Изобретение относится к новым производным имидазола формулы (I): где R¹ представляет собой фенил или пиридинил, замещенные заместителями, выбранными из группы, включающей (1) фенил, (2) фурил, тиенил, (3) галоген, (4) галоген(низший)алкил, (5) низший алкилтио, (6) нитро, (7) низший алкенил, необязательно замещенный фенилом, (8) низший алкинил, необязательно замещенный фенилом, (9) низший алкокси, необязательно замещенный цикло(низшим)алкилом или фенилом, (10) низший алкил, необязательно замещенный фенилокси или (11) амино, необязательно замещенный защищенным карбоксилом; R² представляет собой низший алкил; R³ представляет собой галоген или низший алкил; R⁴ представляет собой (1) низший алкенил, необязательно замещенный фенилом, (2) фенил, необязательно замещенный низшим алкилом или низшим алкенилом, (3) низший алкил или (4) тиенил, необязательно замещенный галогеном; А представляет собой низший алкилен и L представляет собой простую связь, низший алкенилен или низший алкилен, необязательно замещенный фенилом или пиридинилом, или -Х-СН₂-, где Х представляет собой О или NR⁵, где R⁵ представляет собой водород или низший алкил, и к их солям. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I) и к фармацевтической композиции и препарату, обладающим гипогликемической активностью, на основе этих соединений. Технический результат - получение новых соединений и фармацевтических препаратов на их основе в целях профилактики и/или лечения расстройств, связанных с ухудшением толерантности к глюкозе, диабета, диабета беременных, диабетических осложнений, синдрома резистентности к инсулину, синдрома поликистоза яичников, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, гипергликемии, панкреатита, остеопороза, гиперурикемии, гипертензии, воспалительных заболеваний кишечника, заболеваний кожи, связанных с патологической дифференцировкой эпидермальных клеток. 6 с. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным имидазола. В частности настоящее изобретение относится к новым производным имидазола и их солям, обладающих гипогликемической активностью или PDE-V ингибиторной активностью. Настоящее изобретение также относится к способам получения вышеуказанных производных имидазола и их солей. Более того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим вышеуказанное производное имидазола или его соль в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение относится к новым производным имидазола, их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим препаратам, содержащим вышеуказанное производное имидазола или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, которые используются в качестве средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных со снижением толерантности к глюкозе, диабета (например, диабета II типа), диабета беременных, диабетических осложнений (например, диабетической гангрены, диабетической артропатии, диабетической остеопении, диабетического гломерулосклероза, диабетической нефропатии, диабетической дерматопатии, диабетической нейропатии, диабетической катаракты, диабетической ретинопатии и тому подобное), синдрома резистентности к инсулину (например, аномалии инсулиновых рецепторов, синдрома Rabson-Mendenhall, лепреконизма, синдрома Kobberling-Dunnigan, синдрома Seip, синдрома Лоренса, синдрома Кушинга, акромегалии и тому подобное), синдрома поликистоза яичников, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний (например, стенокардии, сердечной недостаточности и тому подобное), гипергликемии (например, те, которые характеризуются нарушением обмена сахара, такие как расстройства, связанные с приемом пищи), панкреатита, остеопороза, гиперурикемии, гипертензии, воспалительных заболеваний кишечника и кожных заболеваний, связанных с патологической дифференцировкой эпидермальных клеток, действие которых основано на подавлении активности цГМФ-PDE (особенно PDE-V), расслаблении гладкой мускулатуры, бронходилатационной активности, вазодилатационной активности, подавлении активности клеток гладкой мускулатуры, подавлении аллергии и тому подобное, используют в качестве средства для профилактики и/или лечения стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии, (например, диабетический гломерулосклероз), тубулоинтерстинальных заболеваний (например, почечные заболевания, индуцированные FK506, циклоспорином и тому подобным), почечной недостаточности, атеросклероза, ангиостеноза, (например, после чрескожной артериопластики), заболеваний периферических сосудов, кровоизлияния в мозг, хронического обратимого обструктивного нарушения (например, бронхит, астма, включающая в себя хроническую астму и аллергическую астму), аутоиммунных заболеваний, аллергического ринита, крапивницы, глаукомы, заболеваний, характеризующихся ухудшением моторики кишечника (например, синдром раздраженной кишки), импотенции (например, органическая импотенция, физическая импотенция и тому подобное), нефрита, раковой кахексии, рестеноза после РТСА, кахексии (например, прогрессирующая потеря веса, обусловленная липолизисом, миолизисом, анемией, отеком, анорексией и тому подобным при хронических заболеваниях, таких как рак, туберкулез, эндокринные заболевания и СПИД), и тому подобное.

Производное имидазола (здесь и далее именуется также целевым соединением (I)), которое представляет собой новое соединение по настоящему изобретению, имеет формулу (I):

где R¹ представляет собой арил или гетероциклическую группу, замещенные заместителем, выбранным из группы, включающей (1) арил, (2) гетероциклическую группу, (3) галоген, (4) галоген (низший)алкил, (5) низший алкилтио, (6) нитро, (7) низший алкенил, необязательно замещенный арилом, (8) низший алкинил, необязательно замещенный арилом, (9) низший алкокси, необязательно замещенный цикло(низший)алкилом или арилом, (10) арилокси и (11) амино, необязательно замещенный защищенным карбокси или низшим алкилом;

R² представляет собой низший алкил;

R³ представляет собой водород, галоген, низший алкил или нитро;

R⁴ представляет собой (1) низший алкенил, необязательно замещенный арилом или гетероциклической группой, (2) арил, необязательно замещенный низшим алкенилом, (3) низший алкил или (4) гетероциклическую группу, необязательно замещенную галогеном;

А представляет собой низший алкилен; и

L представляет собой простую связь, низший алкенилен или низший алкилен, необязательно замещенный арилом или гетероциклической группой, или -Х-СН₂-, где Х представляет собой -О-, NR⁵, где R⁵ представляет собой водород или низший алкил, или -S-.

Предпочтительные соли целевого соединения (I) представляют собой общепринятые соли, которые являются нетоксичными и приемлемыми для использования в качестве лекарственного средства. Примеры включают соли с щелочным металом, таким как натрий и калий, соли с щелочноземельным металом, таким как кальций и магний, соли с неорганическим основанием, такие как соль аммония, соли с органическом амином, таким как триэтиламин, пиридин, пиколин, этаноламин и триэтаноламин, соли неорганической кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, соли органической карбоновой кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота и винная кислота, соли добавления сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и п-толуолсульфоновая кислота, и соли или соли добавления основания, например основная или кислотная аминокислота, такая как аргинин, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.

Целевое соединение (I) по настоящему изобретению и его соль могут быть получены способом, показанным следующими формулами реакции.

Способ получения 1:

где каждый знак в формулах определен выше.

Многие определения выше и нижеупомянутые здесь подробно объяснены ниже.

"Низший" означает от 1 до 6 атомов углерода, если не определено иначе.

"Алкил" и "алкильная группа" представляют собой каждый предпочтительно прямой или разветвленный алкил. Предпочтительно конкретные примеры включают метил, этил, 1-пропил, изопропил, 1-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, 1-пентил, изопентил, втор-пентил, трет-пентил, метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1-гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 3-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-гептил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 1-этилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, 4-этилпентил, 1,1-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 4,4-диметилпентил, 1-пропилбутил, 1-октил, 1-метилгептил, 2-метилгептил, 3-метилгептил, 4-метилгептил, 5-метилгептил, 6-метилгептил, 1-этилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 5-этилгексил, 1,1-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 5,5-диметилгексил, 1-пропилпентил, 2-пропилпентил и тому подобное.

Из них особенно предпочтительным является алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.

"Алкенил" и "алкенильная группа" предпочтительно представлены в примерах в виде прямого или разветвленного алкенила, такого как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил и тому подобное.

Из них предпочтительным является алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и более предпочтительно этенил.

"Цикло(низший)алкил" представляет собой циклоалкил, содержащий от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода. Предпочтительные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил и более предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Примеры предпочтительного "низшего алкилена" включают метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен и тому подобное и более предпочтительно алкилен, содержащий до 4 атомов углерода. Из них особенно предпочтительным является метилен.

Примеры предпочтительного "низшего алкинила" включают прямой или разветвленный алкинил, такой как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 2-метил-3-бутинил, 1,1-диметил-2-бутинил, 1-гексинил, 5-гексинил и тому подобное.

Из них особенно предпочтительным является алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, который представляет собой более предпочтительно этинил.

Примеры предпочтительного "низшего алкенилена" включают прямой или разветвленный алкенилен, такой как этенилен, 1-пропенилен, 2-пропенилен, 1-бутенилен, 2-бутенилен, 3-бутенилен, 1-пентенилен, 2-пентенилен, 3-пентенилен, 4-пентенилен, 1-гексенилен, 2-гексенилен, 3-гексенилен, 4-гексенилен, 5-гексенилен, метилэтенилен, этилэтенилен, 1-пентилэтенилен и тому подобное.

Из них особенно предпочтительным является алкенилен, содержащий до 4 атомов углерода, более предпочтительно этенилен.

"Низший алкокси" представляет собой прямой или разветвленный алкилокси, содержащий до 6 атомов углерода. Предпочтительные примеры включают метокси, этокси, 1-пропилокси, изо-пропилокси, 1-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, 1-пентилокси, изопентилокси, втор-пентилокси, трет-пентилокси, 2-метилбутокси, 1-гексилокси, изогексилокси, трет-гексилокси, втор-гексилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 1-этилбутилокси, 2-этилбутилокси, 1,1-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутилокси, 1-этил-1-метилпропилокси и тому подобное.

Более предпочтительным является алкокси, содержащий до 5 атомов углерода, такой как метокси, этокси, 1-пропилокси, изопропилокси, 1-бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, 1-пентилокси и тому подобное.

"Галоген" представлен в примерах как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

"Галоген(низший)алкил" представляет собой прямой или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, замещенный атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом йода и предпочтительно представлен прямым или разветвленным алкилом, содержащим 6 атомов углерода, замещенный атомом фтора, атомом хлора или атомом брома. Примеры включают фтор-метил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, бромметил, дибромметил, трибромметил, 1-фторэтил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 1,2-дифторэтил, 1,2-дихлорэтил, 1,2-дибромэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторэтил, 1-фторпропил, 1-хлорпропил, 1-бромпропил, 2-фторпропил, 2-хлорпропил, 2-бромпропил, 3-фторпропил, 3-хлорпропил, 3-бромпропил, 1,2-дифторпропил, 1,2-дихлорпропил, 1,2-дибромпропил, 2,3-дифторпропил, 2,3-дихлорпропил, 2,3-дибромпропил, 3,3,3-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 2-фторбутил, 2-хлорбутил, 2-бромбутил, 4-фторбутил, 4-хлорбутил, 4-бромбутил, 4,4,4-трифторбутил, 2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил, перфторбутил, 2-фторпентил, 2-хлорпентил, 2-бромпентил, 5-фторпентил, 5-хлорпентил, 5-бромпентил, перфторпентил, 2-фторгексил, 2-хлоргексил, 2-бромгексил, 6-фторгексил, 6-хлоргексил, 6-бромгексил, перфторгексил и тому подобное.

"Низший алкилтио" представляет собой прямой или разветвленный алкилтио, содержащий до 6 атомов углерода, который представлен, предпочтительно метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, н-пентилтио, изопентилтио, втор-пентилтио, трет-пентилтио, 2-метилбутилтио, н-гексилтио, изогексилтио, трет-гексилтио, втор-гексилтио, 2-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 1-этилбутилтио, 2-этилбутилтио, 1,1-диметилбутилтио, 2,2-диметилбутилтио, 3,3-диметилбутилтио, 1-этил-1-метилпропилтио и тому подобное.

Более предпочтительным является алкилтио, содержащий до 4 атомов углерода, такой как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и тому подобное.

В настоящем описании "арил" и "арильная группа" обозначают каждый незамещенный арил или алкил-замещенный арил. Примеры предпочтительно незамещенного арила включают C₆-C₁₀арил, такой как фенил, нафтил и пенталенил. Из них предпочтительными являются фенил и нафтил.

"Алкил-замещенный арил" означает арил, замещенный по меньшей мере одним алкилом. Число алкильных заместителей равно от 1 до 4.

Арильная группа "алкил-замещенного арила" представляет собой такой же вышеуказанный незамещенный арил, и "алкильная группа" такая, как указано выше, которая представляет собой предпочтительно низший алкил. Конкретные примеры предпочтительного алкил-замещенного арила включают толил, ксилил, мезитил, этилфенил, пропилфенил и тому подобное и более предпочтительно п-толил.

"Гетероциклическая группа" представляет собой насыщенную или ненасыщенную, гетеромоноциклическую или гетерополициклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, такой как атом кислорода, атом серы, атом азота и атом селена. Из них ненасыщенная гетеромоноциклическая группа является предпочтительной. Более предпочтительными являются гетероциклические группы, описанные в указанных ниже (1), (7) и (9), которые представляют собой особенно предпочтительно пиридил, тиенил и фурил.

Гетеромоноциклическая группа включает следующие.

(1) Ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 4 атомов азота, такая как пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил и 2Н-1,2,3-триазолил), тетразолил (например, lH-тетразолил и 2Н-тетразолил) и тому подобное.

(2) Насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 4 атомов азота, такая как пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил и тому подобное.

(3) Ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такая как оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил и 1,2,5-оксадиазолил) и тому подобное.

(4) Насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такая как морфолинил, сиднонил и тому подобное.

(5) Ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома серы и от 1 до 3 атомов азота, такая как тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил и 1,2,5-тиадиазолил), дигидротиазинил и тому подобное.

(6) Насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома серы и от 1 до 3 атомов азота, такая как тиазолидинил и тому подобное.

(7) Ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома серы, такая как тиенил, дигидродитинил, дигидродитионил и тому подобное.

(8) Насыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома кислорода, такая как тетрагидрофурил, тетрагидропиранил и тому подобное.

(9) Ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая один атом кислорода, такая как фурил и тому подобное.

(10) Спирогетероциклическая группа, содержащая 1 или 2 атома кислорода, такая как диоксаспироундеканил (например, 1,5-диоксаспиро[5,5]ундеканил) и тому подобное.

(11) Ненасыщенная 3-8-членная (более предпочтительно 5- или 6-членная) гетеромоноциклическая группа, содержащая один атом кислорода и 1 или 2 атома серы, такая как дигидроксатинил.

