N-замещенные индол-3-глиоксиламиды и лекарственный препарат, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, способ получения соединений(варианты) и способ получения лекарственного препарата



 

Изобретение относится к N-замещенным индол-3-глиоксиламидам общей формулы I, обладающим противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием

где R означает водород, (С16)алкил, причем алкильная группа необязательно содержит один фенильный заместитель, который, в свою очередь, необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, метокси, этокси, (С16)алкил; R1 означает фенильный цикл, содержащий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей (С16)алкокси, гидрокси, нитро, (С16)алкоксикарбониламино или один фтор, или R1 представляет собой остаток пиридина формулы II

где углеродные атомы 2, 3 и 4 остатка пиридина необязательно имеют одинаковые или различные заместители R5 и R6, причем R5 и R6 обозначают (С16)алкил или галоген, или R1 представлен аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ильной группой, или R и R1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл пиперазина формулы III

где R7 обозначает фенил или пиридинил; R2 означает (С16)алкил, который необязательно содержит фенильный остаток, который, в свою очередь, необязательно замещен галогеном, метоксигруппой или этоксигруппой, или относящаяся к R216)алкильная группа необязательно замещена 2-, 3- или 4-пиридильным остатком; R3 и R4 являются одинаковыми или различными заместителями и обозначают водород, гидрокси, (С16)алкокси, (С13)алкоксикарбониламино- или (С13)алкоксикарбониламино(С13)алкил или R3 представляет собой циклопентилоксикарбониламиногруппу; Z означает О, причем алкил, алкокси или алкиламино означают как упорядоченные неразветвленные группы, такие как метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-гексил, так и разветвленные алкильные группы, такие как изопропил или трет-бутильные группы; галоген означает фтор, хлор, бром или йод и алкоксигруппа означает метокси, пропокси, бутокси, изопропокси, изобутокси или пентоксигруппу, а также к их фармацевтически приемлемым солям с кислотами. Соединения с указанной активностью могут быть использованы для получения лекарственного препарата. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 5 табл.

Область техники, к которой относится изобретение.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к N-замещенным индол-3-глиоксиламидам, обладающим противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием.

Уровень техники.

Индол-3-глиоксиламиды являются фармацевтически динамичными активными соединениями и широко используются в качестве исходных соединений для синтеза в фармацевтической химии.

В патентной заявке NL (Нидерланды) 6502481 описаны соединения, обладающие противовоспалительным и жаропонижающим свойствами и проявляющие обезболивающую активность.

В британской заявке GB-PS 1028812 производные индолил-3-глиоксиловой кислоты и вышеупомянутые амиды рассматриваются в качестве обезболивающих, противосудорожных и -адренергических соединений.

В статье G. Domschke et al. (Ber., 94, 2353 (1961)) описаны 3-индолилглиоксиламиды, которые не охарактеризованы с точки зрения фармакологии.

Е. Walton et al. (J. Med. Chem., 11, 1252 (1968) сообщают о производных индолил-3-глиоксиловой кислоты, которые ингибируют глицерофосфатдегидрогеназу и лактатдегидрогеназу.

В европейской патентной заявке ЕР 0675110 А1 описаны амиды 1Н-индол-3-глиоксиловой кислоты, обладающие ингибирующим действием на SPLA2 и использующиеся при лечении септического шока, панкреатита, аллергического ринита и ревматического артрита.

Сущность изобретения.

Задачей изобретения является выбор новых соединений, обладающих противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, из ряда производных индолил-3-глиоксиловой кислоты.

Кроме того, задачей изобретения является разработка химического способа получения таких соединений, способов переработки новых соединений в галеновые препараты, а также способов получения их лекарственных форм.

Предметом изобретения являются соединения общей формулы I

где R означает водород, (С16)алкил, причем алкильная группа необязательно содержит один фенильный заместитель, который, в свою очередь, необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, метокси, этокси, (С16)алкил;

R1 означает фенильный цикл, содержащий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей (С16)алкокси, гидрокси, нитро, (С16)алкоксикарбониламино или один фтор, или R1 представляет собой остаток пиридина формулы II

где углеродные атомы 2, 3 и 4 остатка пиридина необязательно имеют одинаковые или различные заместители R5 и R6, причем R5 и R6 обозначают (С16)алкил или галоген, или R1 представлен аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ильной группой, или R и R1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл пиперазина формулы III

R7 обозначает фенил или пиридинил;

R2 означает (С16)алкил, который необязательно содержит фенильный остаток, который, в свою очередь, необязательно замещен галогеном, метоксигруппой или этоксигруппой, или относящаяся к R216)алкильная группа необязательно замещена 2-, 3- или 4-пиридильным остатком;

R3 и R4 являются одинаковыми или различными заместителями и обозначают водород, гидрокси, (С16)алкокси, (С13)алкоксикарбониламино- или (С13)алкоксикарбониламино(С13)-алкил или R3 представляет собой циклопентилоксикарбониламиногруппу;

Z означает О,

а также их фармацевтически приемлемые соли с кислотами.

Термины алкил-, алканол-, алкокси- или алкиламиногруппа относятся к остаткам R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и означают упорядоченные как "неразветвленные", так и "разветвленные" алкильные группы, например, "неразветвленные группы" означают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-гексил, а в качестве "разветвленных" алкильных групп используют, например, изопропил или трет-бутильную группы.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. "Алкоксигруппа" означает, например, метокси, пропокси, бутокси, изопропокси, изобутокси или пентоксигруппу.

