Способ нанесения антибиотического покрытия на материал с взаимосвязанными микрополостями, материал с таким покрытием и его применение

 

Изобретение относится к способу введения антибиотиков в материалы со взаимосвязанными микрополостями, а также к покрытым таким образом материалам и их применению. Способ согласно изобретению отличается тем, что в микрополости неметаллических материалов вводится водный раствор 1, содержащий по меньшей мере один легкорастворимый в воде антибиотический компонент из групп аминогликозидных антибиотиков, тетрациклиновых антибиотиков, линкозамидных антибиотиков, 4-хинолон-антибиотиков, и водный раствор 2, содержащий по меньшей мере один растворимый в воде амфифильный компонент из групп алкилсульфатов, алкилсульфонатов, алкиларилсульфатов, диалкиларилсульфатов, алкиларилсульфонатов, диалкиларилсульфонатов, циклоалкилсульфатов, циклоалкилсульфонатов, алкилсциклоалкилсульфатов, причем между введением растворов 1 и 2 вода в основном удаляется и при этом из компонентов раствора 1 и 2 в микрополостях образуется малорастворимый в воде осадок. Способ позволяет создать антибиотические покрытия без использования токсических растворителей и полимерных связующих, обеспечивающие высвобождение антибиотиков в течение нескольких дней. 2 н. и 24 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к способу нанесения антибиотического покрытия на материал с взаимосвязанными микрополостями посредством обработки двухкомпонентной системой, а также такой материал и его применение.

Дефекты костей встречаются относительно часто в медицине и ветеринарии и вызываются, в частности, фистулами костей, оскольчатыми переломами и опухолями. При открытых оскольчатых переломах часто дополнительно наблюдаются инфекции костной ткани. Лечение дефектов костей может производиться посредством заполнения соответствующими имплантатами. В последние годы интерес вызвали, в частности, пористые имплантаты, которые вследствие своего химического состава и пористой структуры имеют остеокондуктивный эффект и способствуют врастанию окружающей костной ткани. Лечение дефектов костей всегда проблематично в том случае, когда дополнительно присутствуют микробные инфекции костной ткани. Инфекции костной ткани можно излечивать путем системного или местного применения соответствующих антибиотиков. Системное применение антибиотиков проблематично вследствие иногда значительной токсичности антибиотиков. В противоположность этому локальное применение непосредственно в или на инфицированной ткани имеет преимущество, а именно могут достигаться высокие местные концентрации антибиотиков, при этом исключаются наносящие вред высокие концентрации антибиотиков во всем организме. Благодаря этим высоким местным концентрациям антибиотиков на месте бактериальной инфекции возможно почти полное инактивирование микроорганизмов так, что бактериальные инфекции излечиваются очень эффективно. Особенно предпочтительно, когда на месте бактериальных инфекций эффективная концентрация антибиотика сохраняется в течение нескольких дней и недель для того, чтобы антибиотик мог проникнуть как можно глубже в зараженную ткань и тем самым инактивировать также труднодоступные микроорганизмы. В медицине и ветеринарии также часто встречаются поражения мягких тканей бактериальными инфекциями. Поэтому для лечения этих инфекций вызывает интерес также локальное лечение антибиотиками.

До настоящего времени труднорастворимым солям аминогликозидных антибиотиков, тетрациклиновых антибиотиков и линкозамидных антибиотиков уделялось относительно незначительное внимание при изготовлении препаратов продленного действия и антибиотических имплантатов. Синтез труднорастворимых солей и хелатных соединений антибиотиков тетрациклина известен из уровня техники. Так, например, Folch Vazquez описывает изготовление тетрациклиндодецилсульфата путем взаимодействия тетрациклингидрохлорида с додецилсульфатом натрия в воде (С.Folch-Vasquez: Tetracycline lauryl sulfate. 08.02.1966, ES 3309402; С.Folch-Vasquez: Tetracycline derivatives. 09.01.1967, NL 6609490).