Примеры гетерополициклической группы включают следующие.

(12) Насыщенная или ненасыщенная 7-12-членная (более предпочтительно 8-10-членная) гетерополициклическая (более предпочтительно гетеродициклическая) группа, содержащая от 1 до 4 атома азота.

Конкретные примеры включают бензимидазолил, индолил, 2,3-дигидробензимидазолил, пиразолопиримидинил (например, пиразоло[1,5-а]пиримидинил), тетрагидропиразолопиримидинил (например, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидинил), имидазопиразолил (например, 4Н-имидазо[1,2-b]пиразолил), дигидроимидазопиразолил (например, 2,3-дигидроимидазо[1,2-b]пиразолил), имидазопиридил (например, имидазо[1,5-а] (или [1,2-а] или [3,4-а])пиридил, 1н. (или 3Н)-имидазо[4,5-b] (или [4,5-с])пиридил), пирролопиридил (например, 1H-пирроло[3,2-b]пиридил), пиразолопиридил (например, пиразоло[1,5-а] (или [2,3-а]пиридил, 1н. (или 2Н)-пиразоло[4,3-b]пиридил), бензопиразолил (например, 1н. (или 2Н)-бензо[с]пиразолил), дигидробензимидазолил, бензотриазолил (например, бензо[d][1H-1,2,3]-триазолил), индолидинил, изоиндолил (например, lH-изоиндолил), индазолил (например, 1н. (или 2Н или 3Н)-индазолил), индолинил, изоиндолинил, пуринил, хинолидинил (например, 4Н-хинолидинил), изохинолил, инолил, фталадинил, нафталидинил (например, 1,8-нафталидинил), хиноксалинил, дигидрохиноксалинил (например, 1,2-дигидрохиноксалинил), тетрагидрохиноксалинил (например, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил), хиназолинил, дигидрохиназолинил (например, 1,4 (или 3,4)-дигидрохиназолинил), тетрагидрохиназолинил (например, 1,2,3,4-тетрагидро-хиназолинил), циннолинил, птеридинил, пиразинопиридазинил (например, пиразино[2,3-d]пиридазинил), имидазотриазинил (например, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил), имидазопиразинил (например, 1H-имидазо[4,5-b]пиразинил), имидазопиримидин (например, 3Н-пурин и имидазо[1,5-а] (или [3,4-а])пиримидин), имидазопиридазинил (например, имидазо[2,3-b] (или [3,4-b])пиридазинил), 1Н-1-(или 2)пиримидинил и тому подобное.

(13) Насыщенная или ненасыщенная 7-12-членная (более предпочтительно 8-10-членная) гетерополициклическая (более предпочтительно гетеродициклическая) группа, содержащая от 1 до 3 атомов кислорода.

Конкретные примеры включают бензофуранил (например, бензо[b] (или [с])фуранил), изобензофуранил, фуропиридил, хроменил (например, 2Н-хроменил), хроманил, изохроманил, бензоксепинил (например, 3-бензоксепинил), циклопентапиранил (например, циклопента[b]пиранил), фуропиранил (например, 2Н-фуро[3,2-b]пиранил, и тому подобное.

(14) Насыщенная или ненасыщенная 7-12-членная (более предпочтительно 8-10-членная) гетерополициклическая (более предпочтительно гетеродициклическая) группа, содержащая от 1 до 3 атомов серы.

Конкретные примеры включают бензотиофенил (например, бензо[b]тиофенил), дигидродитианафталенил (например, 4Н-1,3-дитианафталенил), дитианафталенил (например, 1,4-дитианафталенил) и тому подобное.

(15) Насыщенная или ненасыщенная 7-12-членная (более предпочтительно 8-10-членная) гетерополициклическая (более предпочтительно гетеродициклическая) группа, содержащая от 1 до 3 атомов азота и 1 или 2 атома кислорода.

Конкретные примеры включают диоксолоимидазолил (например, 4Н-1,3-диоксоло[4,5-d]имидазолил, бензоксазинил (например, 4Н-3,1-бензоксазинил), пиридооксазинил (например, 5Н-пиридо[2,3-d]оксазинил), пиразолооксазолил (например, 1Н-пиразоло[4,3-d]оксазолил), фуропиридил и тому подобное.

(16) Насыщенная или ненасыщенная 7-12-членная (более предпочтительно 8-10-членная) гетерополициклическая (более предпочтительно гетеродициклическая) группа, содержащая от 1 до 3 атомов азота и 1 или 2 атома серы.

Конкретные примеры включают тиеноимидазолил (например, тиено[2,3-d]имидазолил), тиенопиридил, дитиадиазаинданил (например, 2,3-дитиа-1,5-диазаинданил) и тому подобное.

(17) Насыщенная или ненасыщенная 7-12-членная (более предпочтительно 8-10-членная) гетерополициклическая (более предпочтительно гетеродициклическая) группа, содержащая от 1 до 3 атомов кислорода и 1 или 2 атома серы.

Конкретные примеры включают тиенофуранил (например, тиено[2,3-b]фуранил) и тому подобное.

(18) Насыщенная или ненасыщенная 7-12-членная (более предпочтительно 8-10-членная) гетерополициклическая (более предпочтительно гетеродициклическая) группа, содержащая 1 атом азота, 1 атом кислорода и 1 атом серы.

Конкретные примеры включают оксатиолопирролил (например, 4Н[1,3]-оксатиоло[5,4-b]пирролил) и тому подобное.

(19) Насыщенная или ненасыщенная 7-12-членная (более предпочтительно 8-10-членная) гетерополициклическая (более предпочтительно гетеродициклическая) группа, содержащая 1 или 2 атома селена.

Предпочтительные примеры включают бензоселенофенил (например, бензо[b](или [с])селенофенил) и тому подобное.

(20) Насыщенная или ненасыщенная 7-12-членная (более предпочтительно 8-10-членная) гетерополициклическая (более предпочтительно гетеродициклическая) группа, содержащая 1 или 2 атома селена и от 1 до 3 атомов азота.

Конкретные примеры включают селенопиридил (например, селено[3,2-b]пиридил) и тому подобное.

Предпочтительно "арильная группа" "арилокси" представляет собой вышеуказанную "арильную группу", которая представляет собой более предпочтительно фенил.

"Защищенный карбокси" представляет собой предпочтительно этерифицированный карбокси.

Примеры предпочтительной сложноэфирной группы этерифицированного карбокси включают: низшие алкиловые эфиры, такие как метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир, изобутиловый эфир, трет-бутиловый эфир, пентиловый эфир и гексиловый эфир, необязательно содержащие по меньшей мере один подходящий заместитель, который представлен низшим алканоилокси(низшим)алкиловым эфиром (например, ацетоксиметиловый эфир, пропионилоксиметиловый эфир, бутирилоксиметиловый эфир, валерилоксиметиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, гексаноилоксиметиловый сложный эфир, 1 (или 2)-ацетоксиэтиловый эфир, 1 (или 2 или 3)-ацетоксипропиловый эфир, 1 (или 2, 3 или 4)-ацетоксибутиловый эфир, 1 (или 2)-пропионилоксиэтиловый эфир, 1 (или 2 или 3)-пропионилоксипропиловый сложный эфир, 1 (или 2)-бутирилоксиэтиловый сложный эфир, 1 (или 2)-изобутирилоксиэтиловый эфир, 1 (или 2)-пивалоилоксиэтиловый эфир, 1 (или 2)-гексаноилоксиэтиловый эфир, изобутирилоксиметиловый эфир, 2-этилбутирилоксиметиловый эфир, 3,3-диметилбутирилоксиметиловый эфир, 1 (или 2)-пентаноилоксиэтиловый эфир), низший алкансульфонил(низший)алкиловый эфир (например, 2-мезилэтиловый эфир), моно-(или ди- или три-)-галоген(низший)алкиловый эфир (например, 2-йодэтиловый эфир и 2,2,2-трихлорэтиловый эфир), низший алкоксикарбонилокси-(низший)алкиловый эфир (например, метоксикарбонилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиметиловый эфир, 2-метоксикарбонилоксиэтиловый эфир, 1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир и 1-изопропоксикарбонилоксиэтиловый эфир), фталидилиден(низший)-алкиловый эфир и (5-низший алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)(низший)алкиловый эфир (например, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метиловый эфир и (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)этиловый эфир); низший алкениловый эфир (например, виниловый сложный эфир и аллиловый эфир); низший алкиниловый эфир (например, этиниловый эфир и пропиниловый сложный эфир); арил(низший)алкиловый сложный эфир, необязательно содержащий по меньшей мере один подходящий заместитель, такой как моно(или ди- или три-)фенил(низший)алкиловый эфир, необязательно содержащий по меньшей мере один подходящий заместитель, который представлен бензиловым эфиром, 4-метоксибензиловым эфиром, 4-нитробензиловым эфиром, фенилэтиловым эфиром, тритиловым эфиром, бензгидриловым эфиром, бис(метоксифенил)метиловым эфиром, 3,4-диметоксибензиловым эфиром и 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензиловым сложным эфиром; ариловый сложный эфир, необязательно содержащий по меньшей мере один подходящий заместитель, такой как фениловый эфир, 4-хлорфениловый эфир, толиловый эфир, трет-бутилфениловый эфир, ксилиловый эфир, мезитиловый эфир и кумениловый эфир; цикло(низший)алкиловый эфир (например, циклогексиловый сложный эфир); фталидиловый сложный эфир и тому подобное.

Когда вышеуказанные заместители замещены, число заместителей составляет предпочтительно от 1 до 4, если не оговорено особо.

Предпочтительными примерами целевого соединения (I) является соединение формулы (IA):

где R² представляет собой метил;

R³ представляет собой хлор;

R⁴ представляет собой (1) низший алкенил, необязательно замещенный арилом, (2) арил, (3) низший алкил или (4) гетероциклическую группу, необязательно замещенную галогеном;

R⁶ представляет собой (1) арил, (2) гетероциклическую группу, (3) бром, (4) галоген(низший)алкил, (5) низший алкилтио, (6) нитро, (7) низший алкенил, замещенный арилом, (8) низший алкинил, замещенный арилом, (9) низший алкокси необязательно замещенный цикло(низший)алкилом или арилом, (10) низший алкил, необязательно замещенный арилокси или (11) амино, необязательно замещенный защищенным карбокси или низшим алкилом;

L представляет собой этенилен,

и его соль.

Из вышеуказанных соединений (IA) соединение, где R⁴ представляет собой арил или низший алкенил, необязательно замещенный арилом, R⁶ представляет собой бром, низший алкенил, замещенный арилом, низший алкинил, замещенный арилом, или низший алкокси, необязательно замещенный цикло(низший)алкилом, и его соль являются особенно предпочтительными.

Из вышеуказанных соединений (I) соединение, где R¹ представляет собой гетероциклическую группу, замещенную заместителем, выбранным из группы, включающей (1) арил, (2) гетероциклическую группу, (3) галоген, (4) галоген(низший)алкил, (5) низший алкилтио, (6) нитро, (7) низший алкенил, необязательно замещенный арилом, (8) низший алкинил, необязательно замещенный арилом, (9) низший алкокси, необязательно замещенный цикло(низший)алкилом или арилом, (10) арилокси и (11) амино, необязательно замещенный защищенным карбокси или низшим алкилом, и его соль являются более предпочтительными.

Из них особенно предпочтительные группы конкретно представлены следующими примерами.

R¹: 2-хлор-4-(2-фурил)фенил, 2-хлор-4-(2-тиенил)фенил, 2-хлор-4-(фенилэтинил)фенил, 4-бром-2-хлорфенил, 3-хлор-4-бифенилил, 2-хлор-4-(1-пропокси)фенил, 2-хлор-4-(1-пентилокси)фенил, 2-хлор-4-((циклопентил)метилокси)фенил, 2-хлор-4-((циклогексил)-метилокси)фенил, 4-бензилокси-2-хлорфенил, 2-хлор-4-(метилтио)-фенил, 2-хлор-4-(трифторметил)фенил, 2-хлор-4-(феноксиметил)-фенил, 2-хлор-4-нитрофенил, 2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)фенил, 1-бром-2-нафтил,

R²: метил,

R³: хлор,

R⁴: п-толил, (Е)-2-фенилэтенил, пентил, фенил, 5-хлор-2-тиенил, 5-бром-2-тиенил,

R⁶: 2-фурил, 2-тиенил, фенилэтинил, бром, фенил, 1-пропокси, 1-пентилокси, (циклопентил)метилокси, (циклогексил)метилокси, бензилокси, метилтио, трифторметил, феноксиметил, нитро, (Е)-2-фенилэтенил,

А: метилен,

L: этенилен.

Предпочтительные конкретные соединения в качестве целевого соединения (I) представлены следующими примерами.

(1) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-фурил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(2) (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-фурил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2 пропенамид,

(3) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-тиенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2 пропенамид,

(4) (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-тиенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2 пропенамид,

(5) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2 пропенамид,

(6) (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2 пропенамид,

(7) (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2 пропенамид,

(8) (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2 пропенамид,

(9) (Е)-3-[4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил]-N- (1-пентансульфонил)-2 пропенамид,

(10) (Е)-N-бензолсульфонил-3-[4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил]-2 -пропенамид,

(11) (Е)-3-[4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил]-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(12) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(13) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((5-хлор-2-тиенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(14) (Е)-N-((5-бром-2-тиенил)сульфонил)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенамид,

(15) (Е)-3-((4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пропокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(16) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пропокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(17) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(18) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(19) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклопентил)метилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид,

(20) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклопентил)метилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(21) (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклопентил)метилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(22) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклогексил)метилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(23) (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклогексил)метилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(24) (Е)-3-(1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(25) (Е)-3-(1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(26) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(метилтио)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(27) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(метилтио)бензил)-2-метил -имидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(28) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(29) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(30) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(феноксиметил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(31) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(феноксиметил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(32) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-нитробензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(33) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-нитробензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(34) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(35) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид

(36) (Е)-3-(1-(1-бром-2-нафтил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(37) (Е)-3-(1-(1-бром-2-нафтил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(38) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид,

(39) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-илсульфонил)-2-пропенамид,

(40) (Е)-N-(1-бутансульфонил)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенамид,

(41) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид,

(42) (Е)-(3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-илсульфонил)-2-пропенамид,

(43) (Е)-N-(1-бутансульфонил)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенамид,

(44) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид,

(45) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-илсульфонил)-2-пропенамид,

(46) (Е)-N-(1-бутансульфонил)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-фенилэтинил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенамид,

(47) (Е)-3-(4-хлор-1-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенилсульфонил)-2-пропенамид,

(48) (Е)-3-(4-хлор-1-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(49) (Е)-3-(1-(4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид,

(50) (Е)-3-(1-(4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-илсульфонил)-2-пропенамид,

(51) (Е)-3-(1-(4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-хлорбензил)4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(52) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(53) (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(54) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(55) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(56) (Е)-N-(1-бутансульфонил)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропенамид,

(57) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид,

(58) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-илсульфонил)-2-пропенамид,

(59) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(60) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-(4-метилбензолсульфонил)-2-пропенамид,

(61) (Е)-N-(1-бутансульфонил)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропенамид,

(62) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид,

(63) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-илсульфонил)-2-пропенамид,

(64) (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-2,4-диметилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(65) (Е)-3-(4-бром-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(66) (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-4-этил-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(67) (Е)-2-бензил-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(68) (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-(1-пентил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(69) (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-(3-пиридил)метил-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(70) (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-метил-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(71) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-метил-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид,

(72) 4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-5-((Е)-2-фенилэтенсульфонилкарбамоил)-1H-имидазол,

(73) (4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазол-5-ил) метил N-(4-метилбензолсульфонил)карбамат,

(74) 4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-5-((3-(4-метилбензолсульфонил)уреидо)метил)-2-метил-1Н-имидазол,

(75) 4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-5-((3-(4-метилбензолсульфонил)-1-метилуреидо)метил)-2-метил-1Н-имидазол, и

(76) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-ил)-1-илсульфонил)-2-пропенамид и его натриевая соль.