Соединения согласно изобретению можно использовать в виде солей-аддуктов с кислотами, например солей минеральных кислот, таких как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота; солей органических кислот, таких как уксусная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, лимонная кислота, эмбоновая кислота (4,4’-метиленбис(3-гидрокси-2-нафтеновая кислота)), метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота и янтарная кислота.

Соединения формулы I, также, как и их соли, являются биологически активными. Соединения формулы I можно вводить в качестве лекарства как в свободной форме, так и в виде солей с физиологически переносимыми кислотами.

Соединения можно вводить перорально, парентерально, внутривенно, подкожно или через дыхательные пути.

Таким образом, изобретение относится также к лекарственным препаратам, обладающим противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием и содержащим, по крайней мере, одно соединение формулы I или его соль с физиологически переносимыми неорганическими или органическими кислотами и в случае необходимости фармацевтически применимые вещества - носитель и/или разбавитель или вспомогательные вещества. Кроме этого, изобретение касается способа получения указанных лекарственных препаратов.

В качестве лекарственных форм используют, например, таблетки, драже, капсулы, растворы или соответственно ампулы, свечи, пластыри, ингаляционные композиции, суспензии, кремы и мази.

Изобретение также относится к способу получения N-замещенных индол-3-глиоксиламидов формулы I, где R, R1, R2, R3, R4 и Z имеют указанные выше значения, заключающемуся в том, что производное индола формулы IV

где R3 и R4 имеют вышеуказанные значения,

смешивают с основанием, суспендированным в протонном диполярном, апротонном или неполярном органическом растворителе, и с реакционноспособным соединением, содержащим остаток R2, где R2 имеет вышеуказанные значения, и получают производное 1-индола формулы V

где R2, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения,

которое смешивают с апротонным или неполярным органическим растворителем и реакционноспособным соединением формулы VI

(C-Z-Hal)2

где Z является атомом кислорода и Hal обозначает галоген, выбранный из группы, содержащей фтор, хлор, бром или иод,

затем обрабатывают полученный продукт первичным или вторичным амином формулы VII

HNRR1

где R и R1 имеют вышеуказанные значения,

в апротонном или диполярном апротонном растворителе и выделяют целевое соединение формулы I.

Изобретение также касается способа получения N-замещенных индол-3-глиоксиламидов формулы I, где R, R1, R2, R3, R4 и Z имеют указанные выше значения, заключающемуся в том, что производное индола формулы IV

где R3 и R4 имеют вышеуказанные значения,

смешивают в апротонном или неполярном растворителе с реакционноспособным соединением формулы VI

(C-Z-Hal)2

где Z является атомом кислорода и Hal означает галоген, выбранный из группы, содержащей фтор, хлор, бром или иод,

обрабатывают полученный продукт в апротонном или диполярном апротонном растворителе первичным или вторичным амином формулы VII

HNRR1

где R и R1 имеют вышеуказанные значения,

затем полученное производное 3-индола формулы VIII

где R, R1, R3, R4 и Z имеют вышеуказанные значения,

смешивают в присутствии суспендированного основания в протонном диполярном, апротонном или неполярном органическом растворителе с реакционноспособным соединением, содержащим остаток R2, где R2 имеет вышеуказанные значения, и выделяют целевое соединение формулы I.

Соединения согласно изобретению обладают хорошим противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, например, при трансплантации и заболеваниях, таких как псориаз, ревматоидные заболевания и хронический полиартрит, которое было исследовано на следующих фармакологических моделях.

Подавление "поздней стадии" эозинофилии с помощью бронхоальвеолярного лаважа (BAL) в течение 24 часов после аллергии, спровоцированной у морских свинок.

Самцов морских свинок (200-250 г, Dunkin Hartley Shoe) активно сенсибилизируют овальбумином подкожно (10 мкг овальбумина + 1 мг Аl(ОН)3) и через 2 недели повторно иммунизируют. Через одну неделю после иммунизации овальбумином у животных вызывают аллергию овальбумином (0,5% раствором) ингаляционным способом в течение 20-30 секунд. Через 24 часа животных убивают сверхдозой уретана, обескровливают и проводят бронхоальвеолярный лаваж (BAL) 25 мл 0,9%-ного физиологического раствора. Лаважные смывы объединяют и центрифугируют в течение 10 минут при 400 g, полученный осадок суспендируют в 1 мл 0,9%-ного физиологического раствора. Число эозинофилов подсчитывают в микроскопе после окрашивания набором реактивов (Becton Dickinson Testkit Nr. 5877) с использованием камеры Нейбауэра. В этот набор входит флоксин В, который является реагентом, избирательно окрашивающим эозинофилы. При этом рассчитывают число эозинофилов в BAL для каждого животного и эозинофилию выражают величиной (миллионы/животное). Для каждой группы рассчитывают среднюю величину и стандартное отклонение. Процентное подавление эозинофилии для группы животных, обработанных тестируемым соединением, определяют по следующей формуле:

(А-В)-(В-С)/(А-С)x100 = % подавления,

где А - эозинофилия у группы необработанных животных со спровоцированной аллергией,

В - эозинофилия у группы обработанных животных и

С - эозинофилия у контрольной группы животных без спровоцированной аллергии.

Для предотвращения смерти за 2 часа до провокации аллергии животных обрабатывают Н1-антагонистами гистамина (азеластин, 0,01 мг/кг перорально). Тестируемые соединения или индифферентную основу лекарственного препарата вводят через 4 часа после провокации аллергии. Процентное подавление эозинофилии в BAL рассчитывают для группы из 6-10 животных. Полученные данные суммированы в таблице 1.