Среди аминогликозидных антибиотиков в принципе известен ряд малорастворимых солей. Так для гентамицина было описано получение малорастворимых солей на основе высших жирных кислот, арилалкилкарбоновых кислот, алкилсульфатов и алкилсульфонатов (G.M.Luedemann, M.J.Weinstein: Gentamycin and method of production. 16.07.1962, US 3091572). Примерами этому являются гентамициновые соли лауриновой кислоты, стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты, олеиновой кислоты, фенилмасляной кислоты, нафтален-1-карбоновой кислоты. Синтез додецилсульфатов гентамицина в водном и водно-метаноловом растворе описан Жюрадо Солер и др. (A.Jurado Soler, J.A.Ortiz Hernandez, C.Cuiro Bertran: Neue Gentamicinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende antibiotisch wirksame Zusammensetzung. 30.09.1974, DE 2446640). Однако эти соли неоднократно оказались непригодными, так как они представляют собой восковые, гидрофобные вещества, которые препятствуют галеновому использованию. Кроме того, были синтезированы соли жирных кислот и алифатические сульфаты гентамицина и этамицина из свободного основания или из их солей в воде при 50-80°С (H.Voege, P.Stadler, H.J.Zeiler, S.Samaan, K.G.Metzger: Salze von Aminoglykosiden sowie diese enthaltende Formulierungen mit Wirkstoff-Freigabe. 28.12.1982, DE 3248328). Эти антибиотические соли жирных кислот должны быть пригодными в качестве препаратов для инъекции. Более новую разработку представляют аминогликозидные флавоноидные фосфаты (H.Wahlig, E.Dingeldein, R.Kirchlechner, D.Orth, W.Rogalski: Flavonoid phosphate salts of aminoglycoside antibiotics. 13.10.1986, US 4617293). Описаны соли моноэфира фосфорной кислоты производных гидроксифлавана, гидроксифлавена, гидроксифлаванона, гидроксифлавона и гидроксифлавилия. При этом особенно предпочтительны производные флаванона и флавона. Данные труднорастворимые соли должны найти применение в качестве препаратов продленного действия. Так, например, эти соли вводятся, например, в коллагеновые волокнистые структуры (H.Wahlig, E.Dingeldein, D.Braun: Medicinally useful, shaped mass of collagen resorbable in the body. 22.09.1981, US 4291013). Кроме того, данными труднорастворимыми солями гентамицина, гентамицин-гробефатом были пропитаны также искусственные сердечные клапаны (М.Cimbollek, B.Nies, R.Wenz, J.Kreuter: Antibiotic-impregnated heart valve sewing rings for treatment and prophylaxis of bacterial endocarditis. Antimicrob. Agents Chemother. 40(6)(1996)1432-1437).

Приготовление простых антибиотиков-/депо антибиотиков в системах пор пористых материалов путем пропитки пористых материалов водными растворами антибиотиков известно из уровня техники (R.Reiner, W.Kiβing, , , H.Heide: Implantierbares Pharmaka-Depot. 20.02.1978, DE 2807132). Тем самым можно добиться замедленного высвобождения растворимого в воде активного вещества посредством адсорбции и/или диффузии, которое зависит от используемого материала, объема пор и пористости.

Наряду с этим можно также растворить малорастворимые в воде соли антибиотиков в соответствующих органических растворителях и пропитать этими растворами формованные изделия. Тем самым в формованных изделиях создаются депо активного вещества, которые обеспечивают замедленное высвобождение активного вещества. Примером этого является описанный Cimbollek и Nies метод растворения малорастворимой в воде соли гентамицина и его применение для нанесения покрытия (М.Cimbollek, В.Nies: Solvent for a sparingly soluble gentamicin salt. 04.05.1994, US 5679646). Но эта соль гентамицина на основе 3-п-метоксибензилиден-6-гидрокси-4ʹ-метоксифлаванон-6-фосфата должна быть синтезирована до нанесения покрытия. Kurtz описал очень интересный способ, в котором малорастворимые в воде соли антибиотиков образуются in situ на всасывающей подложке, например, гигроскопическом материале, посредством следующей друг за другом пропиткой раствором основной соли гентамицина или соли полимицина и кислой соли пенициллина или цефалоспорина с осаждением (L.D.Kurtz: biocide Antibiotikasalze. 13.11.1973, DE 2301633). Остатки пенициллина и соответственно цефалоспорина образуют анионные компоненты солей и аминогликозидные остатки катионные компоненты.