Способы получения целевого соединения (I) подробно объяснены далее.

Способ получения 1

Целевое соединение (I) и его соль могут быть получены взаимодействием соединения (II) или реакционноспособного производного по карбоксигруппе или его соли с соединением (III) или его солью.

Примеры предпочтительной соли соединения (II), реакционноспособного производного по карбоксигруппе и соединения (III) включают те, которые показаны относительно соединения (I).

Предпочтительное реакционноспособное производное по карбоксигруппе соединения (II) представляет собой галогенангидрид кислоты, ангидрид кислоты, включая внутримолекулярный ангидрид кислоты, межмолекулярный ангидрид кислоты и смешанный ангидрид кислоты, активный амид, активный сложный эфир и тому подобное. Предпочтительные примеры включают хлорангидрид кислоты, азид кислоты, смешанный ангидрид кислоты с кислотой, такой как замещенная фосфорная кислота (например, диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота и галогенированная фосфорная кислота), диалкилфосфористая кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, серная кислота, сульфоновая кислота (например, метансульфоновая кислота), алифатическая карбоновая кислота (например, уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, изомасляная кислота, триметилуксусная кислота, пентановая кислота, изопентановая кислота, 2-этилмасляная кислота и трихлоруксусная кислота), ароматическая карбоновая кислота (например, бензойная кислота) и тому подобное; симметричный ангидрид кислоты; активный амид с имидазолом, 4-замещенный имидазол, диметилпиразол, триазол или тетразол; активный сложный эфир (например, цианометиловый эфир, метоксиметиловый эфир, диметилиминометиловый [(СН₃)₂N⁺=CH-] эфир, виниловый эфир, пропаргиловый эфир, п-нитрофениловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, трихлорфениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, мезилфениловый эфир, фенилазофениловый эфир, фенилтио эфир, п-нитрофенилтио эфир, п-крезилтио эфир, карбоксиметилтио эфир, пираниловый эфир, пиридиловый эфир, пиперидиловый эфир и 8-хинолилтио эфир); сложные эфиры с N-гидрокси соединением (например, N,N-диметилгидроксиламин, 1-гидрокси-2-1Н-пиридон, N-гидрокси-сукцинимид и 1-гидрокси-1Н-бензотриазол) и тому подобное. Эти реакционноспособные производные могут быть соответственно выбраны согласно виду используемого соединения (II).

Обычно реакция протекает в обычном растворителе, таком как вода, спирт (например, метанол и этанол), ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид и пиридин, или их смесь или в любом другом растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию. Эти обычные растворители могут быть использованы самостоятельно или в сочетании.

Когда в этой реакции соединение (II) используют в виде свободной кислоты или ее соли, реакцию предпочтительно проводить в присутствии обычного конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид, N-циклогексил-N'-(4-диэтиламино-циклогексил) карбодиимид, N,N'-диэтилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид, N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, N,N'-карбонилбис(2-метилимидазол), пентаметиленкетен-N-циклогексилимин, дифенилкетен-N-циклогексилимин, этоксиацетилен, 1-алкокси-1-хлорэтилен, триалкилфосфит, этилполифосфат, изопропилполифосфат, хлорокись фосфора (фосфорилхлорид), трихлорид фосфора, дифенилфосфорилазид, дифенилхлорфосфат, дифенилфосфиновый хлорид, тионилхлорид, оксарилхлорид, низший алкилгалогенформиат (например, этилхлорформиат и изопропилхлорформиат), трифенилфосфин, соль 2-этил-7-гидроксибензизоксазолия, внутримолекулярная соль 2-этил-5-(м-сульфофенил)изоксазолий гидроксида, 1-(п-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1Н-бензотриазол, так называемый реагент Вильсмейера (полученный реакцией N,N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметилхлорформиатом, хлорокисью фосфора и тому подобное) и тому подобное.

Реакция может быть выполнена в присутствии неорганического или органического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, н-(низший)алкилморфолин, N,N-ди(низший)-алкиланилин (например, N,N-диметиланилин), N,N-ди (низший)-алкилбензиламин и тому подобное.

Температура реакции особенно не ограничена, и реакцию обычно проводят в условиях от охлаждения до нагревания.

Вышеупомянутые соединения могут быть преобразованы в предпочтительные соли, если необходимо, обычными способами. Все они могут быть очищены, если необходимо, в соответствии с общепринятыми способами, используемыми для очистки органического соединения (т.е. перекристализацией, колоночной хроматографией, тонкослойной хроматографией, высокоэффективной жидкостной хроматографией и тому подобное). Соединение может быть идентифицировано ЯМР спектральным анализом, масс спектрометрическим анализом, ИК спектроскопией, элементным анализом, определением точки плавления и тому подобное.

Соединение по настоящему изобретению может иметь один или несколько хиральных центров и, следовательно, может быть представлено в виде энантиомеров и диастереомеров. Некоторые соединения, содержащие алкенил, могут быть представлены в виде цис или транс изомеров. В любом случае настоящее изобретение охватывает такие смеси и соответствующие изомеры.

Соединение по данному изобретению и его соль могут быть в виде сольвата, который также охватывается настоящим изобретением. Сольват предпочтительно представлен в примерах гидратом и сольватом этанола.

Фармацевтические данные для соединения (I) показаны далее для демонстрации полезности целевого соединения (I).

Экспериментальный пример 1 (активность, понижающая уровень сахара в крови у db/db мышей)

Исследуемое соединение А:

(Е)-3-[4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил]-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид (соединение примера 11)

Животное

Использовали самок мышей C57BL/KsJ-dbm db+/db+, C57BL/KsJ-dbm +m/+m (Jackson Laboratory) (в возрасте 5 недель) и подвергали исследованию после 2-3-недельного периода акклиматизации.

Прием препарата

Исследуемый препарат смешивали в ступке с порошком для питания (СЕ-2, Clea Japan, Inc.). В случае назначения по 100 мг/кг смешиваемое соотношение составило 0,1%, в случае 30 мг/кг соотношение составило 0,03% и в случае 10 мг/кг соотношение составило 0,01%. Диету меняли дважды в неделю для каждой группы. Регистрировали количество даваемой пищи и количество оставшейся и определяли потребление, подсчитывая разницу.

Схема исследования

Самок мышей db/db групировали в соответствии с массой тела, уровнем сахара в крови и концентрацией триглицеридов в плазме. Затем давали пищу, смешанную с препаратом, в течение 14 дней, в течение которых возраст мыши был от 8 до 10 недель. Утром на 7 и 14 день брали кровь из глазничного венозного сплетения с использованием гепаринизированной стеклянной капиллярной трубки (Chase Heparinized Capillary Tube) и центрифугировали с получением фракции плазмы. Значение сахара крови, концентрацию триглицеридов в плазме и концентрацию инсулина в плазме измеряли в день 0 и в день 14 и значение сахара крови и концентрацию триглицеридов в плазме изменяли на 7 день. Массу тела измеряли в день 0, на 7 день и 14. После последнего отбора пробы крови мышей сакрифицировали газом СO₂.

Способ измерения

Значение сахара крови измеряли с использованием 10-15 мкл плазмы в соответствии с глюкозооксидазным методом (тест глюкозы CII-Test Wako, Wako Pure Chemicals Co., Ltd.). Концентрацию триглицеридов в плазме измеряли с использованием 10-15 мкл плазмы и в соответствии с методом GPO-п-хлорфенол (триглицерид G-Test Wako) или методом GPO-DAOS (триглицерид E-Test Wako). Измерение провели сразу после взятия пробы крови. Концентрацию инсулина в плазме измеряли с использованием 20 мкл плазмы (хранимой при -20С) и в соответствии с методом антител (Phadesef Insulin RIA kit, Kabi Pharmacia).

Результат

Используя различие между мышами db/db контрольной группы и мышами +/+, в значении сахара крови и концентрации триглицеридов в плазме как 100%, определили долю (%) снижения значения сахара крови и концентрации триглицеридов в плазме в группе, в которой применяли исследуемый препарат. Результаты показаны в таблицах 1, 2.

Соединение (I) по настоящему изобретению может быть использовано для терапевтических целей в виде фармацевтического препарата. Этот фармацевтический препарат содержит любое соединение (I) в качестве активного вещества в смеси с фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим эксципиентом, который является твердым, полутвердым или жидким и подходит для перорального, парентерального или наружного (местного) применения. Примеры фармацевтического препарата включают капсулы, таблетки, таблетки, покрытые сахаром, гранулы, суппозитории, жидкость, лосьон, суспензию, эмульсию, мазь, гель и тому подобное. Когда требуется, эти препараты могут содержать адьювант, дополнительное вещество, стабилизатор, увлажняющий агент, эмульгатор, буферный агент и другие общепринятые добавки. Хотя доза соединения (I) варьирует в зависимости от возраста и состояния пациента, для лечения вышеупомянутых заболеваний эффективной была бы средняя разовая доза в количестве около 0,1, 1, 10, 50, 100, 250, 500 или 1000 мг соединения (I). Обычно дневная доза составляет от 0,1 до примерно 1000 мг/пациент.

Настоящее изобретение описано более подробно в следующих препаративных примерах и примерах.

Препаративный пример 1-1

4,5-Дибром-2-метилимидазол (4,91 г) растворяли в N.N-диметилформамиде (50 мл) и постепенно добавляли 60% гидрид натрия (901 мг) при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа постепенно добавляли по каплям 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (3,75 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель упаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли этилацетат. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. Осадок очищали хроматогафией на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат=3/1) с получением 4,5-дибром-2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)имидазола (7,6 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,00(9Н, с), 0,92(2Н, т, J=8 Гц), 2,47(3Н, с), 3,55(2Н, т, J=8 Гц), 5,24(2Н, с).

Препаративный пример 1-2

4,5-Дибром-2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-имидазол (29,2 г) растворяли в тетрагидрофуране (250 мл) и через 20 мин добавляли по каплям раствор 1,63н. 1-бутиллитий/гексан (58,1 мл) при температуре от -55 до -60С. Смесь перемешивали при -60С в течение 30 мин и постепенно добавляли по каплям N/N-диметилформамид (58 г) при температуре от -55 до -60С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли насыщенный солевой раствор и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат=3/1) с получением 4-бром-2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)имидазол-5-карбальдегида (18,5 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,00(9Н, с), 0,91(2Н, т, J=8 Гц), 2,52(3Н, с), 3,58(2Н, т, J=8 Гц), 5,70(2Н, с), 9,71(1Н, с).

Препаративный пример 1-3

4-Бром-2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-имидазол-5-карбальдегид (18,5 г) растворяли в этаноле (80 мл) и добавляли 6н. соляную кислоту (80 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом до получения слабощелочной смеси. Выпавшие кристаллы собирали фильтрацией и кристаллы промывали метанолом и сушили нагреванием при пониженном давлении с получением 5-бром-2-метилимидазол-4-карбальдегида (9,17 г) в виде белых кристаллов.

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,45(3H, с), 9,53(1Н, с).

Препаративный пример 1-4

5-Бром-2-метилимидазол-4-карбальдегид (400 мг) растворяли в конц. соляной кислоте (6 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом до получения слабощелочной смеси и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан и кристаллы собирали фильтрацией с получением 5-хлор-2-метилимидазол-4-карбальдегида (222 мг) в виде желтых кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,45(3Н, с), 9,58(1Н, с).

Препаративный пример 2

К раствору 2-хлор-4-йодтолуола (7,59 г) в четыреххлористом углероде (76 мл) добавляли N-бромсукцинимид (5,89 г) и 2,2'-азобис(4-метокси-2,4-диметилвалеронитрил) (Wako V-70, 281 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 55С в течение 3,5 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и добавляли гексан (76 мл). Нерастворенное вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и остаток снова растворяли в гексане. Смесь последовательно промывали водой, 5% водным раствором тиосульфата натрия, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали с получением 2-хлор-4-йодбензилбромида (8,45 г) в виде масла.

¹H-ЯMP (CDCl₃): 4,52(2Н, с), 7,16(1Н, д, J=8 Гц), 7,59(1Н, дд, J=8 и 2 Гц), 7,76(1Н, д, J=2 Гц).

Препаративный пример 3-1

К суспензии тетракис(трифенилфосфин)палладия (213 мг) в толуоле (7 мл) добавляли 2-хлор-4-йодтолуол (2,33 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли раствор фенилбороновой кислоты (1,35 г) в EtOH (2 мл) и 2М водный раствор карбоната натрия (9,25 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали и отделяли органический слой. Водный слой экстрагировали гексаном (4 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (4 мл) и насыщенным солевым раствором (4 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали и к остатку (2,11 г) добавляли гексан (10 мл) и силикагель (4 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Силикагель отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением 2-хлор-4-фенилтолуола в виде бледно-коричневого масла (1,86 г, 99,4%).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,40(3Н, с), 7,23-7,60 (8Н, м).