Метод определения активности пептидилпролилизомеразы (РРI) и подавления активности.

PPI-активность циклофилина определяли ферментативным методом согласно Fischer с соавт. (1984). Пептидилпролилизомераза (PPI) катализирует изомеризацию субстрата, после чего он становится доступным для химотрипсина и происходит отщепление хромофора (п-нитроанилина). Для определения подавления PPI-активности в присутствии субстанции используют рекомбинантный циклофилин В человека (Сур В). Взаимодействие Сур В с потенциальным ингибитором проводят следующим образом.

Раствор очищенного Сур В определенной концентрации инкубируют в присутствии 1 мкМ субстанции в течение 15 минут. PPI-реакцию инициируют добавлением в реакционную смесь раствора субстрата, HEPES-буфера, химотрипсина и либо тестируемой пробы, либо контрольной пробы. В этих условиях реакция подчиняется закону первого порядка с константой

Kнабл=Kо+Kферм,

где Кo - спонтанная изомеризация, Кферм - скорость изомеризации, катализируемой PPI.

Величины поглощения, соответствующие количеству отщепленного хромофора, измеряют при постоянной температуре реакции, равной 10С, с использованием спектрофотометра Beckman DU 70.

Наблюдаемую остаточную активность различных субстанций сравнивают с циклофилинами, обработанными только растворителем. Результаты выражают в % остаточной активности. В качестве стандартного соединения используют циклоспорин A (CsA). Кроме того, подавление PPI-активности контролируют методом электрофореза в полиакриамидном геле в присутствии SDS-PAGE.

Колориметрический метод (основанный на использовании МТТ) для нерадиоактивного определения пролиферации клеток и их жизнеспособности.

МТТ используют для количественного определения пролиферации клеток и их активации, например, с помощью ростовых факторов и цитокинов, таких как IL-2 и IL-4, а также для количественной оценки антипролиферативного или токсического действия.

Метод основан на расщеплении желтой соли тетразолия МТТ до образования пурпурно-красных кристаллов формазана в присутствии метаболически активных клеток.

Клетки выращивают в 96-луночном планшете для клеточных культур и инкубируют с желтым раствором МТТ в течение приблизительно 4 часов. После указанного периода образуются пурпурно-красные кристаллы соли формазана, которые не растворяются в водном растворе, но которые можно растворить при добавлении реагента для растворения и после инкубирования в течение ночи. Количество растворенной соли формазана определяют спектрофотометрически с использованием ридера для иммуноферментного анализа (ELISA). Увеличение числа живых клеток приводит к повышению общей метаболической активности в пробе. Это увеличение напрямую коррелирует с количеством образующихся пурпурно-красных кристаллов формазана, которое измеряют по величине поглощения (таблица 2).

Способ получения соединений согласно изобретению описан в нижеследующих схемах 1 и 2, приведены также краткие описания синтеза. Все соединения могут быть получены по приведенным схемам или аналогичным способом.

Соединения общей формулы I синтезируют согласно следующей схеме 1. На схеме представлен синтез соединения согласно примеру 1.

Краткое описание получения соединений общей формулы I согласно схеме 1.

Стадия 1

Для синтеза можно использовать производное индола либо без заместителей, либо с заместителем в положении С-2, либо с одним или несколькими заместителями в фенильном цикле. Производное индола растворяют в протонном, диполярном апротонном или неполярном органическом растворителе, например изопропаноле, тетрагидрофуране, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, диметилацетамиде, N-метилпирролидоне, диоксане, толуоле или хлористом метилене, и раствор медленно прикапывают в атмосфере азота к стехиометрическому количеству или к избытку от стехиометрического количества основания в виде суспензии, загруженного в трехгорлую колбу, например к гидриду натрия, порошкообразному гидроксиду калия, трет-бутилату калия, диметиламинопиридину или амиду натрия в подходящем растворителе. Затем к реакционной смеси добавляют, например, алкил-, аралкил- или гетероаралкилгалогенид, а также в подходящем случае добавляют катализатор, например медь, и реакционную смесь выдерживают, например, от 30 минут до 12 часов при температуре реакционной смеси от 0 до 120С, предпочтительно от 30 до 80С, более предпочтительно от 50 до 65С. После завершения реакции реакционную смесь добавляют в воду. Раствор экстрагируют, например, диэтиловым эфиром, дихлорметаном, хлороформом, метил-трет-бутиловым эфиром или тетрагидрофураном и в каждом случае органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия. Органическую фазу концентрируют в вакууме, остаток кристаллизуют затиранием или маслообразный остаток очищают перекристаллизацией, дистилляцией или колоночной хроматографией или тонкослойной хроматографией на силикагеле или окиси алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь дихлорметана и диэтилового эфира в соотношении 8:2 (об./об.) или смесь дихлорэтана и этанола в соотношении 9:1 (об./об.).