Эта интересная концепция позднее не развивалась и не проверялась на пригодность в отношении других малорастворимых в воде солей аминогликозидных антибиотиков, тетрациклиновых антибиотиков, линкозамидных антибиотиков и 4-хинолон-антибиотиков. До сих пор неизвестны подобные способы пропитки для получения депо антибиотиков в пористых материалах с использованием анионных остатков из групп органических сульфатов и сульфонатов.

Способность образовывать слои малорастворимых в воде антибиотических солей на основе органических сульфатов и сульфонатов до настоящего времени также не исследовались.

Таким образом, до настоящего времени неизвестны способы, в которых антибиотические покрытия наносятся на поверхности взаимосвязанных пористых систем, которые состоят из малорастворимых в воде солей аминоглюкозидных антибиотиков, тетрациклиновых антибиотиков, линкозамидных антибиотиков и 4-хинолон-антибиотиков, которые синтезируются непосредственно в микрополостях на основе растворимых в воде солей антибиотиков и растворимых в воде органических сульфатов или сульфонатов.

Задачей настоящего изобретения является разработка несложного, коммерчески доступного способа нанесения антибиотического покрытия на материалы с системами взаимосвязанных микрополостей. Эти снабженные антибиотиками материалы с взаимосвязанными порами должны применяться в качестве имплантатов в медицине и ветеринарии для лечения дефектов костей и при необходимости для лечения мягких тканей.

При этом достигается непрерывное высвобождение антибиотиков из антибиотического покрытия, находящегося на внутренней поверхности взаимосвязанных микрополостей в течение нескольких дней до нескольких недель для эффективного предотвращения или лечения микробной инфекции обрабатываемого дефекта кости и/или дефекта мягкой ткани.

Задача заключается в том, чтобы простым способом без использования токсических растворителей и полимерных связующих создать антибиотические покрытия, обеспечивающие высвобождение антибиотиков в течение нескольких дней. Далее способ должен быть пригодным для многих типов антибиотиков. Преимущество способа состоит в том, что антибиотическое покрытие на внутренней поверхности материала хорошо крепится к взаимосвязанным микрополостям и отсутствует опасение, что взаимосвязанные микрополости закроются.

Задача решается признаками независимых пунктов формулы изобретения. Предпочтительные варианты указаны в зависимых пунктах формулы.

Изобретение основывается на неожиданном заключении, что хорошо сцепляемые антибиотические покрытия с замедленным высвобождением активного вещества образуются в материалах с взаимосвязанными микрополостями, если вводят вначале водный раствор 1, содержащий по меньшей мере один легкорастворимый антибиотический компонент из групп аминогликозидных антибиотиков, тетрациклиновых антибиотиков, линкозамидных антибиотиков, 4-хинолон-антибиотиков и хлоргексидинов, и затем после испарения и/или выпаривания воды водный раствор 2, содержащий по меньшей мере один растворимый в воде амфифильный компонент из групп алкилсульфатов, алкилсульфонатов, алкиларилсульфатов, диалкиларилсульфатов, алкиларилсульфонатов, диалкиларилсульфонатов, циклоалкилсульфатов, циклоалкилсульфонатов, алкилциклоалкилсульфатов, например, погружением, опрыскиванием или прикапыванием.

Антибиотические покрытия образуются также, если в микрополости вводится сначала водный раствор 2 и затем после удаления воды водный раствор 1 путем погружения, опрыскивания или прикапывания.

Взаимосвязанные микрополости означают, что поры и также нерегулярно образованные полости соединены между собой каналами, а не находятся раздельно по типу пеноматериала с закрытыми ячейками. Предпочтительным материалом являются неорганические материалы, например, пористое стекло или пористая керамика.