Препаративный пример 3-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 2, 2-хлор-4-фенилбензилбромид получали в виде бесцветных кристаллов (3,22 г) из 2-хлор-4-фенилтолуола (3,6 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 4,64(2Н, с), 7,35-7,63 (8Н, м).

Т.пл. 73-74С.

Препаративный пример 4-1

2-Хлор-4-йодтолуол (22,0 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (110 мл) и добавляли йодид меди (I) (49,8 г), этилхлордифторацетат (37,8 г) и фторид калия (15,2 г). Смесь перемешивали при 116С в течение 70 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. К фильтрату добавляли охлажденные льдом воду (11 мл) и диэтиловый эфир (110 мл) и смесь фильтровали через целит. Фильтрат отделяли и водный слой снова удаляли диэтиловым эфиром (110 мл). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (110 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-хлор-4-трифторметилтолуола (23,0 г) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,43(3Н, с), 7,34(1Н, д, J=8 Гц), 7,42 (1Н, д, J=8 Гц), 7,60(1Н, с).

Препаративный пример 4-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 2, 2-хлор-4-(трифторметил)бензилбромид (6,20 г) получали в виде бледно-желтого масла из 2-хлор-4-трифторметилтолуола (10,0 г).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 4,59(2Н, с), 7,52(1Н, д, J=8 Гц), 7,57(1Н, д, J=8 Гц), 7,67(1Н, с).

Препаративный пример 5-1

3-Хлор-4-метилфенол (2,00 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) и добавляли карбонат калия (2,91 г) и 1-пропилйодид (2,62 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду и смесь экстрагировали AcOEt. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали гексан:этилацетатом=5:1. Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением 2-хлор-4-(1-пропокси)толуола (2,18 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯMP (CDCl₃): 1,02(3Н, т, J=7 Гц), 1,72-1,85 (2Н, м), 2,29(3Н, с), 3,88(2Н, т, J=7 Гц), 6,71(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,90(1Н, д, J=2 Гц), 7,09(1Н, д, J=8 Гц).

Препаративный пример 5-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 2, 2-хлор-4-(1-пропокси)бензилбромид (2,26 г) получали в виде бледно-желтого масла из 2-хлор-4-(1-пропокси)толуола (2,14 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,03(3Н, т, J=7 Гц), 1,75-1,87 (2Н, м), 3,90(2Н, т, J=7 Гц), 4,59(2Н, с), 6,78(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,93(1Н, д, J=2 Гц), 7,32(1Н, д, J=8 Гц).

Препаративный пример 6-1

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 5-1, 2-хлор-4-(1-пентилокси)толуол (16,3 г) получали в виде бледно-коричневого масла из 2-хлор-4-метилфенола (10,0 г).

¹H-ЯМР (СDС1₃): 0,93(3Н, т, J=6 Гц), 1,40(4Н, м), 1,76(2Н, м), 2,29(2Н, с), 3,90(2Н, т, J=6 Гц), 6,70(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,90(1Н, д, J=2 Гц), 7,10(1Н, д, J=8 Гц).

Препаративный пример 6-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 2, 2-хлор-4-(1-пентилокси)бензилбромид (21,9 г) получали в виде бледно-желтого твердого вещества из 2-хлор-4-(1-пентилокси)толуола (16,2 г).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,93(3Н, т, J=6 Гц), 1,40(4Н, м), 1,76(2Н, м), 3,93(2Н, т, J=6 Гц), 4,58(2Н, с), 6,77(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,92(1Н, д, J=2 Гц), 7,32(1Н, д, J=8 Гц).

Препаративный пример 7-1

К раствору 3-хлор-4-метилфенола (1,00 г) в N,N-диметилформамиде (8 мл) добавляли порошок карбоната калия (1,44 г) и смесь нагревали до 80С. К этому добавляли циклопентилметилметансульфонат (1,57 г) и смесь перемешивали при 120С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и смесь экстрагировали 3 раза гексаном. Органические слои объединяли и последовательно промывали 1н. водным раствором гидрохлорида натрия, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали и осадок очищали хроматографией на колонке (силикагель, гексан) с получением 2-хлор-4-((циклопентил)метилокси)толуола (1,46 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,22-1,93 (8Н, м), 2,29(3Н, с), 2,34(1Н, септ., J=7 Гц), 3,78(2Н, д, J=7 Гц), 6,71(1Н, дд, J=8 и 2 Гц), 6,91(1Н, д, J=2 Гц), 7,09(1Н, д, J=8 Гц).

Препаративный пример 7-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 2, 2-хлор-4-((циклопентил)метилокси)бензилбромид (2,06 г) получали в виде масла из 2-хлор-4-((циклопентил)-метилокси)толуола (1,45 г).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 1,23-1,92 (8Н, м), 2,34(1Н, септ., J=7 Гц), 3,81(2Н, d, J=7 Гц), 4,59(2Н, с), 6,78(1Н, дд, J=9 и 2 Гц), 6,93(1Н, д, J=2 Гц) 7,32(1Н, д, J=9 Гц).

Препаративный пример 8-1

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 5-1, 2-хлор-4-((циклогексил)метилокси)толуол (1,41 г) получали в виде бесцветных кристаллов из 3-хлор-4-метилфенола (926 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,95-1,40 (5Н), 1,64-1,90 (6Н), 2,29 (3Н, с), 3,70 (2Н, д, J=6 Гц), 6,70 (1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,89 (1Н, д, J=2 Гц), 7,08 (1H, д, J=8 Гц).

Препаративный пример 8-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 2, 2-хлор-4-((циклогексил)метилокси)бензилбромид (1,35 г) получали в виде бледно-желтого твердого продукта из 2-хлор-4-((циклогексил)метилокси)толуола (1,00 г).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,94-1,40(5Н), 1, 63-1, 94 (6Н), 3,73(2Н, д, J=6 Гц), 4,59(2Н, с), 6,79(1Н, дд, J-8, 2 Гц), 6,93(1Н, д, J=2 Гц), 7,32(1Н, д, J=8 Гц).

Препаративный пример 9

К раствору 4-бром-2-хлорбензилового спирта (3,56 г) и безводного триэтиламина (3 мл) в безводном дихлорметане (36 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1,4 мл) при охлаждении льдом в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 1 ч, и реакционную смесь промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Фильтрат концентрировали с получением 4-бром-2-хлор-1-((метансульфонилокси)метил)бензола в виде бледно-коричневого продукта (4,77 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 3,03(3Н, с), 5,29(2Н, с), 7,37(1Н, д, J=8 Гц), 7,47(1Н, дд, J=8, 1 Гц), 7,60(1Н, д, J=1 Гц).

Масс (ESI): m/z 298(М-1).

Препаративный пример 10-1

К раствору метил 4-бром-2-хлорбензоата (1,25 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли тиометоксид натрия (459 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 1н. соляную кислоту и полученный продукт экстрагировали 3 раза диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали и остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем (гексан/этилацетат=10/1) с получением метил 2-хлор-4-(метилтио)-бензоата (835 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР(CDCl₃): 2,49(3Н, с), 3,90(3Н, с), 7,11(1Н, д, J=8 Гц), 7,23(1Н, с), 7,78(1Н, д, J=8 Гц).

Препаративный пример 10-2

К суспензии алюмогидрида лития (139 мг) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли по каплям метил 2-хлор-4-(метилтио)бензоат (806 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и добавляли по каплям 1н. соляную кислоту (10 мл). Полученный продукт экстрагировали 3 раза диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли и последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали с получением 2-хлор-4-(метилтио)бензилового спирта (725 мг) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,92(1Н, ушир. т, J=7 Гц), 2,48(3Н, с), 4,73(2Н, д, J=7 Гц), 7,15(1Н, д, J=8 Гц), 7,23(1Н, с), 7,37(1Н, д, J=8 Гц).

Препаративный пример 10-3

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 9, 2-хлор-1-((метансульфонилокси)метил)-4-(метилтио)бензол (1,02 г) получали в виде бесцветного масла из 2-хлор-4-(метилтио)бензилового спирта (687 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,48(3Н, с), 3,00(3Н, с), 5,30(2Н, с), 7,15(1Н, дд, J=8 и 2 Гц), 7,26(1Н, д, J=2 Гц), 7,38(1Н, д, J=8 Гц).

Препаративный пример 11

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 9, 2-хлор-1-((метансульфонилокси)метил)-4-нитробензол (3,56 г) получали в виде коричневых кристаллов из 2-хлор-4-нитробензилового спирта (2,5 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 3,12(3Н, с), 5,40(2Н, с), 7,73(1Н, д, J=8 Гц), 8,18(1Н, дд, J=2,8 Гц), 8,79(1Н, д, J=2 Гц).

Препаративный пример 12-1

4-Амино-2-хлорбензойную кислоту (10,01 г) гомогенно растворяли в 12,5% серной кислоте (400 мл) нагреванием до 70С и охлаждали льдом. К этой суспензии добавляли по каплям водный раствор нитрита натрия (4,24 г/12 мл воды) при не более чем 8С в течение 5 мин. Через 5 мин этот раствор по частям выливали в воду (500 мл) при 80С, при этом раствор энергично вспенивался и становился красным. Реакционную смесь перемешивали при 80С в течение 1 ч. После остывания полученный продукт экстрагировали 3 раза диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли и последовательно промывали разбавленной соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали и к остатку добавляли небольшие количества диизопропилового эфира для кристаллизации с получением 2-хлор-4-гидроксибензойной кислоты (6,32 г) в виде оранжевого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 6,79(1Н, дд, J=8 и 2 Гц), 6,88(1Н, д, J=2 Гц), 7,77 (1Н, д, J=8 Гц).

Macc (ESI): m/e 171(M-H)^-.

Препаративный пример 12-2

К раствору 2-хлор-4-гидроксибензойной кислоты (695 мг) в N,N-диметилформамиде (3,5 мл) добавляли карбонат калия (1,67 г) и бензилбромид (1,73 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. К реакционной смеси добавляли 1н. соляную кислоту и полученный продукт экстрагировали 3 раза диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли и последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали и остаток перекристаллизовывали из диизопропилового эфира/гексана с получением бензил 4-бензилокси-2-хлорбензоата (1,13 г) в виде бледно-желтого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 5,09(2Н, с), 5,32(2Н, с), 6,87(1Н, дд, J=8 и 2 Гц), 7,05(1Н, д, J=2 Гц), 7,29-7,50 (10Н, м), 7,91(1Н, д, J=8 Гц).

Macc (ESI): m/e 353(M+H)⁺.

Препаративный пример 12-3

К бензил 4-бензилокси-2-хлорбензоату (1,12 г) добавляли этанол (8,8 мл), 1,4-диоксан (2,2 мл) и 1н. водный раствор гидроксида натрия (4,7 мл) и смесь перемешивали при 70С в течение 1,5 ч. Растворитель упаривали и к остатку добавляли воду для растворения, которую промывали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли 1н. соляной кислотой и осадок собирали фильтрацией с получением 4-бензилокси-2-хлорбензойной кислоты (810 мг) в виде бледно-желтого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 5,20(2Н, с), 7,06(1Н, дд, J=8 и 2 Гц), 7,18(1Н, д, J=2 Гц), 7,29-7,50(5Н, м), 7,82(1Н, д, J=8 Гц).

Macc (ESI): m/e 261(M-H)^-.

Препаративный пример 12-4

К раствору 4-бензилокси-2-хлорбензойной кислоты (788 мг) в тетрагидрофуране (7,9 мл) добавляли по каплям борандиметилсульфидный комплекс (10,0 М, 0,6 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и осторожно добавляли по каплям 1н. соляную кислоту (1,5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду и полученный продукт экстрагировали 3 раза этилацетатом. Органические слои объединяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали с получением 4-бензилокси-2-хлорбензилового спирта (778 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,83(1Н, ушир. т, J=7 Гц), 4,70(2Н, д, J=7 Гц), 5,05(2Н, с), 6,88(1Н, дд, J=8 и 2 Гц), 7,01(1Н, д, J=2 Гц), 7,28-7,46 (6Н, м).

Препаративный пример 12-5

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 9, 4-бензилокси-2-хлорбензилхлорид (639 мг) получали в виде бесцветного масла из 4-бензилокси-2-хлорбензилового спирта (523 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 4,67(2Н, с), 5,05(2Н, с), 6,87(1Н, дд, J=8 и 2 Гц), 7,02(1Н, д, J= 2 Гц), 7,28-7,44(6Н, м).

Препаративный пример 13-1

К раствору 4-бром-2-хлорбензилового спирта (14,48 г) в N,N-диметилформамиде (72 мл) добавляли имидазол (5,34 г) и трет-бутилхлордифенилсилан (19,8 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и полученный продукт дважды экстрагировали гексаном. Органические слои объединяли, последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали и остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем (гексан) с получением 4-бром-1-((трет-бутилдифенилсилокси)метил)-2-хлорбензола (29,22 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯMP (CDCl₃): 1,10(9Н, с), 4,75(2Н, с), 7,32-7,50 (8Н, м), 7,55-7,72(5Н, м).

Препаративный пример 13-2

К раствору 4-бром-1-((трет-бутилдифенилсилокси)-метил)-2-хлорбензола (8,65 г) в тетрагидрофуране (22 мл) добавляли раствор 1-бутиллитий/гексан (1,54 М, 13,5 мл) при -75С в атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь однократно нагревали до 10С и снова охлаждали до -75С и через 10 мин добавляли по каплям 1-формилпиперидин (2,55 г). Через 3 ч реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и полученный продукт дважды экстрагировали гексаном. Органические слои объединяли, последовательно промывали разбавленной соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали и остаток перенесли на хроматографическую колонку с силикагелем (гексан/этилацетат=40/1) с получением 4-((трет-бутилдифенилсилокси)метил)-3-хлорбензальдегида (3,26 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,14(9Н, с), 4,87(2Н, с), 7,33-7,51 (6Н, м), 7,63-7,75(4Н, м), 7,81(1Н, д, J=2 Гц), 7,84(1Н, дд, J=8 и 2 Гц), 7,97(1Н, д, J=8 Гц), 9,97(1Н, с).

