМЕР 6. 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(изопропиламинокарбонил)-2-фенилбензолсульфонамид

Получение осуществляют по указанному в примере 2) способу. Из 70 мг (0,13 ммоль) соединения примера 5) получают 52 мг целевого соединения в виде твердого аморфного вещества белого цвета.

Rf (силикагель, этилацетат)=0,63.

MC(FAB): м/е=530 (М+Н)⁺

ПРИМЕР 7. 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-(4-фторфенил)-N-(метиламинотиокарбонил)-бензолсульфонамид

а) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(диметиламинометилен)-2-(4-фторфенил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют путем взаимодействия соединения примера 1с) и 4-фторбензолборной кислоты по указанному в примере Id) способу. Из 1,0 г (2,0 ммоль) соединения примера 1с) и 280 мг (2,0 ммоль) 4-фторбензолборной кислоты после хроматографии на силикагеле с помощью смеси этилацетата с толуолом в соотношении 5:1 в качестве растворителя получают 229 мг целевого соединения в виде слабо окрашенного в желтый цвет аморфного твердого вещества.

Rf (силикагель, этилацетат/толуол=5:1)=0,53.

МС(ДХИ): м/е=518 (M+H)⁺

b) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-(4-фтор-фенил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 7а) по указанному в примере 1е) способу. Из 222 мг (0,43 ммоль) соединения примера 7b) получают 183 мг целевого соединения в виде слегка окрашенного в желтый цвет твердого вещества.

Т.всп.: 195° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=10:1)=0,88.

МС(ДХИ): м/е=463 (М+Н)⁺

c) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-(4-фторфенил)-N-(метиламинотиокарбонил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют путем взаимодействия соединения примера 7b) и метилизотиоцианата по указанному в примере 1f) способу. Из 178 мг (0,39 ммоль) соединения примера 7b) и 423 мкл (0,42 ммоль) раствора метилизотиоцианата получают 160 мг целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Т.всп.: 181-186° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=10:1)=0,63.

МС(ДХИ): м/е=537 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 8. 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-(4-хлорфенил)-N-(метиламинотиокарбонил)бензолсульфонамид

a) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-(4-хлорфенил)-N-(диметиламинометилен)бензолсульфонамид

Получение осуществляют путем взаимодействия соединения примера 1с) и 4-хлорбензолборной кислоты по указанному в примере 1d) способу. Из 1,0 г (2,0 ммоль) соединения примера 1с) и 311 мг (2,0 ммоль) 4-хлорбензолборной кислоты после хроматографии на силикагеле с помощью смеси этилацетата с толуолом в соотношении 5:1 в качестве растворителя получают 382 мг целевого соединения в виде слабо окрашенной в желтый цвет твердой пены.

Rf (силикагель, этилацетат/толуол=5:1)=0,58.

МС(ДХИ): м/е=534 (М+Н)⁺

b) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-(4-хлорфенил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 8а) по указанному в примере 1е) способу. Из 376 мг (0,71 ммоль) соединения примера 8а) получают 295 мг целевого соединения в виде слегка окрашенного в желтый цвет твердого вещества.

Т.всп.: 185° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=5:1)=0,72. МС(ДХИ): м/е=479 (M+H)⁺.

с) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-(4-хлорфенил)-N-(метиламинотиокарбонил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют путем взаимодействия соединения примера 8b) и метилизотиоцианата по указанному в примере 1f) способу. Из 180 мг (0,38 ммоль) соединения примера 8b) и 413 мкл (0,41 ммоль) раствора метилизотиоцианата получают 150 мг целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Т.всп.: 189-192° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=5:1)=0,53.

MC(FAB): м/е=552 (М+Н)⁺

ПРИМЕР 9. 5- (2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-(4-метоксифенил)-N-(метиламинотиокарбонил)-бензолсульфонамид

а) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(диметиламинометилен)-2-(4-метоксифенил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют путем взаимодействия соединения примера 1с) и 4-метоксибензолборной кислоты по указанному в примере 1d) способу. Из 638 мг (1,27 ммоль) соединения примера 1с) и 193 мг (1,27 ммоль) 4-метоксибензолборной кислоты после хроматографии на силикагеле с помощью смеси этилацетата с толуолом в соотношении 20:1 в качестве растворителя получают 249 мг целевого соединения в виде слабо окрашенного в желтый цвет аморфного твердого вещества.