Согласно изобретению в системах взаимосвязанных микрополостей твердых материалов синтезируется малорастворимый в воде осадок одного или нескольких антибиотических веществ из группы аминогликозидных антибиотиков, тетрациклиновых антибиотиков, линкозамидных антибиотиков, 4-хинолон-антибиотиков и хлоргексидинов посредством взаимного солевого обмена между по меньшей мере одной растворимой в воде солью из группы аминогликозидных, тетрациклиновых, линкозамидных антибиотиков, 4-хинолон-антибиотиков и хлоргексидинов и по меньшей мере одной растворимой в воде солью из группы алкилсульфатов, алкилсульфонатов, алкиларилсульфатов, диалкиларилсульфатов, алкиларилсульфонатов, диалкиларилсульфонатов, циклоалкилсульфатов, циклоалкилсульфонатов, алкилциклоалкилсульфатов, и образуется антибиотическое покрытие. Образованные в микрополостях антибиотические покрытия в водной среде замедленно высвобождают активные вещества по истечении нескольких дней или недель. В частности, антибиотические осадки алкилсульфата и алкилсульфоната осаждаются из водного раствора при их синтезе в виде хлопьев воскообразных, некристаллических веществ, которые при сушке характеризуются определенным растеканием и осаждаются в виде слоя на поверхностях. Они неожиданно хорошо сцепляются с поверхностями стекла, керамики и пластмассы.

Изобретение охватывает также применение алкилсульфатов, алкилсульфонатов, алкиларилсульфатов, диалкиларилсульфатов, алкиларилсульфонатов, диалкиларилсульфонатов, циклоалкилсульфатов, циклоалкилсульфонатов, алкилциклоалкилсульфатов в кислотной форме вместо солевой формы.

Особое преимущество способа в соответствии с изобретением состоит в том, что малорастворимые в воде антибиотические осадки образуются только in situ во взаимосвязанных микрополостях и не должны образовываться до этого момента. Способ позволяет получать очень дешевое простое антибиотическое покрытие внутренней поверхности пористых материалов различного состава. Малорастворимые в воде осадки удерживаются на поверхности пор и механически защищены в микрополостях. Благодаря этому можно отказаться от дополнительных полимерных связующих для обеспечения механической стабилизации покрытия. Тем самым после растворения малорастворимых в воде антибиотических осадков в микрополостях не остается нежелательных вспомогательных веществ. Способ особенно пригоден также для создания антибиотических покрытий в микропористых системах пор.

В соответствии с изобретением в водном растворе 1 в качестве антибиотических компонентов предпочтительны алломицин, амицетин, амикацин, апрамицин, беканамицин, бетамицин, бутирозин, дестомицин, дибекацин, дигидрострептомицин, фламбамицин, фортимицин А, фортимицин В, фрамицетин, гентамицин, гикицимицин, гомомицин, гибримицин, гигромицин В, канамицин, казугамицин, ливидомицин, минозаминомицин, неомицин, нетилмицин, паромомицин, парвуломицин, пуромицин А, рибостамицин, римоцидин, ристозамин, ристомицин, сагамицин, сизомицин, сорбистин, спектиномицин, стрептомицин, тобрамицин, туникамицин, вердамицин из группы аминогликозидных антибиотиков.

Клиндамицин и линкомицин из группы линкозамидных антибиотиков в качестве антибиотических компонентов предпочтительны в водном растворе 1.

Тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин, деметилхлортетрациклин, метациклин, доксициклин, ролитетрациклин и миноциклин из группы тетрациклиновых антибиотиков предпочтительны в качестве антибиотических компонентов в водном растворе 1.

Ципрофлоксацин, моксифлоксацин и энфлоксацин из группы 4-хинолон-антибиотиков предпочтительны в качестве антибиотических компонентов в водном растворе 1.

Из группы хлоргексидина предпочтительны хлоргексидин-ди-хлорид, хлоргексидин-ди-ацетат и хлоргексидин-ди-глюконат в качестве антибиотических компонентов в водном растворе 1.

В водном растворе 1 предпочтительно содержится 0,1-60 массовых процентов легкорастворимых в воде антибиотических компонентов из групп аминогликозидных антибиотиков, линкозамидных антибиотиков, тетрациклиновых антибиотиков, 4-хинолон-антибиотиков и хлоргексидина.

В водном растворе 2 предпочтительно содержится 0,1-60 массовых процентов растворимых амфифильных компонентов из групп алкилсульфатов, алкилсульфонатов, алкиларилсульфатов, диалкиларилсульфатов, алкиарилсульфонатов, диалкиларилсульфонатов, циклоалкилсульфатов, циклоалкилсульфонатов, алкилциклоалкилсульфатов.

Соотношение количества легкорастворимых в воде компонентов водного раствора 1 к количеству растворимых в воде амфифильных компонентов водного раствора 2 составляет от 1:1 до 6:1.