Препаративный пример 13-3

К суспензии 4-((трет-бутилдифенилсилокси)метил)-3-хлор-бензальдегида (3,24 г) в этаноле (32 мл) добавляли боргидрид натрия (149 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали примерно до половины количества. Добавляли воду и полученный продукт дважды экстрагировали диизопропиловым эфиром. Органические слои объединяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали и осадок очищали силикагелем хроматографией на колонке (гексан/этилацетат=5/1) с получением 4-((трет-бутилдифенилсилокси)метил)-3-хлорбензилового спирта (3,08 г) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 1,12(9Н, с), 1,70(1Н, ушир. т, J=5 Гц), 4,69(2Н, д, J=5 Гц), 4,83(2Н, с), 7,27-7,50 (8Н, м), 7,65-7,78(5Н, м).

Препаративный пример 13-4

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 9, 1-((трет-бутилдифенилсилокси)метил)-2-хлор-4-((метан-сульфонилокси) метил)бензол (3,80 г) получали в виде бесцветного масла из 4-((трет-бутилдифенилсилокси)метил)-3-хлорбензилового спирта (3,05 г).

¹Н-ЯМР (СDCl₃): 1,12(9Н, с), 2,97(3Н, с), 4,83(2Н, с), 5,21(2Н, с), 7,33-7,50(8Н, м), 7,63-7,75(4Н, м), 7,77-7,83(1Н, м).

Препаративный пример 13-5

К раствору фенола (969 мг) в N,N-диметилформамиде (27 мл) добавляли порошок карбоната калия (1,92 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляли 1-((трет-бутилдифенилсилокси)метил)-2-хлор-4-((метансульфонилокси)-метил)бензол (3,39 г) и смесь перемешивали при 100С в течение 3 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры. Добавляли воду и смесь дважды экстрагировали гексаном. Органические слои объединяли, последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали и осадок очищали хроматографией на колонке (силикагель, гексан/этилацетат=50/1) с получением 1-((трет-бутилдифенилсилокси)метил)-2-хлор-4-(феноксиметил)бензола (2,65 г) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯMP (CDCl₃): 1,12(9Н, с), 4,83(2Н, с), 5,04(2Н, с), 6,93-7,04(3Н, м), 7,25-7,50(10Н, м), 7,65-7,73(4Н, м), 7,73-7,80(1Н, м).

Препаративный пример 13-6

К раствору 1-((трет-бутилдифенилсилокси)метил)-2-хлор-4-(феноксиметил)бензола (2,84 г) в тетрагидрофуране (14 мл) добавляли раствор тетрабутиламмонийфторид/тетрагидрофуран (1,0 М, 7,0 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и полученный продукт дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, последовательно промывали 1н. соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат=5/1) с получением 2-хлор-4-(феноксиметил)бензилового спирта (1,38 г) в виде белого порошка.

¹H-ЯMP (CDCl₃): 1,92(1Н, ушир. т, J=6 Гц), 4,79(2Н, д, J=6 Гц), 5,05(2Н, с), 6,88-7,06(3Н, м), 7,23-7,40(3Н, м), 7,42-7,57(2Н, м).

Препаративный пример 13-7

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 9, 2-хлор-1-((метансульфонилокси)метил)-4-(феноксиметил)-бензол (1,83 г) получали в виде масла из 2-хлор-4-(феноксиметил)бензилового спирта (1,36 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 3,03(3Н, с), 5,07(2Н, с), 5,35(2Н, с), 6,91-7,04(3Н, м), 7,25-7,42(3Н, м), 7,44-7,67(2Н, м).

Препаративный пример 14-1

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 12-4, 3-хлор-4-метилбензиловый спирт (23,0 г) получали в виде бесцветного масла из 3-хлор-4-метилбензойной кислоты (25,0 г).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,36(3Н, с), 4,65(2Н, с), 7,14(1Н, д, J=8 Гц), 7,23(1Н, д, J=8 Гц), 7,36(1Н, с).

Препаративный пример 14-2

К раствору 3-хлор-4-метилбензилового спирта (2,00 г) и триэтиламина (8,9 мл) в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли комплекс триоксид серы - пиридин (4,47 г) при охлаждении водой. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали 1н. соляной кислотой, насыщенным солевым раствором и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. Остаток концентрировали досуха при пониженном давлении с получением 3-хлор-4-метилбензальдегида (1,40 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,46(3Н, с), 4,65(2Н, с), 7,40(1Н, д, J=8 Гц), 7,68(1Н, д, J=8 Гц), 9,92(1Н, с).

Препаративный пример 14-3

Таким же образом, как и в препаративном примере 15-2, упоминаемом далее, (Е)-2-хлор-4-(2-фенилэтенил)толуол (1,55 г) получали в виде белого порошка из 3-хлор-4-метилбензальдегида (1,40 г) и диэтилбензилфосфоната (2,27 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,38(3Н, с), 7,00(1Н, д, J=16 Гц), 7,08(1Н, д, J=1 6 Гц), 7,18-7,53(8Н).

Препаративный пример 14-4

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 2, (Е)-2-хлор-4-(2-фенилэтенил)бензилбромид (309 мг) получали в виде белого порошка из (Е)-2-хлор-4-(2-фенилэтенил)-толуола (1,35 г).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 4,61(2H, с), 7,01(1Н, д, J=16 Гц), 7,14(1Н, д, J=16 Гц), 7,24-7,57 (8Н).

Препаративный пример 15-1

К раствору 5-хлор-2-метилимидазол-4-карбальдегида (433 мг) в N,N-диметилформамиде (4,3 мл) добавляли порошок карбоната калия (616 мг) и 2-хлор-4-йодбензилбромид (1,2 эквивалента) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. К реакционной смеси добавляли воду и насыщенный солевой раствор и полученный продукт дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан/этилацетат=5/1) с получением 4-хлор-1-(2-хлор-4-йодбензил)-2-метилимидазол-5-карбальдегида (1,01 г) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,33(3Н, с), 5,56(2Н, с), 6,21(1Н, д, J=8 Гц), 7,50(1Н, дд, J=8 и 2 Гц), 7,78(1Н, д, J=2 Гц), 9,75(1Н, с).

Macc (ESI): m/e 395(M+H)⁺.

Препаративный пример 15-2

К раствору 4-хлор-1-(2-хлор-4-йодбензил)-2-метилимидазол 5-карбальдегида (1,01 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли метил (трифенилфосфоранилиден)ацетат (1,27 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат=3/1) с получением метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-йодбензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (974 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,33(3Н, с), 3,75(3Н, с), 5,15(2Н, с), 6,17(1Н, д, J=8 Гц), 6,49(1Н, д, J-16 Гц), 7,28(1Н, д, J=16 Гц), 7,53(1Н, дд, J=8 и 2 Гц), 7,81(1Н, д, J=2 Гц).

Масс (ESI): m/е 451(М+Н)⁺.

Препаративный пример 15-3

Смесь тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (89 мг), метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-йодбензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (350 мг), 2-фурилбороновой кислоты (135 мг), порошка карбоната калия (321 мг) и N,N-диметилформамида (3,5 мл) перемешивали в атмосфере азота при 80С в течение 4 ч. Реакционной смеси давали остыть до комнатной температуры и добавляли воду. Осадок собирали фильтрацией. Осадок растворяли в хлороформе, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель упаривали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ/этилацетат=10/1) с получением метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-фурил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (336 мг) в виде бледно-желтого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,36(3Н, с), 3,74(3Н, с), 5,22(2Н, с), 6,44-6,50(2Н, м), 6,50(1Н, д, J=16 Гц), 6,68(1Н, д, J=3 Гц), 7,34(1Н, д, J=16 Гц), 7,43-7,50(2Н, м), 7,76(1Н, д, J=2 Гц).

Macc (ESI): m/e 391(M+H)⁺.

Препаративный пример 15-4

К суспензии метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-фурил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (319 мг) в 1,4-диоксане (1,6 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл) и смесь перемешивали при 50С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали льдом и добавляли по каплям 1н. соляную кислоту (1,2 мл) для нейтрализации смеси. Полученный продукт экстрагировали 3 раза хлороформ-метанолом (4/1). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом магния. Растворитель упаривали с получением (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-фурил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (310 мг) в виде серо-белого порошка.

¹Н-ЯМР(DMCO-d₆): 2,34(3Н, с), 5,41(2Н, с), 6,26(1Н, д, J=16 Гц), 6,58(1Н, д, J=8 Гц), 6,62(1Н, дд, J=3 и 2 Гц), 7,09(1Н, д, J=3 Гц), 7,22(1Н, д, J=16 Гц), 7,62(1Н, дд, J=8 и 2 Гц), 7,79(1Н, д, J=2 Гц), 7,88(1Н, д, J=2 Гц).

Macc (ESI): m/e 375(M-H)^-.

Препаративный пример 16-1

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-3, метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-тиенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенат получали в виде желтого масла (331 мг) из метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-йодбензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (360 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,36(3Н, с), 3,74(3Н, с), 5,23(2Н, с), 6,47(1Н, д, J=8 Гц), 6,51(1Н, д, J=16 Гц), 7,07-7,11(1Н, м), 7,29-7,38(3Н, м), 7,41(1Н, дд, J=2, 8 Гц), 7,69(1Н, д, J=2 Гц).

Macc (ESI): m/z 407(М+1).

Препаративный пример 16-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-4, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-тиенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту получали в виде бледно-желтых кристаллов (231 мг) из метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-тиенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (281 мг).

¹H-ЯMP (DMS O-d₆): 2,34(3Н, с), 5,42(2Н, с), 6,27(1Н, д, J=16 Гц), 6,55(1Н, д, J=8 Гц), 7,12-7,19(1H, м), 7,25(1Н, д, J=16 Гц), 7,52-7,62 (3Н, м), 7,87(1Н, д, J=2 Гц).

Macc (ESI): m/z 391(M-1).

Препаративный пример 17-1

К смеси метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-йодбензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (360 мг), дихлорбис-(трифенилфосфин) палладия (II) (28 мг) и йодида меди (7,6 мг) добавляли раствор фенилацетилена (326 мг) в диизопропиламине (20 мл) в атмосфере азота и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционной смеси давали остыть. Добавляли воду и смесь дважды экстрагировали хлороформом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный продукт фильтровали при пониженном давлении и концентрировали с получением сырого продукта. Продукт подвергали флэш хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель 10 г) с получением метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената в аморфном виде коричневого цвета (331 мг) из элюированной фракции гексан/этилацетата=5/1-1-1.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,35(3Н, с), 3,75(3H, с), 5,23(2Н, с), 6,45(1Н, д, J=8 Гц), 6,50(1Н, д, J=16 Гц), 7,27-7,40(5Н, м), 7,48-7,56(2Н, м), 7,63(1Н, с).

Macc (ESI): m/z 425(М+1).

Препаративный пример 17-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-4, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту получали в виде кристаллов цвета бледной охры (283 мг) из метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (413 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,36(3Н, с), 5,23(2Н, с), 6,45(1Н, д, J=8 Гц), 6,48(1Н, д, J=16 Гц), 7,32-7,41(5Н, м), 7,48-7,55(2Н, м), 7,64(1Н, д, J=2 Гц).

Macc (ESI): m/z 409(M-1).

Препаративный пример 18-1

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-1, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-карбальдегид (430 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов из 4-хлор-2-метилимидазол-5-карбальдегида (200 мг) и 4-бром-2-хлор-1-((метансульфонилокси)-метил)бензола (456 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,33(3Н, с), 5,56(2Н, с), 6,38(1Н, д, J=8 Гц), 7,31(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,60(1Н, д, J=2 Гц), 9,75(1Н, с).

Препаративный пример 18-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-2, метил (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенат (372 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из 1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол 5-карбальдегида (394 мг) и метил (трифенилфос-форанилиден)ацетата (606 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,33(3Н, с), 3,75(3Н, с), 5,16(2Н, с), 6,33(1Н, д, J=8 Гц), 6,50(1Н, д, J=15 Гц), 7,26(1Н, д, J=2 Гц), 7,34(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,63(1Н, д, J=2 Гц).

Препаративный пример 18-3

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-4, (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту (338 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов из метил (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (355 мг).

¹H-ЯMP (DMCO-d₆): 2,31(3Н, с), 5,38(2Н, с), 6,26(1Н, д, J=15 Гц), 6,45(1Н, д, J=8 Гц), 7,21(1Н, д, J=15 Гц), 7,53(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,87(1Н, д, J=2 Гц).

Препаративный пример 19-1

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-1, 4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-карбальдегид (1,23 г) получали в виде бесцветного масла из 5-хлор-2-метилимидазол-4-карбальдегида (600 мг) и 2-хлор-4-фенилбензилбромида (1,4 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,36(3Н, с), 5,67(2Н, с), 6,56(1Н, д, J=8 Гц), 7,35-7,55(6Н), 7,65(1Н, с), 9,80(1Н, с).

Препаративный пример 19-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-2, метил (Е)-3-[4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил]-2-пропенат (1,13 г) получали в виде белого порошка из 4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-карбальдегида (1,23 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,37(3H, с), 3,74(3Н, с), 5,25(2Н, с), 6,46-6,57(2Н), 7,30-7,55(7Н), 7,68(1Н, с).

Препаративный пример 19-3

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-4, (Е)-3-[4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил]-2-пропеновую кислоту (1,18 г) получали в виде белого порошка из метил (Е)-3-[4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил]-2-пропената (1,35 г).

¹H-ЯМР (DMS O-d₆): 2,35(3Н, с), 5,45(2Н, с), 6,30(1Н, д, J=16 Гц), 6,58(1Н, д, J=8 Гц), 7,25(1Н, д, J=16 Гц), 7,36-7,52(3Н), 7,62(1Н, д, J=8 Гц), 7,69(2Н, д, J=8 Гц), 7,86(1Н, с).

Препаративный пример 20-1

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-1, 4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пропокси)бензил)-2-метилимидазол-5-карбальдегид (376 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов из 4-хлор-2-метилимидазол-5-карбальдегида (200 мг) и 2-хлор-4-(1-пропокси)бензилбромида (474 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,02(3Н, т, J=7 Гц), 1,73-1,85 (2Н, м), 2,32(3Н, с), 3,87(2Н, т, J=7 Гц), 5,57(2Н, с), 6,46(1Н, д, J=8 Гц), 6,70(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,96(1Н, д, J=2 Гц), 9,77(1Н, с).