Стадия 2

N-замещенный индол, полученный по указанной выше стадии 1, растворяют в апротонном или неполярном органическом растворителе, например диэтиловом эфире, метил-трет-бутиловом эфире, тетрагидрофуране, диоксане, толуоле, ксилоле, хлористом метилене или хлороформе, в атмосфере азота и реакционную смесь прибавляют к раствору, приготовленному в атмосфере азота и содержащему стехиометрическое количество или 60% избыток оксалилхлорида в апротонном или неполярном растворителе, например в диэтиловом эфире, метил-трет-бутиловом эфире, тетрагидрофуране, диоксане, толуоле, ксилоле, хлористом метилене или хлороформе, причем температуру реакционной смеси поддерживают в диапазоне от -5 до 20С. Затем реакционную смесь нагревают в течение от 30 минут до 5 часов при температуре от 10 до 130С, предпочтительно от 20 до 80С, лучше всего от 30 до 50С. После завершения реакции растворитель отгоняют. Остаток "хлорида индолил-3-глиоксиловой кислоты", полученный по этому методу, растворяют в апротонном растворителе, например в тетрагидрофуране (ТГФ), диоксане, диэтиловом эфире, толуоле, или также в диполярном апротонном растворителе, например диметилформамиде, диметилацетамиде или диметилсульфоксиде, охлаждают до температуры от 10 до -15С, предпочтительно от -5 до 0С, и к реакционной смеси добавляют раствор первичного или вторичного амина в разбавителе в присутствии акцептора кислоты. В качестве разбавителя используют растворители, применяемые для растворения хлорида индолил-3-глиоксиловой кислоты. В качестве акцептора кислоты используют триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, основной ионообменник, карбонат натрия, карбонат калия, порошкообразный гидроксид калия, а также в реакционную смесь добавляют избыток первичного или вторичного амина. Реакцию проводят при температуре от 0 до 120С, предпочтительно от 20 до 80С, особенно предпочтительно от 40 до 60С. Реакционную смесь выдерживают в течение 1-3 часов, 24 часа при комнатной температуре, затем гидрохлорид акцептора кислоты удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из органического растворителя или очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или окиси алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь, состоящую из дихлорметана и этанола (95:5, об./об.).

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.

Пояснения к примерам.

Следующие соединения были получены с использованием указанных общих принципов для стадий 1 и 2, которые являются основой схемы синтеза 1, соответствующие химические названия приведены ниже. В таблице 3 представлена структура заместителей R1-R4 и Z для соединений общей формулы I, а также температура плавления этих соединений.

Пример 1. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.

Стадия 1. 1-(4-Фторбензил)индол.

Раствор 11,72 г (0,1 моль) индола в 50 мл диметилсульфоксида прибавляют к смеси 2,64 г гидрида натрия (0,11 моль, суспензия в минеральном масле) в 100 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь нагревают в течение 1,5 ч при 60С, затем ее охлаждают и прикапывают 15,9 г (0,11 моль) 4-фторбензилхлорида. Раствор нагревают до 60С, оставляют на ночь и затем при перемешивании вливают в 400 мл воды. Полученную смесь многократно экстрагируют хлористым метиленом (конечный объем 150 мл), органическую фазу отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток перегоняют в высоком вакууме.

Выход 21,0 г (96% от теории). Т.кип. (0,5 мм) 140С.

Стадия 2. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.

Раствор 4,75 г (21,1 ммоль) 1-(4-фторбензил)индола в 25 мл эфира прикапывают к раствору 2,25 мл оксалилхлорида в 25 мл эфира при 0С в атмосфере азота. Нагревают в течение 2 часов с обратным холодильником и отгоняют растворитель. Затем к остатку прибавляют 50 мл ТГФ, раствор охлаждают до -5С и прикапывают раствор 4,66 г (49,5 ммоль) 4-аминопиридина в 200 мл ТГФ. Реакционную смесь нагревают в течение 3 часов с обратным холодильником и оставляют на ночь при комнатной температуре. 4-Аминопиридина гидрохлорид отфильтровывают, осадок на фильтре промывают ТГФ, фильтрат концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из этилацетата.

Выход 7,09 г (90% от теории). Т.пл. 225-226С.

Элементный анализ

Рассчитано, %: С 70,77; Н 4,32; N 11,25.

Найдено, %: С 71,09; Н 4,36; N 11,26.

Пример 2. N-(Пиридин-4-ил)-(1-метилиндол-3-ил)глиоксиламид.

Пример 3. N-(Пиридин-3-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.

Пример 4. N-(Пиридин-3-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)глиоксиламид.

Пример 5. N-(Пиридин-3-ил)-[1-(2-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.

Пример 6. N-(4-Фторфенил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.

Пример 7. N-(4-Нитрофенил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.

Пример 8. N-(2-Хлорпиридин-3-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.

Пример 9. N-(Пиридин-4-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)глиоксиламид.

Пример 10. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(3-пиридилметил)индол-3-ил]глиоксиламид.

Пример 11. N-(4-Фторфенил)-[1-(2-пиридилметил)индол-3-ил]глиоксиламид.

Пример 12. N-(4-Фторфенил)-[1-(3-пиридилметил)индол-3-ил]глиоксиламид.

Пример 13. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.

Пример 14. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(2-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.

Пример 15. N-(Пиридин-2-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.

Пример 16. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(2-пиридилметил)индол-3-ил]глиоксиламид.

Пример 17. (4-Фенилпиперазин-1-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.

Пример 18. N-(Пиридин-2-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)глиоксиламид.

Пример 19. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-6-этоксикарбониламиноиндол-3-ил]глиоксиламид.

Пример 20. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-этоксикарбониламиноиндол-3-ил]глиоксиламид.

Пример 21. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-6-циклопентилоксикарбониламиноиндол-3-ил]глиоксиламид.

Пример 22. [4-(Пиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.

Пример 23. N-(3,4,5-Триметоксибензил)-N-(аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.

Пример 24. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-метоксииндол-3-ил]глиоксиламид.

Пример 25. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]глиоксиламид.

Пример 26. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-этоксикарбониламинометилиндол-3-ил]глиоксиламид.

Предварительные стадии синтеза соединений общей формулы I, полученных согласно схеме 1 (см. таблицу 3).

