Способ получения раствора никотиновой кислоты для инъекций

 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается улучшенного способа получения 1%-ного раствора никотиновой кислоты для инъекций путем растворения при 20-30°С никотиновой кислоты в предварительно прокипяченной депонизированной воде, в который после растворения добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия или кислого углекислого натрия с последующим перемешиванием, доведением рН до 6-7, фильтрацией, фасовкой и стерилизацией. Получают более стабильный при хранении раствор.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается парэнтеральных лекарственных форм никотиновой кислоты.

Никотиновая кислота играет исключительно важную роль в качестве незаменимого пищевого фактора и эффективного лекарственного средства. Впервые она была получена в 1867 г окислением никотина хромовой кислотой и была названа с учетом этого факта.

В 30-е годы было установлено витаминное действие, а позднее - участие в многочисленных физиологических функциях организма.

В настоящее время известно, что никотиновая кислота может использоваться для восполнения абсолютного и относительного дефицита витамина РР (специфическое противопеллагрическое средство) как вазодилатирующее средство, что она участвует в регуляции тканевого, углеводного и жирового обмена, обладает детоксицирующей и гипогликемической активностью, снижает общий уровень холестерина, липопротеидов низкой плотности (особенно триглицеридов), расширяет сосуды.

В соответствии с этим основными показаниями для применения никотиновой кислоты являются: профилактика и лечение пеллагры (авитаминоз РР), заболевания печени (острые и хронические гепатиты, циррозы), спазмы сосудов конечностей, головного мозга, атеросклероз, вяло заживающие раны, язвы, невриты лицевого нерва, инфекционные заболевания, желудочно-кишечные заболевания /гастриты с пониженной кислотностью, энтероколиты, колиты/.

На второй международной конференции по применению никотиновой кислоты в кардиологии, состоявшейся 27.10.1995 в США, отмечалось, что по данным наблюдений за последние 15 лет применение никотиновой кислоты позволило снизить смертность от сердечно-сосудистых заболеваний на 11%, от инфаркта миокарда на 27%, от инсульта на 24%.

Учитывая вышеизложенное, а также тот факт, что препарат имеет очень низкую стоимость, поиск новых способов получения лекарственных форм никотиновой кислоты в настоящее время не утратил своего значения.

В ряде случаев предпочтительно использование парентеральных форм никотиновой кислоты. Например, при пеллагре вводят 1% раствор парэнтерально по 1 мл 1-2 раза в день в течение 10-15 дней, при ишемическом инсульте вводят внутривенно 1 мл 1% раствора для инъекций.

При разработке технологии получения растворов следует учитывать физико-химические свойства никотиновой кислоты. Затруднения вызваны плохой растворимостью препарата, который представляет собой порошок, трудно растворимый в холодной воде - 1:70, лучше растворимый в горячей воде - 1:15. Кроме того, водные растворы имеют низкое значение рН (около 3,6), что вызывает болезненные ощущения при введении раствора.

Известен антипеллагрический препарат (SU 63474, 30.04.1944, А61К 31/455, В.М.Носкова). Для получения раствора для инъекций 50-100 мг никотиновой кислоты растворяют в физиологическом растворе. Однако раствор плохо переносится больными из-за сильно раздражающего действия в месте введения.

Были предприняты попытки устранить раздражение. Например, патент US 2233419 А, 20.01.1938, C 07 D 213/80, описывает получение водных растворов для парэнтерального введения, содержащих соли алифатических аминов никотиновой кислоты. Подобные растворы находят свое применение в основном в дерматологической практике.

Снизить раздражающее действие кислоты можно также за счет получения ее натриевой соли. Например, известен способ получения раствора для инъекций путем растворения 0,86 г никотиновой кислоты и 0,53 г натрия двууглекислого в дважды дистиллированной воде в колбе на 100 мл, рН 7 (Машковский М.Д., Лекарственные средства, Медгиз, 1954, стр.214). Способ не обеспечивает достаточной стабильности раствора при хранении.

Позднее было предложено введение натрия гидрокарбоната в количестве 0,7 г на 1 г никотиновой кислоты ((Машковский М.Д., Лекарственные средства, М., 1993, ч.1, с.30-31). Однако в данном источнике не описывается, каким образом получают данный препарат. В то же время общеизвестно, что технологические режимы, температурные, временные и другие, существенно влияют на конечный состав препарата и его свойства.

Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы получить более стабильный при хранении раствор никотиновой кислоты для инъекций с улучшенной переносимостью при введении.

Задача решается с помощью способа, включающего следующие стадии:

- подготовка растворителя,

- получение 1%-ного раствора никотиновой кислоты,

- фильтрация,

- фасовка,

- стерилизация,

- упаковка.

Пример.

Для получения раствора берут на 10 г кислоты никотиновой 7 г натрия гидрокарбоната или натрия углекислого кислого и воды до 1 л.

Используемую в качестве растворителя деионизированную воду предварительно кипятят в течение 1-2 часов. Затем охлаждают ее до 25-30°С. Поддерживая данную температуру, в части воды растворяют никотиновую кислоту при постоянном перемешивании в течение 10-15 минут. В другой части отдельно растворяют натрия гидрокарбонат или натрия углекислый кислый. Затем при постоянном перемешивании в раствор никотиновой кислоты с постоянной скоростью 5-10 мл/мин добавляют раствор натрия гидрокарбоната или натрия углекислого кислого. Перемешивание продолжают еще 20-25 минут. При этом предотвращается бурная реакция образования никотината натрия, как это происходит в известных способах.

Устанавливают рН раствора 6-7, разбавляя раствор водой или укрепляя растворами никотиновой кислоты и натриевой соли углекислоты. Затем осуществляют фильтрацию. Готовый раствор фасуют в ампулы из нейтрального стекла по 1 мл и передают на стерилизацию при температуре 120°С в течение 8 минут при давлении 0,11 МПа (в известных способах стерилизацию проводили при 100°С в течение 30 минут), после чего проверяют на герметичность и упаковывают.

Полученный предложенным способом 1% раствор никотиновой кислоты очень стабилен, длительное время не мутнеет и сохраняет свои свойства. Кроме того, при осуществлении способа снижаются потери используемых реагентов. Раствор более физиологичен и при введении вызывает в меньшей степени раздражение кожи.

Формула изобретения

Способ получения 1%-ного раствора никотиновой кислоты для инъекций, характеризующийся тем, что в части предварительно прокипяченной в течение 1-2 ч деионизированной воды растворяют при 25-30°С никотиновую кислоту при постоянном перемешивании в течение 10-15 мин, затем, не прекращая перемешивания, в раствор никотиновой кислоты с постоянной скоростью 5-10 мл/мин добавляют растворенный в другой части воды натрия гидрокарбонат или натрия углекислый кислый, причем на 1 г никотиновой кислоты берут 0,7 г указанной соли натрия, перемешивают еще 20-25 мин, устанавливают рН раствора 6-7, фильтруют раствор, фасуют его в ампулы из нейтрального стекла и стерилизуют при температуре 120°С в течение 8 мин при давлении 0,11 МПа.