Препаративный пример 20-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-2, метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пропокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенат (348 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из 4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пропокси)бензил)-2-метилимидазол-5-карбальдегида (356 мг) и метил (трифенилфосфоранилиден)ацетата (546 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,02(3Н, т, J=7 Гц), 1,74-1,85 (2Н, м), 2,34(3Н, с), 3,75(3Н, с), 3,89(2Н, т, J=7 Гц), 5,15(2Н, с), 6,37(1Н, д, J=8 Гц), 6,49(1Н, д, J=15 Гц), 6,71(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,99(1Н, д, J=2 Гц), 7,34(1Н, д, J=15 Гц).

Препаративный пример 20-3

Таким же образом, как в вышеупомянутом препаративном примере 15-4, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пропокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту (305 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пропокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (332 мг).

¹H-ЯMP (DMCO-d₆): 0,95(3Н, т, J=7 Гц), 1, 64-1,75 (2Н, м), 2,32(3Н, с), 3,92(2Н, т, J=7 Гц), 5,31(2Н, с), 6,25(1Н, д, J=15 Гц), 6,44(1Н, д, J=8 Гц), 6,88(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,13(1Н, д, J=2 Гц), 7,23(1Н, д, J=15 Гц).

Препаративный пример 21-1

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-1, 4-хлор-1-[2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил]-2-метилимидазол-5-карбальдегид (460 мг) получали в виде бледно-желтого масла из 5-хлор-2-метилимидазол-4-карбальдегида (200 мг) и 2-хлор-4-(1-пентилокси)бензилбромида (378 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,93(3Н, т, J=6 Гц), 1,40(4Н, м), 1,76(2Н, м), 2,32(3Н, с), 3,90(2Н, т, J=6 Гц), 5,57(2Н, с), 6,45(1Н, д, J=8 Гц), 6,70(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,95(1Н, д, J=2 Гц), 9,76(1Н, с).

Препаративный пример 21-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-2, метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенат получали в виде молочно-белого твердого вещества (427 мг) из 4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-карбальдегида (439 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,93(3Н, т, J=7 Гц), 1,32-1,49(4Н, м), 1,71-1,83(2Н, м), 2,34(3Н, с), 3,75(3Н, с), 3,92(2Н, т, J=7 Гц), 5,15(2Н, с), 6,37(1Н, д, J=8 Гц), 6,49(1Н, д, J=16 Гц), 6,70(1Н, дд, J=2, 8 Гц), 6,99(1Н, д, J=2 Гц), 7,34(1Н, д, J=16 Гц).

Macc (ESI): m/z 411(M+1).

Препаративный пример 21-3

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-4, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту получали в виде тонких желтых кристаллов (370 мг) из метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (403 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,92(3Н, т, J=7 Гц), 1,30-1,50(4Н, м), 1,70-1,83(2Н, м), 2,36(3Н, с), 3,92(2Н, т, J=7 Гц), 5,16(2Н, с), 6,38(1Н, д, J=8 Гц), 6,47(1Н, д, J=16 Гц), 6,71(1 Н, дд, J=2, 8 Гц), 6,99(1Н, д, J=2 Гц), 7,40(1Н, д, J=16 Гц).

Macc (ESI): m/z 395(M-1).

Препаративный пример 22-1

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-1, 4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклопентил)метилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-карбальдегид (608 мг) получали в виде бесцветного масла из 5-хлор-2-метилимидазол-4-карбальдегида (300 мг) и 2-хлор-4-((циклопентил)метилокси)бензилбромида (764 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 1,22-1,92(8Н, м), 2,32(3Н, с), 2,33(1Н, септ., J=7 Гц), 3,78(2Н, д, J=7 Гц), 5,57(2Н, с), 6,45(1Н, д, J=8 Гц), 6,70(1Н, дд, J=9 и 2 Гц), 6,96(1Н, д, J=2 Гц), 9,77(1Н, с).

Macc (ESI): m/e 367(M+H)⁺.

Препаративный пример 22-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-2, метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклопентил)-метилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенат (563 мг) получали в виде белого порошка из 4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклопентил)метилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-карбальдегида (577 мг) и метил (трифенилфосфоранилиден)ацетата (788 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,24-1,92(8Н, м), 2,34(3Н, с), 2,34(1Н, септ., J=7 Гц), 3,74(3Н, с), 3,79(2Н, д, J=7 Гц), 5,15(2Н, с), 6,37(1Н, д, J=8 Гц), 6,49(1Н, д, J=16 Гц), 6,71(1Н, дд, J=8 и 3 Гц), 6,99(1Н, д, J=3 Гц), 7,34(1Н, д, J=16 Гц).

Macc (ESI): m/e 423(M+H)⁺.

Препаративный пример 22-3

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-4, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклопентил)метилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту (532 мг) получали в виде белого порошка из метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклопентил)метилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената(535 мг).

¹H-ЯМР (СDС1₃): 1,23-1,92(8Н, м), 2,33(1Н, септ., J=7 Гц), 2,35(3Н, с), 3,79(2Н, д, J=7 Гц), 5,15(2Н, с), 6,37(1Н, д, J=8 Гц), 6,46(1Н, д, J=16 Гц), 6,71(1Н, дд, J=8 и 2 Гц), 6,99(1Н, д, J=2 Гц), 7,40(1Н, д, J=16 Гц).

Macc (ESI): m/e 407(М-Н)^-.

Препаративный пример 23-1

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-1, 4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклогексил)метилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-карбальдегид получали в виде желтого масла (410 мг) из 5-хлор-2-метилимидазол-4-карбальдегида (200 мг) и 2-хлор-4-((циклогексил)метилокси)бензилбромида (659 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,95-1,10(2Н, м), 1, 15-1, 39 (4Н, м), 1,62-1,89(5Н, м), 2,32(3Н, с), 3,70(2Н, д, J=7 Гц), 5,57(2Н, с), 6,45(1Н, д, J=8 Гц), 6,69(1Н, дд, J=2, 8 Гц), 6,95(1Н, д, J=2 Гц), 9,76(1Н, с).

Macc (ESI): m/z 381(M+1).

Препаративный пример 23-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-2, метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклогексил)-метилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенат получали в виде желтого масла (419 мг) из 4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклогексил)метилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-карбальдегида (405 мг).

¹H-ЯМР (СDCl₃): 0,95-1,11 (2Н, м), 1,15-1,38 (4Н, м), 1,63-1,89 (5Н, м), 2,34(3Н, с), 3,71(2Н, д, J=7 Гц), 3,74(3Н, с), 5,15(2Н, с), 6,36(1Н, д, J=8 Гц), 6,49(1Н, д, J=16 Гц), 6,70(1Н, дд, J=2, 8 Гц), 6,98(1Н, д, J=2 Гц), 7,34(1Н, д, J=16 Гц).

Macc (ESI): m/z 437(М+1).

Препаративный пример 23-3

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-4, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклогексил)метилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту получали в виде тонких желтых кристаллов (375 мг) из метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(циклогексил)метилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)2-пропената(418 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,95-1,10(2Н, м), 1,15-1,38 (4Н, м), 1,64-1,89(5Н, м), 2,35(3Н, с), 3,71(2Н, д, J=7 Гц), 5,16(2Н, с), 6,33(1Н, д, J=8 Гц), 6,46(1Н, д, J=16 Гц), 6,70(1Н, дд, J=2, 8 Гц), 7,00(1Н, д, J=2 Гц), 7,40(1Н, д, J=16 Гц).

Масс (ESI): m/z 421(М-1).

Препаративный пример 24-1

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-1, 1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-карбальдегид получали в виде желтого масла (410 мг) из 5-хлор-2-метилимидазол-4-карбальдегида (200 мг) и 4-бензилокси-2-хлорбензил хлорида (480 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,32(3Н, с), 5,02(2Н, с), 5,57(2Н, с), 6,47(1Н, д, J=8 Гц), 6,78(1Н, дд, J=2, 8 Гц), 7,05(1Н, д, J=2 Гц), 7,30-7,45 (5Н, м), 9,76(1Н, с).

Macc (ESI): m/z 375(M+1).

Препаративный пример 24-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-2, метил (Е)-3-(1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенат получали в виде бесцветного масла (384 мг) из 1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-карбальдегида (389 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,33(3Н, с), 3,75(3Н, с), 5,03(2Н, с), 5,15(2Н, с), 6,38(1Н, д, J=8 Гц), 6,50(1Н, д, J=16 Гц), 6,79(11-1, дд, J=2, 8 Гц), 7,08(1Н, д, J=2 Гц), 7,33(1Н, д, J=16 Гц), 7,31-7,43 (5Н, м).

Macc (ESI): m/z 431(М+1).

Препаративный пример 24-3

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-4, (Е)-3-(1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту получали в виде желтых кристаллов (296 мг) из метил (Е)-3-(1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (375 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,35(3Н, с), 5,03(2Н, с), 5,16(2Н, с), 6,40(1Н, д, J=8 Гц), 6,47(1Н, д, J=16 Гц), 6,80(1Н, дд, J=2, 8 Гц), 7,09(1Н, д, J=2 Гц), 7,30-7,45(6Н, м).

Macc (ESI): m/z 415 (М-1).

Препаративный пример 25-1

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-1, 4-хлор-1-(2-хлор-4-(метилтио)бензил)-2-метилимидазол-5-карбальдегид получали в виде бесцветного масла (344 мг) из 5-хлор-2-метилимидазол-4-карбальдегида (200 мг) и 2-хлор-1-((метансульфонилокси)метил)-4-(метилтио)бензола (379 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,32(3Н, с), 2,46(3Н, с), 5,58(2Н, с), 6,43(1Н, д, J=8 Гц), 7,03(1Н, дд, J=2, 8 Гц), 7,26 (1Н, перекрытый CDCl₃), 9,76(1Н, с).

Масс (ESI): m/z 315(М+1).

Препаративный пример 25-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-2, метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(метилтио)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенат получали в виде желтого масла (384 мг) из 4-хлор-1-(2-хлор-4-(метилтио)бензил)-2-метилимидазол-5-карбальдегида (336 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,34(3Н, с), 2,47(3Н, с), 3,75(3Н, с), 5,17(2Н, с), 6,36(1Н, д, J=8 Гц), 6,49(1Н, д, J=16 Гц), 7,04(1Н, дд, J=2, 8 Гц), 7,30(1Н, д, J=2 Гц), 7,32(1Н, д, J=16 Гц).

Macc (ESI): m/z 371(М+1).

Препаративный пример 25-3

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-4, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(метилтио)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту получали в виде тонких желтых кристаллов (305 мг) из метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(метилтио)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (374 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,35 (3Н, с), 2,47(3Н, с), 5,18(2Н, с), 6,38(1Н, д, J=8 Гц), 6,47(1Н, д, J=16 Гц), 7,05(1Н, дд, J=2, 8 Гц), 7,30(1Н, д, J=2 Гц), 7,37(1Н, д, J=16 Гц),

Macc (ESI): m/z 357(М+1).

Препаративный пример 26-1

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-1, 4-хлор-1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метилимидазол-5-карбальдегид (189 мг) получали в виде бледно-желтого твердого продукта из 5-хлор-2-метилимидазол-4-карбальдегида (100 мг) и 2-хлор-4-(трифторметил)бензил бромида (378 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,35(3Н, с), 5,65(2Н, с), 6,60(1Н, d, J=8 Гц), 7,45(1Н, д, J=8 Гц), 7,71(1Н, с), 9,76(1Н, с).

Macc (ESI): m/e 337(М)⁺.

Препаративный пример 26-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-2, этил (Е)-3-[4-хлор-1-(2-хлор-4-(трифторметил)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил]-2-пропенат (207 мг) получали в виде бесцветного масла из 4-хлор-1-(2-хлор-4-(трифторметил)-бензил)-2-метилимидазол-5-карбальдегида (185 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,30(3Н, t, J=6 Гц), 2,35(3Н, с), 4,20(2Н, кв, J=6 Гц), 5,36(2Н, с), 6,54(1Н, д, J=16 Гц), 6,59(1Н, д, J=8 Гц), 7,26(1Н, d, J=16 Гц), 7,48(1Н, д, J=8 Гц), 7,75(1Н, с).

Macc (ESI): m/e 408(M+H)⁺.

Препаративный пример 26-3

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-4, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(трифторметил)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту получали в виде бесцветных кристаллов (144 мг) из этил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (203 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,36(3Н, с), 5,26(2Н, с), 6,49(1Н, д, J=16 Гц), 6,60(1Н, d, J=8 Гц), 7,33(1Н, д, J=16 Гц), 7,49(1Н, д, J=8 Гц), 7,75(1Н, с).

Macc (ESI): m/z 379(M+1).

Препаративный пример 27-1

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-1, 4-хлор-1-(2-хлор-4-(феноксиметил)бензил)-2-метилимидазол-5-карбальдегид (482 мг) получали в виде бесцветного масла из 5-хлор-2-метилимидазол-4-карбальдегида (216 мг) и 2-хлор-1-((метансульфонилокси)метил)-4-(феноксиметил)бензола (605 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,33(3Н, с), 5,01(2Н, с), 5,63(2Н, с), 6,51(1Н, д, J=8 Гц), 6,90-7,03(3Н, м), 7,20-7,35(3Н, м), 7,53(1Н, д, J=2 Гц), 9,77(1Н, с).

Macc (ESI): m/e 375(M+H)⁺.

Препаративный пример 27-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-2, метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(феноксиметил)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенат (413 мг) получали в виде белого порошка из 4-хлор-1-(2-хлор-4-(феноксиметил)-бензил)-2-метилимидазол-5-карбальдегида (475 мг) и метил (трифенилфосфоранилиден)ацетата (623 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,34(3Н, с), 3,74(3Н, с), 5,03(2Н, с), 5,22(2Н, с), 6,47(1Н, д, J=8 Гц), 6,50(1Н, д, J=16 Гц), 6,91-7,04(3Н, м), 7,21-7,34(3Н, м), 7,22(1Н, д, J=16 Гц), 7,57(1Н, д, J=2 Гц).

Macc (ESI): m/e 431(M+H)⁺.

Препаративный пример 27-3

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-4, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(феноксиметил)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту (391 мг) получали в виде белого порошка из метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(феноксиметил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (404 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,34(3Н, с), 5,01(2Н, с), 5,21(2Н, с), 6,46(1Н, д, J=16 Гц), 6,47(1Н, д, J=9 Гц), 6,89-7,02 (3Н, м), 7,20-7,34(3Н, м), 7,34(1Н, д, J=16 Гц), 7,55(1Н, д, J=2 Гц).

Macc (ESI): m/e 415(М-Н)^-.