Rf (силикагель, этилацетат/толуол=8:1)=0,38.

МС(ДХИ): м/е=530 (М+Н)⁺.

b) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-(4-метоксифенил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 9а) по указанному в примере 1е) способу. Из 249 мг (0,47 ммоль) соединения примера 9а) получают 165 мг целевого соединения в виде твердого вещества бежевого цвета.

Т.всп.: 205-208° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=8:1)=0,70.

МС(ДХИ): м/е=475 (М+Н)⁺

c) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-(4-метоксифенил)-N-(метиламинотиокарбонил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют путем взаимодействия соединения примера 9b) и метилизотиоцианата по указанному в примере 1f) способу. Из 159 мг (0,34 ммоль) соединения примера 9b) и 368 мкл (0,37 ммоль) раствора метилизотиоцианата получают 142 мг целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Т.всп.: 185-188° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гентан в 5:1)=0,36.

MC(FAB): м/е=548 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 10. 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(этиламинотиокарбонил)-2-(4-метилтиофенил)-бензолсульфонамид

a) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(диметиламинометилен)-2-(4-метилтиофенил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют путем взаимодействия соединения примера 1с) и 4-метилтиобензолборной кислоты по указанному в примере 1d) способу. Из 5,0 г (9,95 ммоль) соединения примера 1с) и 1,67 г (9,95 ммоль) 4-метилтиобензолборной кислоты после хроматографии на силикагеле с помощью смеси этилацетата с толуолом в соотношении 5:1 в качестве растворителя получают 3,17 г целевого соединения в виде белой аморфной пены.

R_f (силикагель, этилацетат/толуол=5:1)=0,42.

МС(ДХИ): м/е=546 (М+Н)⁺.

b) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-(4-метилтиофенил) бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 10а) по указанному в примере 1е) способу. Из 1,0 г (1,83 ммоль) соединения примера 10а) в результате получают 634 мг целевого соединения в виде твердого вещества бежевого цвета.

Т.всп.: 165-168° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=5:1)=0,69.

МС(ДХИ): м/е=491 (М+Н)⁺.

с) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(этиламинотиокарбонил)-2-(4-метилтиофенил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют путем взаимодействия соединения примера 10b) и этилизотиоцианата по указанному в примере 1f) способу. Из 225 мг (0,46 ммоль) соединения примера 10b) и 46 мкл (0,50 ммоль) этилизотиоцианата получают 205 мг целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Т.всп.: 178-179° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=5:1)=0,62.

MC(FAB): м/е=578 (М+Н)⁺

ПРИМЕР 11. 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(метиламинотиокарбонил)-2-(4-метилсульфонилфенил)бензолсульфонамид

а) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(диметиламинометилен)-2-(4-метилсульфонилфенил)бензолсульфонамид

Раствор 1,15 г (2,10 ммоль) соединения примера 10а) и 1,0 г (4,21 ммоль) 3-хлорпероксибензойной кислоты в 60 мл дихлорметана перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре. Реакционный раствор затем смешивают со 115 мл 10%-ного раствора бисульфита натрия, органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, концентрируют и получаемый остаток очищают путем хроматографии на силикагеле с помощью смеси этилацетата с толуолом в соотношении 5:1. Получают 1,35 г целевого соединения в виде белой аморфной пены.

R_f (силикагель, этилацетат)=0,40.

МС(ДХИ): м/е=578 (М+Н)⁴.

b) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-(4-метилсульфонилфенил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 11а) по указанному в примере 1е) способу. Из 1,35 г (2,34 ммоль) соединения примера 11а) получают 1,11 г целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Т.всп.: 114° С.

Rf (силикагель, этилацетат)=0,62.

МС(ДХИ): м/е=523 (М+Н)⁺

c) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(метиламинотиокарбонил)-2-(4-метилсульфонилфенил)-бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 11b) по указанному в примере 1f) способу. Из 150 мг (0,29 ммоль) соединения примера 11b) после хроматографической очистки на силикагеле с помощью этилацетата в качестве растворителя получают 107 мг целевого соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета.

Rf (силикагель, этилацетат)=0,19.