Все исходные соединения, используемые на конечных стадиях синтеза соединений согласно примерам 1-22 и 24-26, являются коммерческими препаратами.

Далее соединения общей формулы I были также получены по схеме 2, на которой представлен синтез соединения согласно примеру 27.

Краткое описание получения соединений формулы I согласно схеме 2.

Стадия 1. Раствор производного индола, содержащего замещенное или незамещенное в положении С-2 фенильное кольцо, медленно прикапывают к раствору оксалилхлорида в апротонном или неполярном растворителе, например в диэтиловом эфире, метил-трет-бутиловом эфире, ТГФ, диоксане или также дихлорметане в атмосфере азота при температуре от -5 до +5С, причем раствор содержит оксалилхлорид в соотношении от эквимолярного до 60% избытка от стехиометрического количества. Затем реакционную смесь нагревают в течение от 1 до 5 часов при температуре от 10 до 120С, предпочтительно от 20 до 80С, особенно предпочтительно от 30 до 60С, и растворитель отгоняют. Остаток, содержащий хлорид (индолил-3-ил)глиоксиловой кислоты, растворяют или суспендируют в апротонном растворителе, например ТГФ, диоксане, диэтиловом эфире, толуоле, или также в диполярном апротонном растворителе, например диметилформамиде, диметилацетамиде или диметилсульфоксиде, охлаждают до температуры от -10 до +10С, предпочтительно от -5 до 0С и прибавляют раствор первичного или вторичного амина в разбавителе в присутствии акцептора кислоты. В качестве разбавителя используют общепринятые для растворения "хлоридов индолил-3-глиоксиловой кислоты" растворители. В качестве акцептора кислоты используют триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин, основной ионообменник, карбонат натрия, карбонат калия, порошкообразный гидроксид калия, а также добавляют первичные и вторичные амины в избытке. Реакцию проводят при температуре от 0 до 120С, предпочтительно от 20 до 80С, особенно предпочтительно от 40 до 60С. Реакционную смесь выдерживают при этой температуре в течение 1-4 часов, затем при комнатной температуре в течение 24 часов и фильтруют. Осадок многократно промывают водой и отфильтровывают.

Твердый остаток сушат в вакууме и проводят очистку соединения перекристаллизацией из органического растворителя или с помощью колоночной хроматографии на силикагеле или окиси алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь дихлорметана и этанола (10:1, об./об.).

Стадия 2. "Индол-3-ил-глиоксиламид", полученный по указанному выше способу на стадии 1, растворяют в протонном, диполярном апротонном или органическом растворителе, например в изопропаноле, ТГФ, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, диметилацетамиде, N-метилпирролидоне, диоксане, толуоле или дихлорметане, и медленно прикапывают к суспензии основания, например гидрида натрия, порошкообразного гидроксида калия, трет-бутилата калия, диметиламинопиридина или амида натрия, в соответствующем растворителе. Суспензию загружают в трехгорлую колбу в стехиометрическом соотношении или в избытке от стехиометрического соотношения. Все реакции проводят в атмосфере азота. Затем добавляют требуемый алкил-, аралкил- или соответственно гетероаралкилгалогенид без растворителя или в разбавителе, который, например, используют для растворения "индол-3-ил-глиоксиламида", в случае необходимости добавляют катализатор, например медь, реакционную смесь выдерживают в течение некоторого времени, например от 30 минут до 12 часов, и поддерживают температуру от 0 до 120С, предпочтительно от 30 до 80С, особенно предпочтительно от 50 до 70С. После завершения реакции реакционную смесь выливают в воду, раствор экстрагируют, например, диэтиловым эфиром, дихлорметаном, хлороформом, метил-трет-бутиловым эфиром, ТГФ или н-бутанолом и органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия.

Органическую фазу концентрируют в вакууме, полученный остаток кристаллизуют затиранием или маслообразный остаток очищают с помощью дистилляции, или колоночной, или тонкослойной хроматографии на силикагеле или окиси алюминия. В качестве подвижной фазы используют, например, смесь хлористого метилена и диэтилового эфира в соотношении 8:2 (об./об.) или смесь хлористого метилена и этанола в соотношении 9:1 (об./об.).

Пояснения к примеру.

Следующие соединения были получены с использованием указанных общих принципов для стадий 1 и 2, которые являются основой схемы синтеза 2. Эти соединения были также синтезированы согласно схеме 1 и представлены в таблице 3. Исходные соединения для получения указанных соединений следуют из таблицы 4.

Пример 27. N-(Пиридин-4-ил)-[1-(4-(фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид (конечная стадия аналогично примеру 1).

Стадия 1. N-(Пиридин-4-ил)-(индол-3-ил)глиоксиламид.

Раствор 10 г (85,3ммоль) индола в 100 мл эфира медленно прикапывают к раствору 9 мл оксалилхлорида в 100 мл безводного эфира. Реакционную смесь выдерживают в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. Затем к реакционной смеси прикапывают при -5С суспензию 12 г (127,9 ммоль) 4-аминопиридина в 500 мл ТГФ, реакционную смесь нагревают при перемешивании в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, осадок обрабатывают водой и высушенное соединение очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (Кизельгель 60, выпускаемый фирмой Fa. Merck AG, Darmstadt). В качестве подвижной фазы используют смесь хлористого метилена и этанола (10:1, об./об.).

Выход 9,8 г (43,3% от теории). Т.пл. от 250С.

Стадия 2. N-(Пиридин-4-ил)-1-[4-(фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид.