В водном растворе 1 антибиотические компоненты находятся предпочтительно в протонированной солевой форме, причем ионы хлорида, ионы бромида, ионы гидросульфата, ионы сульфата, ионы дигидрофосфата, ионы гидрофосфата, ионы фосфата, ионы ацетата, ионы сукцината и ионы лактата предпочтительны в качестве противоионов.

Для введения водных растворов 1 и 2 в микрополости предпочтительно используется капиллярное действие, то есть оно может осуществляться, например, полным или частичным погружением, опрыскиванием, подачей каплями или прикапыванием.

В случае гентамицина целесообразно вначале производить введение водного раствора, например, сульфата гентамицина в микрополости путем погружения или опрыскивания или подачей каплями, затем сушка для удаления воды из пор, за которой следует введение водного раствора додецилсульфата натрия и/или водного раствора додецилсульфоната натрия путем погружения, или опрыскивания, или подачи каплями.

В случае ципрофлоксацина вначале производится введение водного раствора гидрохлорида ципрофлоксацина в поры путем погружения или опрыскивания или прикапывания, последующая сушка для удаления воды из пор и последующее введение водного раствора додецилбензилсульфоната натрия путем погружения, или опрыскивания, или подачи каплями.

В случае тетрациклина производится введение водного раствора гидрохлорида тетрациклина, и/или гидрохлорида хлортетрациклина, и/или гидрохлорида миноциклина, и/или гидрохлорида доксициклина в поры путем погружения, или опрыскивания, или подачи каплями, последующая сушка для удаления воды из пор и последующее введение водного раствора додецилсульфата натрия и/или водного раствора додецилсульфоната натрия путем погружения или опрыскивания.

После введения первого раствора по существу полностью удаляется вода. Это может достигаться, например, путем сушки в потоке газа, или применения вакуума, или также термическим путем. Возможна также сублимационная сушка и может быть рекомендована для чувствительных антибиотических веществ. Посредством типа сушки (температура и давление) можно влиять на характеристику антибиотического покрытия. Тип сушки может быть подобран для волокнистых материалов с взаимосвязанными системами микрополостей, например, для нетканых материалов, войлока, или трикотажа.

Воду можно удалить частично или полностью после введения первого водного раствора в поры при нормальном давлении или в вакууме при температурах от -20°С до 120°С.

После образования малорастворимых в воде осадков можно сушить формованные изделия при атмосферном давлении или в вакууме при температурах от -20°С до 120°С. В данном случае под вакуумом понимается обычное пониженное давление, которое обычно применяется для удаления воды.

Особенно предпочтительными оказались додецилсульфат натрия, додецилсульфонат натрия, тетрадецилсульфат натрия, тетрадодецилсульфонат натрия, гексацилсульфат натрия, гексадецилсульфонат натрия, октадецилсульфат натрия, октадецилсульфонат натрия и додецилбензилсульфонат натрия в качестве растворимых в воде амфифильных компонентов водного раствора 2.

Материалы с взаимносвязанными микрополостями могут быть выполнены из неорганических, или органических, или соответственно полимерных органических материалов, или представлять собой композиты неорганических и органических материалов.

В первом случае они предпочтительно состоят из гидроксиапатита, трикальцийфосфата, карбоната кальция, сульфата кальция, ресорбирующего стекла, ресорбирующей стеклокерамики или из смесей этих материалов.

Во втором случае они выполнены из полимеров, например, на основе L-молочной кислоты, и/или D-молочной кислоты, и/или гликолевой кислоты, и/или 2-гидроксиэтил-оксиуксусной кислоты. Такие полимерные системы можно получить, например, под торговым названием Resomer® в фирме "Boehringer".

Материалы с взаимосвязанными микрополостями могут быть выполнены также из металла или сплавов металлов, в частности, из титана, сплавов титана или высококачественной стали. Под металлическими материалами с взаимосвязанными микрополостями понимают такие металлические материалы, которые на поверхности содержат микрополости, соединенные между собой, и к ним причисляют также металлические материалы, поверхность приобретает шероховатость вследствие пескоструйной обработки так, что эти открытые, соединенные между собой полости имеют открытые соединенные между собой полости в поверхности металла.

Кроме того, согласно изобретению материал с взаимосвязанными системами микрополостей может иметь форму волокнистой массы, войлока, ткани и трикотажа.