MC(FAB): м/е=596 (М+Н)⁺

ПРИМЕР 12. 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(метиламинотиокарбонил)-2-(2-тиенил)бензолсульфонамид

a) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(диметиламинометилен)-2-(2-тиенил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют путем взаимодействия соединения примера 1с) с 2-тиофенборной кислотой по указанному в примере 1d) способу. Из 3,0 г (5,97 ммоль) соединения примера 1с) и 766 мг (5,97 ммоль) 2-тиофенборной кислоты после хроматографической очистки на силикагеле с помощью смеси этилацетата с толуолом в соотношении 8:1 в качестве растворителя получают 580 мг целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

Rf (силикагель, этилацетат/толуол=8:1)=0,37.

MC(FAB): м/е=506 (М+Н)⁺

b) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-(2-тиенил)-бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 12а) по указанному в примере 1е) способу. Из 500 мг (0,99 ммоль) соединения примера 12а) получают 282 мг целевого соединения в виде бледно-желтой аморфной пены.

R_f (силикагель, этилацетат/толуол=8:1)=0,78.

MC(FAB): м/е=451 (М+Н)⁺

с) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(метиламинотиокарбонил)-2-(2-тиенил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 12b) по указанному в примере 1f) способу. Из 161 мг (0,36 ммоль) соединения примера 12b) после хроматографической очистки на силикагеле с помощью смеси этилцетата с метанолом в соотношении 40:1 в качестве растворителя получают 141 мг целевого соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Т.всп.: 189-191° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=10:1)=0,27.

MC(FAB): м/е=524 (М+Н)⁺

ПРИМЕР 13. 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(метиламинокарбонил)-2-(2-тиенил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 12с) по указанному в примере 2) способу. Из 70 мг (0,13 ммоль) соединения примера 12с) получают 61 мг целевого соединения в виде аморфного твердого вещества белого цвета.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=10:1)=0,23.

МС(ДХИ): м/е=508 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 14. 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-(2-фурил)-N-(метиламинотиокарбонил)-бензолсульфонамид

а) 5-Хлор-2-метокси-N-(2-(4-нитрофенил)этил)бензамид

Раствор 8,8 г (47,2 ммоль) 5-хлор-2-метоксибензойной кислоты и 8,5 г (51,9 ммоль) карбонил-бис-имидазола в 180 мл абсолютного тетрагидрофурана перемешивают в течение двух часов при комнатной температуре. Добавляют 10 г (49,7 ммоль) 2-(4-нитрофенил)этиламингидрохлорида и 9,4 мл триэтиламина и полученный раствор затем перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор после этого медленно выливают в 1,2 л 1н. соляной кислоты, выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. Высушивание осадка в высоком вакууме дает 13,8 г целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Т.всп.: 159-160° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=4:1)=0,46.

MC(ESI): м/е=334 (M+H)⁺

b) N-(2-(4-Аминофенил)этил)-5-хлор-2-метоксибензамид

Суспензию из 13,7 г (46,1 ммоль) соединения примера 14а) и 60 г (0,27 моль) SnCl₂×2 Н₂O в 400 мл этилацетата кипятят с обратным холодильником в течение двух часов при перемешивании. Реакционную смесь после охлаждения смешивают с 400 мл 10%-ного раствора NаНСО₃ и выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом. Осадок обрабатывают этилацетатом и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные растворы сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Высушивание остающегося остатка в высоком вакууме дает 12,1 г целевого соединения.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=4:1)=0,23.

МС(ДХИ): м/е=305 (М+Н)⁺

c) 5-Хлор-N-(2-(4-иодфенил)этил)-2-метоксибензамид

9,0 г (29,6 ммоль) Соединения примера 14b) суспендируют в растворе из 30 мл воды и 7,5 мл концентрированной соляной кислоты. После охлаждения суспензии до температуры 0° С прикапывают раствор 2,1 г (30,6 ммоль) нитрита натрия в 6 мл воды. После перемешивания в течение 5 минут при температуре 0° С затем прикапывают раствор 5,0 г (30,6 ммоль) иодида калия в 7,5 мл воды и полученный раствор при добавлении 40 мл воды перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и затем в течение 10 минут при температуре 40° С. После охлаждения и после добавления NaHSO₃ раствор многократно экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают путем хроматографии на силикагеле с помощью смеси этилацетата с гептаном в соотношении 1:2 в качестве растворителя. Получают 5,9 г целевого соединения.