Препаративный пример 28-1

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-1, 4-хлор-1-(2-хлор-4-нитробензил)-2-метилимидазол-5-карбальдегид (304 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов из 4-хлор-2-метилимидазол-5-карбальдегида (200 мг) и 2-хлор-1-((метансульфонилокси)метил)-4-нитробензола (404 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,37(3H, с), 5,67(2Н, с), 6,67(1Н, д, J=8 Гц), 8,06(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 8,34(1Н, д, J=2 Гц), 9,75(1Н, с).

Препаративный пример 28-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-2, метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-нитробензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенат (297 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов из 4-хлор-1-(2-хлор-4-нитробензил)-2-метилимидазол-5-карбальдегида (285 мг) и метил (трифенилфос-форанилиден)ацетата (546 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,35(3Н, с), 3,74(3Н, с), 5,29(2Н, с), 6,52(1Н, д, J=15 Гц), 6,65(1Н, д, J=8 Гц), 7,27(1Н, д, J=2 Гц), 8,08(1Н, д, J=8, 2 Гц), 8,36(1Н, д, J=2 Гц).

Препаративный пример 28-3

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-4, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-нитробензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту (233 мг) получали в виде бледно-оранжевых кристаллов из метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-нитробензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (275 мг).

¹H-ЯMP (DMS O-d₆): 2,32(3Н, с), 5,56(2Н, с), 6,28(1Н, д, J=15 Гц), 6,77(1Н, д, J=8 Гц), 7,22(1Н, д, J=15 Гц), 8,16(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 8,41(1Н, д, J=2 Гц).

Препаративный пример 29-1

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-1, (Е)-4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-фенилэтенил)бензил)-2-метилимидазол-5-карбальдегид получали в виде оранжевых кристаллов (471 мг) из 5-хлор-2-метилимидазол-4-карбальдегида (209 мг) и (Е)-2-хлор-4-(2-фенилэтенил)бензилбромида (489 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,34(3Н, с), 5,64(2Н, с), 6,50(1Н, д, J=8 Гц), 6,99(1Н, д, J=16 Гц), 7,10(1Н, д, J=16 Гц), 7,25-7,42 (4Н, м), 7,50(2Н, д, J=8 Гц), 7,58(2Н, с), 9,78(1Н, с).

Macc (ESI): m/z 371(М+1).

Препаративный пример 29-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-2, метил (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенат получали в виде аморфного продукта желтого цвета (433 мг) из (Е)-4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-фенилэтенил)бензил)-2-метилимидазол-5-карбальдегида (390 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,36(3Н, с), 3,74(3Н, с), 5,22(2Н, с), 6,45(1Н, д, J=8 Гц), 6,51(1Н, д, J=16 Гц), 6,99(1Н, д, J=16 Гц), 7,12(1Н, д, J=16 Гц), 7,26-7,41(5Н, м), 7,50(2Н, д, J=8 Гц), 7,60(1Н, с).

Macc (ESI): m/z 427(М+1).

Препаративный пример 29-3

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-4, (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту получали в виде бесцветных кристаллов (326 мг) из метил (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)2-пропената (418 мг).

¹H-ЯMP (DMS O-d₆): 2,34(3Н, с), 5,41(2Н, с), 6,26(1Н, д, J=16 Гц), 6,53(1Н, д, J=8 Гц), 7,18-7,44(6Н, м), 7,51(1Н, д, J=8 Гц), 7,60(2Н, д, J=8 Гц), 7,84(1Н, с).

Препаративный пример 30-1

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-1, 1-(1-бром-2-нафтил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-карбальдегид (379 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов из 4-хлор-2-метилимидазол-5-карбальдегида (200 мг) и 1-бром-2-(бромметил)нафталина (457 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,32(3Н, с), 5,88(2Н, с), 6,58(1Н, д, J=8 Гц), 7,56(1Н, т, J=8 Гц), 7,65(1Н, т, J=8 Гц), 7,73(1Н, д, J=8 Гц),7,82(1Н, д, J=8 Гц), 8,35(1Н, д, J=8 Гц), 9,82(1Н, с).

Препаративный пример 30-2

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-2, метил (Е)-3-(1-(1-бром-2-нафтил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенат (413 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов из 1-(1-бром-2-нафтил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-карбальдегида (386 мг) и метил (трифенилфосфоранили-ден)ацетата (603 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,36(3Н, с), 3,70(3Н, с), 5,44(2Н, с), 6,50(1Н, д, J=8 Гц), 6,53(1Н, д, J=2 Гц), 7,37(1Н, д, J=15 Гц), 7,57(1Н, т, J=8 Гц), 7,67(1Н, т, J=8 Гц), 7,75(1Н, д, J=8 Гц), 7,83(1Н, д, J=8 Гц), 8,35(1Н, д, J=8 Гц).

Препаративный пример 30-3

Таким же образом, как в вышеуказанном препаративном примере 15-4, (Е)-3-(1-(1-бром-2-нафтил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту (389 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из метил (Е)-3-(1-(1-бром-2-нафтил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (393 мг).

¹H-ЯМР(DMS O-d₆): 2,37(3Н, с), 5,61(2Н, с), 6,24(1Н, д, J=15 Гц), 6,58(1Н, д, J=8 Гц), 7,24(1Н, д, J=15 Гц), 7,65(1Н, т, J=8 Гц), 7,76(1Н, т, J=8 Гц), 7,97(2Н, т, J=8 Гц), 8,29(1Н, д, J=8 Гц).

Препаративный пример 31-1

Таким же образом, как в препаративном примере 15-1, 4-хлор-1-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-метилимидазол-5-карбальдегид получали в виде желтого масла (440 мг) из 5-хлор-2-метилимидазол-4-карбальдегида (271 мг) и 3-хлор-2-хлорметил-5-(трифторметил)пиридина (474 мг).

¹Н-ЯМР (СDCl₃): 2,38(3H,s), 5,76(2H, с), 7,97(1Н, с), 8,58(1Н, с), 9,66(1Н, с).

MS (ESI): m/z 336(M-1).

Препаративный пример 31-2

Таким же образом, как в препаративном примере 15-2, метил (Е)-3-(4-хлор-1-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-метил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенат получали в виде желтого масла (342 мг) из 4-хлор-1-((3-хлор-5-(трифторметил)-пиридин-2-ил)метил)-2-метилимидазол-5-карбальдегида (430 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,38(3Н, с), 2,75(3Н, с), 5,39(2Н, с), 6,54(1Н, д, J=16 Гц), 7,34(1Н, д, J=16 Гц), 8,00(1Н, с), 8,66(1Н, с).

MS (ESI): m/z 392(М-1).

Препаративный пример 31-3

Таким же образом, как в препаративном примере 15-4, (Е)-3-(4-хлор-1-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту (240 мг) получали из метил (Е)-3-(4-хлор-1-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-метил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (335 мг).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆): 2,28(3Н, с), 5,68(2Н, с), 6,28(1Н, д, J=16 Гц), 7,26(1Н, д, J=16 Гц), 8,60(1Н, с), 8,89(1Н, с).

MS (ESI): m/z 380(M+1).

Препаративный пример 32-1

3-(4-(N,N-бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлорбензил)-5-хлор-2-метилимидазол-4-карбальдегид (844 мг) получали в виде аморфного продукта белого цвета из 5-хлор-2-метилимидазол-4-карбальдегида (340 мг) и 4-(N,N-бис-(трет-бутоксикарбонил)-амино)-2-хлорбензилбромида (1,19 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,42(18Н, с), 2,30(3Н, с), 5,65(2Н, с), 6,52(1Н, д, J=8 Гц), 6,99(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,26(1Н, д, J=2 Гц), 9,76(1Н, с).

Препаративный пример 32-2

Метил (Е)-3-(1-(4-(N,N-бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенат (902 мг) получали в виде аморфного продукта белого цвета из 3-(4-(N,N-бис-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлорбензил)-5-хлор-2-метилимидазол-4-карбальдегида (834 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 1,42(18H, с), 2,34(3Н, с), 3,72(3Н, с), 5,23(2Н, s) 6,45(1Н, д, J=16 Гц), 6,48(1Н, д, J=8 Гц), 7,01(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,30(1Н, д, J=2 Гц), 7,33(1Н, д, J=16 Гц).

MS (ESI): m/z 541 (М+1).

Препаративный пример 32-3

Метил (Е)-3-(1-(4-(N,N-бис-(трет-бутоксикарбонил) амино)-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенат (882 мг) растворяли в диоксане (8,8 мл) и добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (5,0 мл). Смесь перемешивали при 80С в течение 5,5 ч. К реакционной смеси добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (3,0 мл) и смесь перемешивали при 80С в течение 18 ч и снова добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80С в течение 2 ч и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и нейтрализовали при охлаждении льдом. Осадок собирали фильтрацией и промывали водой с получением (Е)-3-(1-(4-(трет-бутоксикарбонил)амино)-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (452 мг) в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (DМSО-d₆): 1,45(18Н, с), 2,31 (3Н, с), 5,28(2Н, с), 6,22(1Н, д, J=16 Гц), 6,46(1Н, д, J=8 Гц), 7,18(1Н, д, J=16 Гц), 7,28(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,71(1Н, д, J=2 Гц), 9,64(1Н, с).

MS (ESI): m/z 427 (М+1).

Препаративный пример 33-1

2-Этилимидазол (1,0 г) растворяли в сухом этаноле (10 мл) и добавляли по каплям бром (1,2 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 3 ч и при комнатной температуре в течение 3 ч и оставляли на ночь при комнатной температуре. После нейтрализации 5 н водным раствором гидроксида натрия, добавляли нитрит натрия (1,4 г) и воду (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционную смесь распределяли между хлороформом и водой и водный слой дважды экстрагировали хлороформом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ/метанол=98:2) с получением 4-бром-2-этилимидазола (1,02 г) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,32(3Н, т, J=6 Гц), 2,75(2Н, кв, J=6 Гц), 6,89(1H,s).

MS (ESI): m/z 176 (М+1).

Препаративный пример 33-2

4-Бром-2-этилимидазол (24,4 г) растворяли в этаноле (244 мл) и добавляли водный раствор гидроксида натрия (105 мл) и 37% формалин (15,6 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь нейтрализовали при охлаждении льдом и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток экстрагировали хлороформ-метанолом (4/1) и нерастворимое вещество отфильтровывали. Остаток концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ/метанол=49:1-19:1) с получением 4-бром-2-этил-5-(гидроксиметил)имидазола (18,9 г) в виде желтого порошка.

¹H-DMS O-d₆): 1,16(3Н, т, J=6 Гц), 2,55(2Н, кв, J=6 Гц), 4,30(2Н, д, J=4 Гц), 5,14(1Н, т, J=4 Гц).

Препаративный пример 33-3

4-Бром-2-этил-5-(гидроксиметил)имидазол (18,9 г) растворяли в сухом диметилформамиде (189 мл) и добавляли диоксид магния (80,1 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и оставляли на ночь. Реакционную смесь фильтровали через целит и нерастворимое вещество промывали хлороформом. Фильтрат и промывные фракции объединяли и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток промывали водой с получением 5-бром-2-этилимидазол-4-карбальдегида (12,9 г) в виде коричевого порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,37(3Н, т, J=6 Гц), 2,86(2Н, кв, J=6 Гц), 9,58(1Н, с).

Препаративный пример 33-4

Таким же образом, как в препаративном примере 1-4, 5-хлор-2-этилимидазол-4-карбальдегид получали в виде оранжевых кристаллов (6,6 г) из 5-бром-2-этилимидазол-4-карбальдегида (12 г).

¹H-ЯМР (DMS O-d₆): 1,20(3Н, т, J=7 Гц), 2,66(2Н, кв, J=7 Гц), 9,59(1Н, с).

Mасс (ESI): m/z 157(М-1).

Препаративный пример 33-5

Таким же образом, как в препаративном примере 15-1, 4-хлор-1-(2-хлор-4-(н-пентилокси)бензил)-2-этилимидазол-5-карбальдегид получали в виде бледно-желтого масла (260 мг) из 5-хлор-2-этилимидазол-4-карбальдегида (130 мг) и 2-хлор-4-(1-пентилокси)бензилбромида (335 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,92(3Н, т, J=7 Гц), 1,25(3Н, т, J=7 Гц), 1,30-1,49(4Н, м), 1,70-1,83(2Н, м), 2,59(2Н, кв, J=7 Гц), 3,90(2Н, т, J=7 Гц), 5,57(2Н, с), 6,43(1Н, д, J=8 Гц), 6,68(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,95(1Н, д, J=2 Гц), 9,77(1Н, с).

Mасс (ESI): m/z 369(М-1).

Препаративный пример 33-6

Таким же образом, как в препаративном примере 15-2, метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропенат получали в виде твердого продукта желтого цвета (265 мг) из 4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)-бензил)-2-этилимидазол-5-карбальдегида (254 мг) и метил (три-фенилфосфоранилиден)ацетата (354 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,93(3Н, т, J=7 Гц), 1,27(3Н, т, J=7 Гц), 1,31-1,49(4Н, м), 1,71-1,83(2Н, м), 2,61(2Н, кв, J=7 Гц), 3,74(3Н, с), 3,90(2Н, кв, J=7 Гц), 5,16(2Н, с), 6,35(1Н, д, J=8 Гц), 6,49(1Н, д, J=15 Гц), 6,70(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,98(1Н, д, J=2 Гц), 7,34(1Н, д, J=15 Гц).

Mасс (ESI): m/z 427(М+1).

Препаративный пример 33-7

Таким же образом, как в препаративном примере 15-4, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту получали в виде бесцветных кристаллов (178 мг) из метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропената (254 мг).

¹H-ЯMP(DMS O-d₆): 0,88(3Н, т, J=7 Гц), 1,14(3Н, т, J=7 Гц), 1,25-1,44(4Н, м), 1,63-1,75(2Н, м), 2,65(2Н, кв, J=7 Гц), 3,95(2Н, кв, J=7 Гц), 5,31(2Н, с), 6,27(1Н, д, J=15 Гц), 6,40(1Н, д, J=8 Гц), 6,67(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,13(1Н, д, J=2 Гц), 7,23(1Н, д, J=15 Гц).

Масс (ESI): m/z 409(M-1).