Кроме того, согласно изобретению антибиотические покрытия могут не полностью заполнять объем взаимосвязанных систем микрополостей твердых материалов.

Предпочтительно для повышения растворимости добавляют в водный раствор 1 или 2 в качестве дополнительного растворителя органические, смешиваемые с водой растворители, например, метанол, этанол, изопропанол, N,N-диметилформамид, и/или диметилсульфоксид.

Согласно изобретению в качестве имплантатов применяются изделия из материалов, покрытых антибиотиками с взаимосвязанными порами.

Также согласно изобретению раствор 2 вводят в материал с взаимосвязанными системами микрополостей и после удаления воды обработанный таким образом материал со взаимосвязанными системами микрополостей применяют в качестве имплантационного материала, в который раствор 1 вводят только непосредственно перед имплантацией. Тем самым после предварительно проведенной антибиограммы можно нанести покрытие антибиотиками, наиболее подходящими для соответствующих микроорганизмов.

Также согласно изобретению раствор 2, содержащий амфифильные компоненты из групп триалкиламмониевых солей, диалкиламмониевых солей, диалкилариламмониевых солей, алкилариламмониевых солей, диариламмониевых солей, триариламмониевых солей, вводят в материал с взаимосвязанными системами микрополостей и после удаления воды обработанный таким образом материал с взаимосвязанными системами микрополостей применяют в качестве имплантационного материала, в которые только непосредственно перед имплантацией вводят водный раствор кислого антибиотика, содержащего карбоксильные и/или сульфатные группы.

Нижеследующие примеры 1-8 служат для пояснения изобретения, не ограничивая его.

Примеры

В качестве материала со взаимосвязанными системами микрополостей использовали ресорбирующие фосфатные стекла в форме параллелепипеда размером 20×20×10 мм для примеров 1-8. Они имеют общую пористость 65 объемных процентов.

Общая методика проведения примеров 1-5 (см. таблицу 1).

50-100 мг сульфата гентамицина растворили в 1 г бидистиллированной воды (раствор 1). Отдельно в раствор добавили 50-150 мг додецилсульфата натрия в 1 г воды (раствор 2). Вначале в поры фосфатных стекол в форме параллелепипеда закапали предварительно приготовленные водные растворы сульфата гентамицина. Испытуемые образцы впитали растворы сульфата гентамицина. После этого находящаяся в порах вода была удалена сушкой над безводным хлоридом кальция. Затем в поры высушенных фосфатных стекол закапали приготовленные водные растворы додецилсульфата натрия. Сушку испытуемых образцов производили также над безводным хлоридом кальция до постоянства массы.

Высвобождение антибиотиков испытуемых образцов примеров 1-5:

Полученные в примерах 1-5 формованные изделия поместили, каждое, в 20 мл физиологического раствора поваренной соли и выдерживали в ней при 37°С в течение 28 дней. Отбор проб производили через 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 21 и 28 дней выдерживания. После каждого отбора проб высвободившуюся среду полностью заменили свежей средой. Определение количества антибиотиков производили тестом диффузии в агаре с применением Bacillus subtilis ATCC 6633 в качестве тестового микроорганизма. Результаты представлены в таблице 2 и четко показывают, что испытуемые образцы с покрытием по истечении 28 дней высвобождали гентамицин. После 28 дней исследование прервали. Тем самым формованные изделия с покрытием представляют собой формы депо гентамицина, которые согласно задаче изобретения в течение четырех недель выделяют гентамицин в окружающую водную среду.

Общая методика проведения примеров 6-8:

Методика проведения аналогична примерам 1-5 приготовления. Только при этом растворы 2 перед накапыванием на испытуемые образцы нагревали до 80-90°С. Исследование высвобождения гентамицина производили аналогично примерам 1-5 (см. таблицу 3).