R_f (силикагель, этилацетат/гептан=2:1)=0,48.

МС(ДХИ): м/е=415 (М+Н)⁺

d) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-иодбензолсульфонамид

Вещество получают аналогично примеру 1b) при использовании 5,6 г (13,5 ммоль) соединения примера 14с). Получают 3,3 г целевого соединения.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=4:1)=0,35.

МС(ДХИ): м/е=494 (M+H)⁺

e) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(диметиламинометилен)-2-иодбензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 14d) по указанному в примере 1с) способу. Из 2,2 г (4,4 ммоль) соединения примера 14d) после очистки путем хроматографии на силикагеле с помощью смеси этилацетата с гептаном в соотношении 4:1 в качестве растворителя получают 1,7 г целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Т.всп.: 183-186° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=4:1)=0,14.

МС(ДХИ): м/е=549 (М+Н)⁺.

f) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(диметиламинометилен)-2-(2-фурил)бензолсульфонамид

0,5 г (0,91 ммоль) Соединения примера 14е) суспендируют в 5 мл абсолютного тетрагидрофурана. Добавляют последовательно друг за другом 40 мг (0,005 ммоль) бис(трифенилфосфин)палладий(II)-хлорида и 450 мг (1,26 ммоль) 2-(трибутилстаннил)фурана и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре кипения с обратным холодильником. После добавления 10 мл диэтилового эфира реакционный раствор фильтруют через нейтральный оксид алюминия, который затем многократно промывают диэтиловым эфиром и этилацетатом. Объединенные фильтраты промывают дважды водой, сушат и концентрируют. Очистка полученного в результате остатка путем хроматографии на силикагеле с помощью смеси этилацетата с гептаном в соотношении 4:1 в качестве растворителя дает 415 мг целевого соединения.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=4:1)=0,15.

MC(FAB): м/е=490 (М+Н)⁺.

g) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-(2-фурил)-бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 14f) по указанному в примере 1е) способу. Из 475 мг (0,91 ммоль) соединения примера 14f) получают 280 мг целевого соединения в виде твердого вещества бежевого цвета.

Т.всп.: 195° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=4:1)=0,42.

MC(FAB): м/е=435 (М+Н)⁺

h) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-(2-фурил)-N-(метиламинотиокарбонил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 14g) по указанному в примере 1f) способу. Из 150 мг (0,35 ммоль) соединения примера 14g) после хроматографической очистки на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с этилацетатом в соотношении 4:1 в качестве растворителя получают 150 мг целевого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.

Т.всп.: 145-146° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=4:1)=0,25.

МС(ДХИ): м/е=508 (M+H)⁺

ПРИМЕР 15. 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-(2-фурил)-N-(метиламинокарбонил)-бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 14h) по указанному в примере 2) способу. Из 80 мг (0,16 ммоль) соединения примера 14h) получают 60 мг целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Т.всп.: 118-120° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=4:1)=0,13.

МС(ДХИ): м/е=492 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 16. 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(метиламинотиокарбонил)-2-(2-пиридил)-бензолсульфонамид;

а) 2-(Триметилстаннил)пиридин

В атмосфере аргона 7,5 мл 15%-ного раствора н-бутиллития (12 ммоль) в гексане прикапывают к охлажденному до температуры -78° С раствору 1,9 г (12,0 ммоль) 2-бромпиридина в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1 часа при температуре -78° С прикапывают 12 мл (12 ммоль) 1М раствора триметилоловохлорида в тетрагидрофуране и перемешивают следующий час при температуре -78° С. Реакционный раствор нагревают до температуры 0° С и смешивают с водой. Органическую фазу отделяют и водную фазу многократно экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток перегоняют в вакууме (0,3 бар) в трубке с шаровым расширением. Получают 1,9 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

b) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(диметиламинометилен)-2-(2-пиридил)бензолсульфонамид

400 мг (0,73 ммоль) Соединения примера 14е) суспендируют в 5 мл абсолютного тетрагидрофурана. Добавляют последовательно друг за другом 32 мг (0,004 ммоль) бис(трифенилфосфин)палладий(II)-хлорида, 10 мг хлорида лития и 199 мг (0,82 ммоль) соединения примера 16а) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 7 часов при температуре кипения с обратным холодильником. Добавляют 10 мг хлорида лития и 10 мг иодида меди(I) и смесь кипятят в течение следующих двух часов с обратным холодильником. Реакционный раствор после охлаждения смешивают с 10 мл этилацетата, отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Очистка получаемого в результате остатка путем хроматографии на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с этилацетатом в соотношении 4:1 в качестве растворителя дает 265 мг целевого соединения.