Полученный на стадии 1 N-(пиридин-4-ил)-(индол-3-ил)глиоксиламид обрабатывают согласно "стадии бензилирования" (стр. 8, стадия 1) 4-фторбензилхлоридом и выделяют полученное соединение.

Выход 41% от теории.

Т.пл. 224-225С.

Элементный анализ

Рассчитано, %: С 70,77; Н 4,32; N 11,25.

Найдено, %: С 70,98; Н 4,40; N 11,49.

Пример 28. N-(4-Нитрофенил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид (последняя стадия, аналогично примеру 7).

Пример 29. N-(4-Фторфенил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид (последняя стадия, аналогично примеру 6).

Пример 30. N-(Пиридин-3-ил)-[1-(4-фторбензил)индол-3-ил]глиоксиламид (последняя стадия, аналогично примеру 3).

Следующие исходные соединения были получены по вышеприведенной схеме 2 (стадия 1 схемы 2, таблица 4).

Пример 31. N-(Пиридин-4-ил)-(индол-3-ил)глиоксиламид.

Пример 32. N-(4-Нитрофенил)-(индол-3-ил)глиоксиламид.

Пример 33. N-(4-Фторфенил)-(индол-3-ил)глиоксиламид.

Пример 34. N-(Пиридин-3-ил)-(индол-3-ил)глиоксиламид.

Данные исследования острой токсичности на моделях животных.

Исследование проводилось с использованием соединения D-24851, представляющего собой N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-хлорбензил)индол-3-ил]глиоксиламид, полученный в примере 13, согласно изобретению.

Согласно протоколу изучения острой токсичности на мышах и крысах животным вводят перорально (п/о) единичную дозу соединения D-24851. Интервал дозы для мышей составляет от 100 до 2150 мг/кг п/о. Крысам мужского и женского пола вводят 100 мг/кг, 464 мг/кг, 681 мг/кг и 1000 мг/кг. Самцам дополнительно вводят 215 и 31,6 мг/кг. Соединение D-24851 для успешного введения суспендируют с тилозой (R).

Мыши. Доза 215 мг/кг п/о у самцов и 464 мг/кг п/о у самок не вызывала каких-либо проявлений системной токсичности. Летальные дозы LD10 и LD50, а также коэффициенты снижения приведены в таблице 5.

Крысы. Доза 215 мг/кг п/о у самцов и 31,6 мг/кг у самок не вызывала каких-либо проявлений системной токсичности. Летальные дозы LD10 и LD50, а также коэффициенты снижения приведены в таблице 5.

Формула изобретения

1. N-замещенные индол-3-глиоксиламиды общей формулы I, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием:

где R означает водород, (С16)алкил, причем алкильная группа необязательно содержит один фенильный заместитель, который, в свою очередь, необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, метокси, этокси, (С16)алкил;

R1 означает фенильный цикл, содержащий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей (С16)алкокси, гидрокси, нитро, (С16)алкоксикарбониламино или один фтор, или R1 представляет собой остаток пиридина формулы II

где углеродные атомы 2, 3 и 4 остатка пиридина необязательно имеют одинаковые или различные заместители R5 и R6, причем R5 и R6 обозначают (С16)алкил или галоген; или

R1 представлен аллиламинокарбонил-2-метил-проп-1-ильной группой; или

R и R1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл пиперазина формулы III

где R7 обозначает фенил или пиридинил;

R2 означает (С16)алкил, который необязательно содержит фенильный остаток, который, в свою очередь, необязательно замещен галогеном, метоксигруппой или этоксигруппой, или относящаяся к R216)алкильная группа необязательно замещена 2-, 3- или 4-пиридильным остатком;

R3 и R4 являются одинаковыми или различными заместителями и обозначают водород, гидрокси, (С16)алкокси, (С13)алкоксикарбониламино- или (С13)алкоксикарбониламино(С13)-алкил или R3 представляет собой циклопентилоксикарбониламиногруппу;

Z означает О,

причем алкил, алкокси или алкиламино означают как упорядоченные неразветвленные группы, такие, как метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-гексил, так и разветвленные алкильные группы, такие, как изопропил или трет. бутильные группы; галоген означает фтор, хлор, бром или йод и алкоксигруппа означает метокси, пропокси, бутокси, изопропокси, изобутокси или пентоксигруппу, а также их фармацевтически приемлемые соли с кислотами.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они представляют собой

N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,

N-(пиридин-4-ил)-(1-метил-индол-3-ил)-глиоксиламид,

N-(пиридин-3-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,

N-(пиридин-3-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)-глиоксиламид,

N-(пиридин-3-ил)-[1-(2-хлорбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,

N-(4-фторфенил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,

N-(4-нитрофенил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,

N-(2-хлорпиридин-3-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,

N-(пиридин-4-ил)-(1-бензилиндол-3-ил]-глиоксиламид,

N-(пиридин-4-ил)-[1-(3-пиридилметил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,

N-(4-фторфенил)-[1-(2-пиридилметил)-индол-3-ил]-глиоксиламид

N-(4-фторфенил)-[1-(3-пиридилметил)-индол-3-ил]-глиоксиламид

N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-хлорбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,

N-(пиридин-4-ил)-[1-(2-хлорбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,

N-(пиридин-2-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,

N-(пиридин-4-ил)-[1-(2-пиридилметил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,

(4-фенил-пиперазин-1-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,

N-(пиридин-2-ил)-(1-бензилиндол-3-ил)-глиоксиламид,

[4-(пиридин-4-ил)-пиперазин-1-ил]-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,

N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-6-этоксикарбониламино-индол-3-ил]-глиоксиламид,

N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-этоксикарбониламино-индол-3-ил]-глиоксиламид,

N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-6-циклопентилоксикарбониламино-индол-3-ил]-глиоксиламид,

N-(3,4,5-триметоксибензил)-N-(аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ил)-[1-(4-фторбензил)-индол-3-ил]-глиоксиламид,

N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-метокси-индол-3-ил]-глиоксиламид,

N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-индол-3-ил]-глиоксиламид или

N-(пиридин-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-этоксикарбониламинометил-индол-3-ил]-глиоксиламид.