Высвобождение антибиотиков испытуемых образцов примеров 6-8:

Высвобождение антибиотиков проводили так же, как в примерах 1-5, и определяли количество гентамицина аналогично микробиологическим путем с Bacillus subtilis ATCC 6633 в качестве тестового микроорганизма. Результаты исследования высвобождения представлены в таблице 4. Из этих результатов видно, что испытуемые образцы, покрытые водным раствором сульфата гентамицина и водным раствором додецилсульфоната натрия, также показали замедленное высвобождение гентамицина в течение 28 дней. Через 28 дней испытания высвобождения прервали. Сравнение массы использованного для антибиотического покрытия сульфата гентамицина с массой выделенного гентамицина показывает, что значительная часть гентамицина через 28 дней еще находится в покрытии. Пример 8 ясно показывает, что вследствие повышенной доли додецилсульфоната в покрытии высвобождение гентамицина можно значительно уменьшать в течение первого дня.

Формула изобретения

1. Способ нанесения антибиотического покрытия на материалы с взаимосвязанными микрополостями, отличающийся тем, что в микрополости вводят водный раствор 1, содержащий по меньшей мере один легкорастворимый в воде антибиотический компонент из групп аминогликозидных антибиотиков, тетрациклиновых антибиотиков, линкозамидных антибиотиков, 4-хинолоновых антибиотиков и хлоргексидинов, и водный раствор 2, содержащий по меньшей мере один растворимый в воде амфифильный компонент из групп алкилсульфатов, алкилсульфонатов, алкиларилсульфатов, диалкиларилсульфатов, алкиларилсульфонатов, диалкиларилсульфонатов, циклоалкилсульфатов, циклоалкилсульфонатов, алкилциклоалкилсульфатов, при этом между введением растворов 1 и 2 воду в основном удаляют и из компонентов растворов 1 и 2 в микрополостях образуется покрытие, которое состоит из малорастворимого в воде осадка.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в микрополости вводят сначала водный раствор 1 и затем после удаления воды водный раствор 2.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в микрополости вводят сначала водный раствор 2 и затем после удаления воды водный раствор 1.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в раствор 1 вводят по меньшей мере одно антибиотическое вещество из группы алломицин, амицетин, амикацин, апрамицин, беканамицин, бетамицин, бутирозин, дестомицин, дибекацин, дигидрострептомицин, фламбамицин, фортимицин А, фортимицин В, фрамицетин, гентамицин, гикицимицин, гомомицин, гибримицин, гигромицин В, канамицин, казугамицин, ливидомицин, минозаминомицин, неомицин, нетилмицин, паромомицин, парвуломицин, пуромицин А, рибостамицин, римоцидин, ристозамин, ристомицин, сагамицин, сизомицин, сорбистин, спектиномицин, стрептомицин, тобрамицин, туникамицин, вердамицин, клиндамицин и линкомицин, тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин, диметилхлортетрациклин, метациклин, доксициклин, ролитетрациклин, миноциклин, ципрофлоксацин, энфлоксацин, моксифлоксацин, хлоргексидин-дигидрохлорид, хлоргексидин-диацетат и хлоргексидин-диглюконат.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в водном растворе 1 содержится легкорастворимый в воде антибиотический компонент в количестве 0,1-60 мас.%.

6. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что в водном растворе 2 содержится растворимый в воде амфифильный компонент в количестве 0,1-60 мас.%.

7. Способ по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что соотношение количества легкорастворимого в воде антибиотического компонента водного раствора 1 и количества растворимого в воде амфифильного компонента водного раствора 2 составляет от 1:1 до 6:1.

8. Способ по одному из пп.1-7, отличающийся тем, что антибиотический компонент в водном растворе 1 находится в протонированной солевой форме.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что в качестве противоионов используются ионы хлорида, ионы бромида, ионы гидросульфата, ионы сульфата, ионы дигидрофосфата, ионы гидрофосфата, ионы фосфата, ионы ацетата, ионы сукцината и ионы лактата.

10. Способ по одному из пп.1-9, отличающийся тем, что растворы 1 и/или 2 вводят путем погружения, опрыскивания или подачи каплями в микрополости.

11. Способ по одному из пп.1-10, отличающийся тем, что осуществляют введение водного раствора сульфата гентамицина в системы пор путем погружения, или опрыскивания, или подачи каплями, последующую сушку для удаления воды из микрополостей и последующее введение водного раствора додецилсульфата натрия и/или водного раствора додецилсульфоната натрия путем погружения, или опрыскивания, или подачи каплями, или осуществляют введение водного раствора ципрофлоксацингидрохлорида в микрополости путем погружения, или опрыскивания, или подачи каплями, последующую сушку для удаления воды из микрополостей и последующее введение водного раствора додецилбензилсульфоната натрия путем погружения, или опрыскивания, или подачи каплями, или введение водного раствора гидрохлорида тетрациклина, и/или гидрохлорида хлортетрациклина, и/или гидрохлорида миноциклина, и/или гидрохлорида доксициклина в микрополости путем погружения, или опрыскивания, или подачи каплями, последующую сушку для удаления воды из микрополостей и последующее введение водного раствора додецилсульфата натрия и/или водного раствора додецилсульфоната натрия путем погружения или опрыскивания.