Rf (силикагель, дихлорметан/этилацетат=4:1)=0,05.

МС(ДХИ): м/е=501 (М+Н)⁺

c) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-(2-пиридил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 16b) по указанному в примере 1е) способу. Из 250 мг (0,50 ммоль) соединения примера 16b) получают 160 мг целевого соединения в виде твердого вещества бежевого цвета.

Т.всп.: 202-203° С.

R_f (силикагель, дихлорметан/этилацетат=4:1)=0,29.

МС(ДХИ): м/е=446 (М+Н)⁺.

d) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(метиламинотиокарбонил)-2-(2-пиридил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 16с) по указанному в примере 1f) способу. Из 150 мг (0,34 ммоль) соединения примера 16с) после хроматографической очистки на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с этилацетатом в соотношении 4:1 в качестве растворителя получают 118 мг целевого соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Т.всп.: 85-86° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=4:1)=0,21.

MC(FAB): м/е=519 (М+Н)⁴.

ПРИМЕР 17. 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(метиламинокарбонил)-2-(2-пиридил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 16d) по указанному в примере 2) способу. Из 75 мг (0,14 ммоль) соединения примера 16d) получают 118 мг целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Т.всп.: 160° С.

Rf (силикагель, дихлорметан/этилацетат=4:1)=0,22.

MC(FAB): м/е=503 (М+Н)⁺.

ПРИМЕР 18. 2-Аллил-5-(2-(5-хлор-2-метоксибензамидо)-этил)-N-(метиламинокарбонил)бензолсульфонамид

a) 2-Аллил-5-(2-(5-хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(диметиламинометилен)бензолсульфонамид

Получение осуществляют путем взаимодействия соединения примера 14е) с аллилтрибутилоловом по указанному в примере 14f) способу. Из 800 мг (1,46 ммоль) соединения примера 14е) и 510 мг (1,65 ммоль) аллилтрибутилолова после хроматографической очистки на силикагеле с помощью смеси этилацетата с гептаном в соотношении 4:1 в качестве растворителя получают 600 мг целевого соединения.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=4:1)=0,19.

MC(FAB): м/е=464 (М+Н)⁺.

b) 2-Аллил-5-(2-(5-хлор-2-метоксибензамидо)этил)-бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 18а) по указанному в примере 1е) способу. Из 600 мг (1,30 ммоль) соединения примера 18а) получают 460 мг целевого соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.

Т.всп.: 186-187° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=4:1)=0,40.

МС(ДХИ): м/е=409 (М+Н)⁺

c) 2-Аллил-5-(2-(5-хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(метиламинотиокарбонил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 18b) по указанному в примере 1f) способу. Из 150 мг (0,37 ммоль) соединения примера 18b) после хроматографической очистки на силикагеле с помощью смеси дихлорметана с этилацетатом в соотношении 4:1 в качестве растворителя получают 137 мг целевого соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета

Т.всп.: 164-165° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=4:1)=0,19.

МС(ДХИ): м/е=482 (М+Н)⁺.

d) 2-Аллил-5-(2-(5-хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(метиламинокарбонил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 18с) по указанному в примере 2) способу. Из 68 мг (0,14 ммоль) соединения примера 18с) получают 55 мг целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Т.всп.: 124-126°С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=4:1)=0,12.

МС(ДХИ): м/е=466 (M+H)⁺

ПРИМЕР 19. 5- (2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-этинил-N-(метиламинотиокарбонил)бензолсульфонамид

a) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(диметиламинометилен)-2-этинилбензолсульфонамид

Получение осуществляют путем взаимодействия соединения примера 14е) с этинилтрибутилстаннаном по указанному в примере 14f) способу. Из 800 мг (1,46 ммоль) соединения примера 14е) и 519 мг (1,65 ммоль) этинилтрибутилстаннана после хроматографической очистки на силикагеле с помощью смеси этилацетата с гептаном в соотношении 4:1 в качестве растворителя получают 210 мг целевого соединения.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=4:1)=0,10.