3. Лекарственный препарат, обладающий противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, содержащий в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение по п.1, носитель и/или разбавитель и вспомогательные вещества.

4. Лекарственный препарат по п.3, выполненный в форме таблеток, драже, капсул, растворов, ампул, свечей, пластырей, ингаляционных композиций, суспензий, кремов или мазей.

5. Способ получения лекарственного препарата, охарактеризованного в п.3, включающий совместную обработку активного вещества с носителями и/или разбавителями и вспомогательными веществами.

6. Способ получения N-замещенных индол-3-глиоксиламидов формулы I по п.1 или 2, где R, R1, R2, R3, R4 и Z имеют указанные в п. 1 значения, заключающийся в том, что производное индола формулы IV

где R3 и R4 имеют указанные значения,

смешивают с основанием, суспендированным в протонном диполярном, апротонном или неполярном органическом растворителе, и с реакционноспособным соединением, содержащим остаток R2, где R2 имеет указанные значения, и получают производное 1-индола формулы V

где R2, R3 и R4 имеют указанные значения,

которое смешивают с апротонным или неполярным органическим растворителем и реакционноспособным соединением формулы VI

(C-Z-Hal)2,

где Z является атомом кислорода;

Hal обозначает галоген, выбранный из группы, содержащей фтор, хлор, бром или иод,

затем обрабатывают полученный продукт первичным или вторичным амином формулы VII

HNRR1,

где R и R1 имеют указанные значения,

в апротонном или диполярном апротонном растворителе и выделяют целевое соединение формулы I.

7. Способ получения N-замещенных индол-3-глиоксиламидов формулы I по п.1 или 2, где R, R1, R2, R3, R4 и Z имеют указанные в п.1 значения, заключающийся в том, что производное индола формулы IV

где R3 и R4 имеют указанные значения,

смешивают в апротонном или неполярном растворителе с реакционноспособным соединением формулы VI

(C-Z-Hal)2,

где Z является атомом кислорода;

Hal означает галоген, выбранный из группы, содержащей фтор, хлор, бром или иод,

обрабатывают полученный продукт в апротонном или диполярном апротонном растворителе первичным или вторичным амином формулы VII

HNRR1,

где R и R1 имеют указанные значения,

затем полученное производное 3-индола формулы VIII

где R, R1, R3, R4 и Z имеют указанные значения,

смешивают в присутствии суспендированного основания в протонном диполярном апротонном или неполярном органическом растворителе с реакционноспособным соединением, содержащим остаток R2, где R2 имеет указанные значения, и выделяют целевое соединение формулы I.

PC4A - Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

(73) Патентообладатель:Бакстэ Хелскеа СА (CH)

(73) Патентообладатель:Бакстэ Интэнэшнл Инк. (US)

(73) Патентообладатель:ЗИОФАРМ ОНКОЛОДЖИ, ИНК (US)

Договор № РД0048257 зарегистрирован 20.03.2009

Извещение опубликовано: 27.04.2009        БИ: 12/2009




 

Похожие патенты:

Изобретение относится к 1-(6-амино-3,5-дифторпиридин-2-ил)-8-бром-7-(3-этиламиноазетидин-1-ил)-6-фтор-4-оксо-1,4-дигид-рохинолин-3-карбоновой кислоте или к ее соли, а также к противомикробному лекарственному средству и композиции на основе этого соединения или его соли

Изобретение относится к органической химии, в частности к производным сим-триазина-2-этиламино-4-пиперидил-6-[(4’-метилкарбонил-5’-метил-1’,2’,3’,-триазол)-1-ил]-1,3,5-триазину строения: в качестве антидота от фитотоксического действия гербицида 2,4- дихлорфеноксиуксусной кислоты на проростки подсолнечника

Изобретение относится к новым ароматическим азотсодержащим 6-членным циклическим соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, демонстрирующим отличную селективную PDE V ингибирующую активность

Изобретение относится к области химии, конкретно к ингибиторам протонного насоса

Изобретение относится к производным фталазина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, или гидратам, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет атом галогена, С1-С4алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильную группу или С1-С4алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, или цианогруппу; Х представляет цианогруппу, атом галогена, гидроксииминогруппу, необязательно О-замещенную С1-С4алкильной группой, или гетероарильную группу, выбранную из тиазолильной, тиенильной, пиразолильной, триазолилильной и тетразолильной групп, которые могут быть замещены С1-С4алкильной группой; Y представляет циклические аминогруппы i)- v), охарактеризованные в п.1 формулы изобретения; vi) этинильную или этильную группу, замещенную С1-С4алкильной группой, которая, в свою очередь, замещена рядом заместителей, указанных в п.1 формулы изобретения; vii) необязательно замещенную фенильную группу; viii) пиридильную или тиазолильную группу

Изобретение относится к производным 6-сульфамоилхинолин-4-карбоновой кислоты формулы (1), где R1, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения

Изобретение относится к новым производным 2-аминопиридина общей формулы (I) в котором А обозначает радикалв котором R1, R2 и R3 означают водород, галоген, ОН, алкил или алкокси и другие,или радикал в котором R8 означает водород, Х означает радикал –(СН2)m-Q, m - целое число от 0 до 6, Y означает алкильную, алкенильную или алкинильную цепь или другие, R10 - водород или алкил, или к их солям

Изобретение относится к гетероциклическим производным или их фармацевтически приемлемым солям формулы (1), где А представляет необязательно замещенное 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома азота, которые обладают антитромботическими и антикоагулирующими свойствами и, соответственно, являются полезными в способах лечения человека или животных

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине

Изобретение относится к способу получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N’-изоникотиноилгидразида путем взаимодействия 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты в присутствии диоксана в качестве активатора реакции при мольном соотношении реагентов 1:1,5:2,5 соответственно, в среде безводного этилацетата при температуре 50-75°С в течение не менее 6 часов с последующей обработкой полученного продукта водным диметилформамидом при 70-80°С и рН 6, выделением и обезвоживанием целевого продукта

Изобретение относится к новым ароматическим азотсодержащим 6-членным циклическим соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, демонстрирующим отличную селективную PDE V ингибирующую активность

Изобретение относится к новому ингибитору сериновых протеаз формулы (I): в которой J является R1, R1-SO2-, R3OOC-(CHR2)p- или (R2aR2b)N-CO-(CHR2)P-;D является аминокислотой формулы -NH-CHR1-C(О)- или -NR4-CH[(CH2)qC(O)OR1]-C(O)-; Е представляет -NR2-CH2- или фрагмент R1 выбирают из (1-12С)алкила, (3-12С)циклоалкила и (3-12С)циклоалкил(1-6С)алкилена, группы которых необязательно замещены (3-12С)циклоалкилом, и из (14-20С)(бисарил)алкила; каждый из R2, R2а и R2b независимо выбран из Н, (1-8С)алкила, (3-8С)циклоалкила и (6-14С)арила; R3 имеет те же значения, какие определены для R2; R4 представляет собой Н; Х и Y представляют собой СН; m равно 1 или 2; р равно 1, 2 или 3; q равно 1, 2 или 3; t равно 2, 3 или 4; или к его N-алкоксикарбонил-замещенному производному; и/или к его фармацевтически приемлемой аддитивной соли и/или сольвату

Изобретение относится к области химии, конкретно к ингибиторам протонного насоса

Изобретение относится к новым нитратным солям гетероциклических соединений формул (А) и (В), где R - водород, алкоксил, R1 - алкил, алкоксил, R2 - водород, алкил, R3 - алкил, алкоксил, Х обозначает N-R11 или кислород, R11 означает свободную валентность, Y означает N-R16, серу или алкил, R16 означает водород; другие значения радикалов представлены в описании изобретения

Изобретение относится к новым гидроксииндолам общей формулы где R1 - С1-С12-алкил, линейный или разветвленный, в случае необходимости монозамещенный моноциклическим насыщенным или полиненасыщенным карбоцикленом с 6 кольцевыми членами, причем С6-арильная группа и замкнутые карбоциклические заместители со своей стороны в случае необходимости могут быть моно- или полизамещены R4; R5 - моноциклический полиненасыщенный карбоциклен с 6 кольцевыми членами, моно- или полизамещенный атомами галогена или моноциклический полиненасыщенный гетероциклен с 6 кольцевыми членами, один из которых N в качестве гетероатома, моно- или полизамещенный атомами галогена; R2 и R3 могут быть водородом или -ОН, причем по меньшей мере один или оба заместителя должны быть -ОН; R4 означает -Н, -ОН, -F, -Cl, -J, -Br, -O-C1-С6-алкил, -NO2; А - или связь, или -(CHOZ)m, -(С= 0)-, причем m= 0

Изобретение относится к N-замещенным индол-3-глиоксиламидам общей формулы I, обладающим противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивнымиммуномодуляторным действием где R означает водород, алкил, причем алкильная группа необязательно содержит один фенильный заместитель, который, в свою очередь, необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, метокси, этокси, алкил; R1 означает фенильный цикл, содержащий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей алкокси, гидрокси, нитро, алкоксикарбониламино или один фтор, или R1 представляет собой остаток пиридина формулы II где углеродные атомы 2, 3 и 4 остатка пиридина необязательно имеют одинаковые или различные заместители R5 и R6, причем R5 и R6 обозначают алкил или галоген, или R1 представлен аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ильной группой, или R и R1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл пиперазина формулы III где R7 обозначает фенил или пиридинил; R2 означает алкил, который необязательно содержит фенильный остаток, который, в свою очередь, необязательно замещен галогеном, метоксигруппой или этоксигруппой, или относящаяся к R2 алкильная группа необязательно замещена 2-, 3- или 4-пиридильным остатком; R3 и R4 являются одинаковыми или различными заместителями и обозначают водород, гидрокси, алкокси, алкоксикарбониламино- или алкоксикарбониламиноалкил или R3 представляет собой циклопентилоксикарбониламиногруппу; Z означает О, причем алкил, алкокси или алкиламино означают как упорядоченные неразветвленные группы, такие как метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-гексил, так и разветвленные алкильные группы, такие как изопропил или трет-бутильные группы; галоген означает фтор, хлор, бром или йод и алкоксигруппа означает метокси, пропокси, бутокси, изопропокси, изобутокси или пентоксигруппу, а также к их фармацевтически приемлемым солям с кислотами

Наверх