12. Способ по одному из пп.1-11, отличающийся тем, что после введения первого водного раствора в микрополости воду частично или полностью удаляют путем сушки при атмосферном давлении или в вакууме при температурах от -20 до 120°С.

13. Способ по одному из пп.1-12, отличающийся тем, что после образования малорастворимого в воде осадка формованные изделия сушат при атмосферном давлении или в вакууме при температурах от -20 до 120°С.

14. Способ по одному из пп.1-13, отличающийся тем, что в качестве водорастворимого амфифильного компонента водного раствора 2 используется по меньшей мере одно вещество из группы додецилсульфат натрия, додецилсульфонат натрия, тетрадецилсульфат натрия, тетрадодецилсульфонат натрия, гексадецилсульфат натрия, гексадецилсульфонат натрия, октадецилсульфат натрия, октадецилсульфонат натрия и додецилбензилсульфонат натрия.

15. Способ по одному из пп.1-14, отличающийся тем, что микрополости представляют собой поры.

16. Способ по одному из пп.1-15, отличающийся тем, что материалы с взаимосвязанными системами микрополостей состоят из гидроксиапатита, трикальцийфосфата, карбоната кальция, сульфата кальция, ресорбирующего стекла и ресорбирующей стеклокерамики.

17. Способ по одному из пп.1-15, отличающийся тем, что материалы с взаимосвязанными микрополостями состоят из полимеров на основе L-молочной кислоты, и/или D-молочной кислоты, и/или гликолевой кислоты, и/или 2-гидроксиэтил-оксиуксусной кислоты.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что материалы с взаимосвязанными порами находятся в форме поропласта, изделий из пенопласта, волокнистой массы, войлока, ткани или трикотажа.

19. Способ по одному из пп.1-15, отличающийся тем, что материалы выполнены из титана, титановых сплавов или высококачественной стали.

20. Способ по одному из пп.1-19, отличающийся тем, что антибиотическое покрытие не полностью заполняет объемы взаимосвязанных микрополостей.

21. Способ по одному из пп.1-20, отличающийся тем, что в качестве дополнительного растворителя в водный раствор 1 и/или водный раствор 2 добавляют метанол, этанол, изопропанол, N,N-диметилформамид и/или диметилсульфоксид.

22. Способ по одному из пп.1-21, отличающийся тем, что покрытые слоем антибиотика материалы со взаимосвязанными микрополостями используют в качестве имплантатов.

23. Способ по одному из пп.1-22, отличающийся тем, что в материалы со взаимосвязанными системами микрополостей вводят раствор 2 и после удаления воды обработанные таким образом материалы со взаимосвязанными системами микрополостей применяют в качестве имплантационного материала, в который только непосредственно перед имплантацией вводят раствор 1.

24. Материал со взаимосвязанными микрополостями, отличающийся тем, что на поверхности микрополостей образован слой по меньшей мере из одной соли или одного комплекса, причем слой содержит по меньшей мере один катионный компонент, образованный из одного или нескольких представителей аминогликозидных антибиотиков, линкозамидных антибиотиков, 4-хинолоновых антибиотиков и хлоргексидинов, и по меньшей мере один анионный компонент, образованный из одного или нескольких представителей из групп алкилсульфатов, алкилсульфонатов, алкиларилсульфатов, диалкилсульфатов, алкиларилсульфонатов, диалкиларилсульфонатов, циклоалкилсульфатов, циклоалкилсульфонатов, алкилциклоалкилсульфатов.

25. Материал по п.24, отличающийся тем, что микрополости выполнены в виде пор.

26. Материал по п.24 или 25, отличающийся тем, что он пригоден в качестве имплантата.

Приоритет от 01.02.2002 по пп.1-26.