MC(FAB): м/е=448 (М+Н)⁺.

b) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-этинилбензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 19а) но указанному в примере 1е) способу. Из 210 мг (0,47 ммоль) соединения примера 19а) получают 87 мг целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=4:1)=0,23.

МС(ДХИ): м/е=393 (М+Н)⁺.

с) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-этинил-N-(метиламинотиокарбонил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 19b) по указанному в примере 1f) способу. Из 87 мг (0,22 ммоль) соединения примера 19b) получают 47 мг целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Т.всп.: 224-225° С.

R_f (силикагель, дихлорметан/этилацетат=4:1)=0,18.

MC(FAB): м/е=466 (М+Н)⁺

ПРИМЕР 20. 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N- (метиламинотиокарбонил)-2-(фенилсульфанил)-бензолсульфонамид

а) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(диметиламинометилен)-2-(фенилсульфанил)бензолсульфонамид

В атмосфере аргона к суспензии из 493 мг (3,73 ммоль) тиофенолята натрия и 1,17 г (3,1 ммоль) иодида меди(I) в 10,3 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты порциями добавляют 1,7 г (3,1 ммоль) соединения примера 14е). Реакционный раствор перемешивают в течение 6 часов при температуре 80° С. Затем добавляют 40 мл воды, многократно экстрагируют этилацетатом и объединенные экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом натрия, концентрирования и очистки полученного остатка путем хроматографии на силикагеле с помощью смеси этилацетата с гептаном в соотношении 8:1 получают 700 мг целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Т.всп.: 157-158° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=8:1)=0,40.

MC(FAB): м/е=532 (M+H)⁺

b) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-2-(фенилсульфанил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 20а) по указанному в примере 1е) способу. Из 300 мг (0,56 ммоль) соединения примера 20а) получают 259 мг целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Т.всп.: 178° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептап=8:1)=0,69.

МС(ДХИ): м/е=477 (М+Н)⁺.

c) 5-(2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)этил)-N-(метиламинотиокарбонил)-2-(фенилсульфанил)бензолсульфонамид

Получение осуществляют из соединения примера 20b) no указанному в примере 1f) способу. Из 252 мг (0,53 ммоль) соединения примера 20b) получают 283 мг целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Т.всп.: 154° С.

Rf (силикагель, этилацетат/гептан=20:1)=0,50.

МС(ДХИ): м/е=550 (М+Н)⁺.

Фармакологические исследования

На следующих моделях доказаны терапевтические свойства соединений формулы (I).

Тест 1. Длительность потенциала действия на папиллярной мышце морской свинки

а) Введение

Состояния дефицита АТФ, которые наблюдаются во время ишемии в клетке сердечной мышцы, приводят к сокращению длительности потенциала действия. Они служат в качестве одной из причин для так называемых возвратных аритмий, которые могут вызывать внезапную смерть от остановки сердца. В качестве причины при этом считают открытие АТФ-чувствительных калиевых каналов за счет снижения уровня АТФ (аденозинтрифосфата).

б) Методика

Для измерения потенциала действия на папиллярной мышце морской свинки использовали стандартный метод микроэлектродной техники. Для этого морских свинок обоего пола умерщвляли путем удара по голове, извлекали сердца, отделяли папиллярные мышцы и подвешивали в ванне для органов. Ванну для органов промывали раствором Рингера (136 ммоль/л NaCl, 3,3 ммоль/л КСl, 2,5 ммоль/л CaCl₂, 1,2 ммоль/л КН₂РО₄, 1,1 ммоль/л MgSO₄, 5,0 ммоль/л глюкозы, 10,0 ммоль/л N-(2-гидроксиэтил)пиперазин-N'-(2-этансульфокислоты) (ГЕПЕС); рН установлено на 7,4 с помощью NaOH) и проводили газацию с помощью 100% кислорода при температуре 37° С. Мышцу возбуждали через электрод с помощью прямоугольных импульсов 1 вольт и длительностью 1 миллисекунду и с частотой 1 Гц. Потенциал действия выводили через внутриклеточно введенный стеклянный микроэлектрод, который заполнен раствором КСl с концентрацией 3 моль/л, и регистрировали. Изучаемое вещество добавляли в раствор Рингера в концентрации 2 мкмоль/л. Потенциал действия усиливали с помощью усилителя Hugo Sachs (March-Hugstetten, Германия) и накапливали и оценивали с помощью компьютера. Длительность потенциала действия определяли при степени реполяризации 90% (APD₉₀). Укорачивание потенциала действия вызывали путем добавления раствора открывателя калиевого канала рилмакалима (НОЕ 234) (W. Linz, E. Klaus, U. Albus, R.H. Becker, D. Mania, H.C. Englert, B.A. , Arzneimittelforschung/Drug Research, 42 (II), 1180-1185 (1992)) (концентрация рилмакалима 1 мкг/мл). Спустя 30 минут после введения рилмакалима регистрировали длительность потенциала действия APD₉₀. Затем добавляли тестируемое вещество и спустя следующие 60 минут регистрировали снова увеличенную длительность потенциала действия APD₉₀. Тестируемые вещества добавляли в электролит в виде исходных растворов в пропандиоле.

в) Результаты регистрировали следующие значения APD₉₀ (в миллисекундах), приведенные в табл.1.

Найденные значения спустя 60 минут подтверждают нормализующее действие предлагаемых согласно изобретению веществ на укороченную длительность потенциала действия.

Тест 2. Мембранный потенциал на изолированных β -клетках

а) Введение

Механизм действия снижающих уровень сахара в крови сульфонилмочевин, как, например, глибенкламида, выяснен в общих чертах. Органом-мишенью сульфонилмочевин является β -клетка поджелудочной железы, где они за счет влияния электрического потенциала клеточной мембраны вызывают высвобождение снижающего уровень сахара в крови гормона инсулина. Гипогликемическая сульфонилмочевина, как, например, глибенкламид, вызывает деполяризацию клеточной мембраны, которая приводит к увеличенному притоку ионов кальция и вследствие этого к высвобождению инсулина. Величину Δ U этой деполяризации клеточной мембраны путем тестируемых веществ определяли на выделяющих инсулин RlNm5FP-клетках, линии опухолевых клеток поджелудочной железы. Сила действия соединения в этой модели свидетельствует о величине снижающего уровень сахара в крови потенциала этого соединения.

б) Методика

Клеточные культуры RlNm5FP-клеток:

RlNm5FP-Клетки культивировали при температуре 37° С в культуральной среде RPMI 1640 (Flow), к которой добавлены 11 ммоль/л глюкозы, 10% (объем/объем) фетальной телячьей сыворотки, 2 ммоль/л глутамина и 50 мкг/мл гентамицина. Посев клеток производили каждые 2-3 дня в чашки Петри и выдерживали в увлажненной атмосфере из 95% О₂ и 5% СО₂ при температуре 37° С. Для исследований выделяли клетки путем инкубации (в течение примерно трех минут) в не содержащей Са²⁺ среде, содержащей 0,25% трипсина.

Метод измерения

Выделенные RlNm5FP-клетки помещали в камеру из плексигласа на инверсном микроскопе, который оснащен оптической системой, позволяющей достигать контраста дифференциальной интерференционной картины. Под оптическим контролем (400-кратное увеличение) с помощью микроманипулятора на клетку помещали подвергнутую огневой полировке микропипетку с диаметром отверстия примерно 1 мкм. Путем создания слегка пониженного давления внутри прикрепленной пипетки сначала достигали высокого электрического уплотнения между стеклом и клеточной мембраной. Затем за счет повышения вакуума вызывали разрыв мембранного пятна под измерительной пипеткой. При этой конфигурации цельной клетки с помощью фиксированного за счет прикрепления (пластырем) усилителя (L/M ЕРС 7, List, Дармштадт) регистрировали клеточный потенциал и путем создания "рампы" напряжения (Spannungsrampe) измеряли ток цельной клетки. Прикрепленная пипетка была заполнена раствором КСl, который содержал 140 ммоль/л КСl, 10 ммоль/л NaCl, 1,1 ммоль/л MgCl₂, 0,5 ммоль/л EGTA, 1 ммоль/л Mg-АТФ, 10 ммоль/л ГЕПЕС, и имел рН 7,2. В ванне находился раствор NaCl, который содержал 140 ммоль/л NaCl, 4,7 ммоль/л КСl, 1,1 ммоль/л MgCl₂, 2,0 ммоль/л CaCl₂, 10 ммоль/л ГЕПЕС и который имел рН 7,4. Из тестируемых веществ готовили исходные растворы с концентрацией 100 ммоль/л в диметилсульфоксиде и соответствующие разведения в растворе NaCl. Для стабилизации клеточного потенциала во всех опытах к электролиту добавляли диаксоцид (100 мкмоль/л), открыватель АТФ-чувствительных К⁺-каналов. Все эксперименты осуществляли при 34±1° С.

в) Результаты

Измерены следующие значения Δ U, то есть вызываемые за счет добавления тестируемых веществ изменения (деполяризации) клеточного потенциала. Указанные контрольные значения представляют собой клеточные потенциалы U до добавления тестируемых веществ. Для сравнения в табл.2 указаны значения, которые получены в этом тесте с помощью глибенкламида, типичной гипогликемической бензолсульфонилмочевины.

Найденные значения подтверждают, что предлагаемые согласно изобретению вещества не оказывают никакого или оказывают только незначительное гипогликемическое действие.

Формула изобретения

1. 2,5-Замещенные бензолсульфонилмочевины или -тиомочевины формулы (I)

в которой: Х означает кислород или серу;

Y означает -(CR(5)₂)_n-;

R(1) означает

1. фенил, который незамещен или замещен одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C₁-C₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкоксила, -S(O)_m-(C₁-C₄)-алкила, гидроксила, трифторметила, или

2. нафтил; или

3. моноциклический гетероарил с одним кольцевым гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из кислорода, серы и азота; или

4. –S(О)_m-фенил; или

5. (С₂-С₅)-алкенил, или

6. (C₂-C₅)-алкинил;

R(2) означает водород или (C₁-С₃)-алкил;

R(3) и R(4), независимо друг от друга, означают водород, галоген или (C₁-C₄)-алкоксил;

остатки R(5), которые все независимы друг от друга и могут быть одинаковыми или разными, означают водород или (C₁-С₃)-алкил;

m означает 0, 1 или 2;

n означает 1, 2, 3 или 4,

во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

2. Соединения формулы (I) по п.1, где R(1) означает 1. фенил, который незамещен или замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, (С₁-С₄)-алкила, (C₁-C₄)-алкоксила, –S(O)_m–(C₁-C₄)-алкила, трифторметила; или 2. моноциклический гетероарил с одним кольцевым гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из кислорода, серы и азота; или 3. –S-фенил; или 4. (С₂-С₃)-алкенил; или 5. этинил или 2-фенилэтинил, во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

3. Соединения формулы (I) по одному из пп.1 и/или 2, где R(2) означает (C₁-С₃)-алкил, во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

4. Соединения формулы (I) по одному из пп.1-3, где Y означает –(СН₂)_n-, во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

5. Соединения формулы (Iа) по одному из пп.1-4,

в которой Y означает -СН₂-СН₂-;

R(2) означает метил, этил или изопропил;

R(3) означает (C₁-C₄)-алкоксил;

R(4) означает галоген,

во всех их стереоизмерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

6. Соединения формулы (I) по одному из пп.1-5 и/или их физиологически приемлемые соли, пригодные для применения в качестве лекарственных средств, обладающих ингибирующим действием на АТФ-чувствительные калиевые каналы.

7. Соединения формулы (I) по одному из пп.1-5 и/или их физиологически приемлемые соли, пригодные для применения в качестве ингибиторов АТФ-чувствительных калиевых каналов.

8. Соединения формулы (I) по одному из пп.1-5 и/или их физиологически приемлемые соли, пригодные для терапии или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний сосудов головного мозга, ишемических состояний сердца, ослабленной сократительной силы сердца или нарушений сердечного ритма, или для предотвращения внезапной смерти от остановки сердца или для улучшения функции сердца после трансплантации сердца.

9. Способ получения соединений формулы (I) по одному из пп.1-5, где Х означает серу, отличающийся тем, что бензолсульфониламид формулы (III)

или его соль вводят во взаимодействие с R(2)-замещенным изотиоцианатом формулы R(2)-N=C=S, причем R(1), R(2), R(3), R(4), X и Y имеют указанные в пп.1-5 значения.

10. Фармацевтический препарат, обладающий ингибирующим действием на АТФ-чувствительные калиевые каналы, отличающийся тем, что он содержит одно или несколько соединений формулы (I) по одному из пп.1-5 и/или их физиологически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.