Препаративный пример 34-1

Таким же образом, как в препаративном примере 15-1, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-этилимидазол-5-карбальдегид получали в виде бледно-желтого твердого продукта (2,86 г) из 5-хлор-2-этилимидазол-4-карбальдегида (1,5 г) и 4-бром-2-хлорбензилбромида (3,77 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,28(3Н, т, J=7 Гц), 2,58(2Н, кв, J=7 Гц), 5,56(2Н, с), 6,35(1Н, д, J=8 Гц), 7,31(1Н, дд, J=8, 1 Гц), 7,60(1Н, д, J=1 Гц), 9,76(1Н, с).

Масс (ESI): m/z 363(M+1).

Препаративный пример 34-2

Таким же образом, как в препаративном примере 15-2, метил (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропенат получали в виде бесцветного твердого продукта (1,06 г) из 1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-этилимидазол-5-карбальдегида (1,0 г) и метил (трифенилфосфоранилиден)ацетата (1,39 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,28(3Н, т, J=7 Гц), 2,59(2Н, кв, J=7 Гц), 3,75(3Н, с), 5,16(2Н, с), 6,32(1Н, д, J=8 Гц), 6,50(1Н, д, J=15 Гц), 7,29(1Н, д, J=15 Гц), 7,34(1Н, дд, J=8, 1 Гц), 7,63(1Н, д, J=1 Гц).

Масс (ESI): m/z 419(М+1).

Препаративный пример 34-3

Таким же образом, как в препаративном примере 15-4, (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту получали в виде бесцветного твердого вещества (228 мг) из метил (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропената (260 мг).

¹H-ЯMP (DMS O-d₆): 1,14(3Н, т, J=7 Гц), 2,65(2Н, кв, J=7 Гц), 5,38(2Н, с), 6,36(1Н, д, J=15 Гц), 6,43(1Н, д, J=8 Гц), 7,20(1Н, д, J=15 Гц), 7,52(1Н, дд, J=8, 1Гц), 7,87(1Н, д, J=1 Гц).

Масс (ESI): m/z 403(М+1).

Препаративный пример 35-1

Таким же образом, как в препаративном примере 15-1, 4-хлор-1-(2-хлор-4-йодбензил)-2-этилимидазол-4-карбальдегид получали в виде бледно-желтой смолы (2,68 г) из 5-хлор-2-этилимидазол-4-карбальдегида (1,2 г) и 2-хлор-4-йодбензилбромида (3,76 г).

¹H-ЯMP (СDCl₃): 1,28(3Н, т, J=7 Гц), 2,58(2Н, кв, J=7 Гц), 5,56(2Н, с), 6,20(1Н, д, J=8 Гц), 7,50(1Н, дд, J=8, 1 Гц), 7,78(1Н, д, J=1 Гц), 9,75(1Н, с).

Масс (ESI): m/z 409(M+1).

Препаративный пример 35-2

Таким же образом, как в препаративном примере 15-2, метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-йодбензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропенат получали в виде бледно-желтых кристаллов (2,53 г) из 4-хлор-1-(2-хлор-4-йодбензил)-2-этилимидазол-5-карбальдегида (2,65 г) и метил (трифенилфосфоранилиден)ацетата (3,25 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,28(3Н, т, J=7 Гц), 2,59(2Н, кв, J=7 Гц), 3,75(3Н, с), 5,15(2Н, с), 6,16(1Н, д, J=8 Гц), 6,49(1Н, д, J=15 Гц), 7,27(1Н, д, J=15 Гц), 7,51(1Н, дд, J=8, 1Гц), 7,81(1Н, д, J=1 Гц).

Масс (ESI): m/z 465(М+1).

Препаративный пример 35-3

Таким же образом, как в препаративном примере 17-1, метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту получали в виде серых кристаллов (522 мг) из метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-йодбензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропената (600 мг) и фенилацетилена (439 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 1,28(3Н, т, J=7 Гц), 2,62(2Н, кв, J=7 Гц), 3,75(3Н, с), 5,23(2Н, с), 6,44(1Н, д, J=8 Гц), 6,50(1Н, д, J=15 Гц), 7,28-7,40(4Н, м), 7,47-7,55(2Н, м), 7,63(1Н, д, J=1 Гц).

Масс (ESI): m/z 439(M+1).

Препаративный пример 35-4

Таким же образом, как в препаративном примере 15-4, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилацетинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту получали в виде серых кристаллов (410 мг) из метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)-бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропената (500 мг).

¹H-ЯМР (DMS O-d₆): 1,15(3Н, т, J=7 Гц), 2,67(2Н, кв, J=7 Гц), 5,46(2Н, с), 6,27(1Н, д, J=15 Гц), 6,54(1Н, д, J=8 Гц), 7,23(1Н, д, J=15 Гц), 7,40-7,60(6Н, м), 7,79(1Н, д, J=1 Гц).

Масс (ESI): m/z 423(M-1).

Препаративный пример 36-1

Суспензию метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-йодбензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропената (600 мг), ацетата палладия (600 мг) и три-о-толилфосфина (39 мг) в безводном триэтиламине (5,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Десять минут спустя добавляли стирол (672 мг) и реакционную смесь нагревали до 100С. После нагревания в течение 2 ч смесь охлаждали льдом. Добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток подвергали флэш хроматографии на колонке с силикагелем (силикагель, 150 мл). Элюирование гексаном:этилацетатом=10:1-7:1-5:1-4:1 дало бледно-желтую смолу (435 мг). Ее кристаллизовали из изопропилового эфира с получением метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропената в виде бледно-желтых кристаллов (405 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,29(3Н, т, J=7 Гц), 2,63(2Н, кв, J=7 Гц), 3,74(3Н, с), 5,23(2Н, с), 6,43(1Н, д, J=8 Гц), 6,51(1Н, д, J=15 Гц), 6,99(1Н, д, J=15 Гц), 7,21(1Н, д, J=15 Гц), 7,24-7,41(5Н, м), 7,51(2Н, д, J=8 Гц) 7,60(1Н, с).

Масс (ESI): m/z 441(M+1).

Препаративный пример 36-2

Таким же образом, как в препаративном примере 15-4, (Е)3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту получали в виде бледно-желтых кристаллов (363 мг) из метил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропената (400 мг).

¹H-ЯMP (DMS O-d₆): 1,16(3Н, т, J=7 Гц), 2,68(2Н, кв, J=7 Гц), 5,42(2Н, с), 6,27(1Н, д, J=15 Гц), 6,50(1Н, д, J=8 Гц), 7,28-7,44(6Н, м), 7,52(1Н, дд, J=8, 1 Гц), 7,60(2Н, д, J=8 Гц), 7,83(1Н, д, J=1 Гц).

Масс (ESI): m/z 425(М-1).

Препаративный пример 37-1

Таким же образом, как в препаративном примере 33-2, 2,4-диметил-5-(гидроксиметил)имидазол (4,74 г) получали в виде бледно-желтого масла из 2,4-диметилимидазола (2,6 г).

¹H-ЯМР (DМSО-d₆): 2,20(3Н, с), 2,50(3Н, с), 4,41(2Н, с).

Препаративный пример 37-2

Таким же образом, как в препаративном примере 33-3, грубо очищенный продукт 2,4-диметилимидазол-5-карбальдегида (3,00 г) получали в виде желтого твердого вещества из 2,4-диметил-5-(гидроксиметил)имидазола (4,10 г).

Macc (ESI): m/z 123(M-H)^-.

Препаративный пример 37-3

Таким же образом, как в препаративном примере 15-1, 1-(4-бром-2-хлорбензил)-2,4-диметил-1Н-имидазол-5-карбальдегид (481 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов и 1-(4-бром-2-хлорбензил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-карбальдегид (587 мг) получали в виде бледно-желтого масла из 2,4-диметилимидазол-5-карбальдегида (587 мг) и 4-бром-2-хлорбенэилметансульфоната (1,70 г).

1-(4-бром-2-хлорбензил)-2,4-диметил-1Н-имидазол-5-карбальдегид ^lH-ЯMP(CDCl₃): 2,31(3Н, с), 2,52(3Н, с), 5,54(2Н, с), 6,31(1Н, д, J=8 Гц), 7,27(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,58(1Н, д, J=2 Гц), 9,75(1Н, с)

1-(4-бром-2-хлорбензил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-карбальдегид ¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,33(3Н, с), 2,43(3Н, с), 5,07(2Н, с), 6,23(1Н, д, J=8 Гц), 7,34(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,63(1Н, д, J=2 Гц), 9,75(1Н, с)

Препаративный пример 37-4

Таким же образом, как в препаративном примере 15-2, грубо очищенный продукт метил (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-2,4-диметилимидазол-5-ил)-2-пропената (554 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из 1-(4-бром-2-хлорбензил)-2,4-диметил-1Н-имидазол-5-карбальдегида (453 мг) и метил (трифе-нилфосфоранилиден)ацетата (1,25 г).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,32(3Н, с), 2,42(3Н, с), 3,73(3Н, с), 5,12(2Н, с), 5,89(1Н, д, J=16 Гц), 6,29(1Н, д, J=8 Гц), 7,30(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,37-7,70(2Н, м).

Препаративный пример 37-5

Таким же образом, как в препаративном примере 15-4, (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-2,4-диметилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту (158 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из метил (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-2,4-диметилимидазол-5-ил)-2-пропената (554 мг).

¹H-ЯМР (DМSО-d₆): 2,26(3Н, с), 2,28(3Н, с), 5,28(2Н, с), 5,75(1Н, д, J=14 Гц), 6,32(1Н, д, J=8 Гц), 7,27(1Н, д, J=14 Гц), 7,52(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,85(1Н, д, J=2 Гц).

Препаративный пример 38-1

Таким же образом, как в препаративном примере 15-1, 4-бром-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазол-5-карбальдегид (9,11 г) получали в виде бледно-желтого масла из 4-бром-2-метилимидазол-5-карбальдегида (5,00 г) и 2-хлор-4-(1-пентилокси)бензилбромида (9,26 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,92(3Н, т, J=7 Гц), 1,30-1,45 (4Н, м), 1,70-1,80(2Н, м), 2,33(3Н, с), 3,90(2Н, т, J=7 Гц), 5,58(2Н, с), 6,44(1Н, д, J=8 Гц), 6,70(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,95(1Н, д, J=2 Гц), 9,71(1Н, с).

Препаративный пример 38-2

Таким же образом, как в препаративном примере 15-2, метил (Е)-3- (4-бром-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенат (488 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из 4-бром-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазол-5-карбальдегида (479 мг) и метил (трифенил-фосфоранилиден)ацетата (481 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,93(3Н, т, J=7 Гц), 1,33-1,45 (4Н, м), 1,72-1,80(2Н, м), 2,35(3Н, с), 3,75(3Н, s), 3,92(2Н, т, J=7 Гц), 5,17(2Н, с), 6,36(1Н, д, J=8 Гц), 6,52(1Н, д, J=15 Гц), 6,71(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,99(1Н, д, J=2 Гц), 7,35(1Н, д, J=15 Гц).

Препаративный пример 38-3

Таким же образом, как в препаративном примере 15-4, (Е)-3-(4-бром-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту (447 мг) получали в виде бесцветного порошка из метил (Е)-3-(4-бром-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (462 мг).

¹H-ЯMР (DMS O-d₆): 0,88(3Н, т, J=7 Гц), 1,25-1,42 (4Н, м), 1,62-1,72(2Н, м), 2,33(3Н, с), 3,96(2Н, т, J=7 Гц), 5,31(2Н, с), 6,29(1н. д, J=15 Гц), 6,42(1Н, д, J=8 Гц), 6,88(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,13(1Н, д, J=2 Гц), 7,22(1Н, д, J=15 Гц).

Препаративный пример 39-1

Хлорид лития (180 мг) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и добавляли 4-бром-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазол-5-карбальдегид (707 мг), винилтрибутилолово (617 мг) и тетракис (трифенилфосфин) палладий (0) (102 мг). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток проносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали гексан/этилацетатом=5/1. Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)-бензил)-4-этенил-2-метил-1Н-имидазол-5-карбальдегида (538 мг) в виде бледно-желтой смолы.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,92(3Н, т, J=7 Гц), 1,30-1,47 (4Н, м), 1,70-1,80 (2Н, м), 2,34(3Н, с), 3,90(2Н, т, J=7 Гц), 5,54(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 5,56(2Н, с), 6,26(1Н, дд, J=15, 2 Гц), 6,40(1Н, д, J=8 Гц), 6,67(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,95-7,05(2Н, м), 9,90(1Н, с).

Препаративный пример 39-2

1-(2-Хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-4-этенил-2-метил-1Н-имидазол-5-карбальдегид (575 мг) растворяли в 1,4-диоксане (6 мл) и добавляли палладий на угле (50 мг). Смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. К фильтрату добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перенесли на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали хлороформом/этилацетатом=2/1. Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)-бензил)-4-этил-2-метил-1Н-имидазол-5-карбальдегида (283 мг) в виде черно-коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,92(3Н, т, J=7 Гц), 1,35(3Н, т, J=7 Гц), 1,33-1,48(4Н, м), 1,72-1,80(2Н, м), 2,31(3Н, с), 2,87(2Н, кв, J=7 Гц), 3,90(2Н, т, J=7 Гц), 5,55(2Н, с), 6,38(1Н, д, J=8 Гц), 6,67(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,94(1Н, д, J=2 Гц), 9,77(1Н, с).

Препаративный пример 39-3

Таким же образом, как в препаративном примере 15-2, метил (Е)-3- (1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-4-этил-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенат (273 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов из 1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-4-этил-2-метил-1Н-имидазол-5-карбальдегида (265 мг) и метил (трифенилфосфоранилиден)ацетата (940 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,93(3Н, т, J=7 Гц), 1,31(3Н, т, J=7 Гц), 1,32-1,47(4Н, м), 1,70-1,81(2Н, м), 2,34(3Н, с), 2,75(2Н, кв, J=7 Гц), 3,73(3Н, с), 3,91(2Н, т, J=7 Гц), 5,14(2Н, с), 5,86(1Н, д, J=15 Гц), 6,32(1Н, д, J=8 Гц), 6,68(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,98(1Н, д, J=2 Гц), 7,45(1Н, д, J=15 Гц).

Препаративный пример 39-4

Таким же образом, как в препаративном примере 15-4, (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-4-этил-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту (222 мг) получали в виде бесцветного порошка из метил (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)-бензил)-4-этил-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (253 мг).

¹H-ЯМР (DMS O-d₆): 0,88(3Н, т, J=7 Гц), 1,19(3Н, т, J=7 Гц), 1,28-1,42(4Н, м), 1,63-1,73(2Н, м), 2,28(3Н, с), 2,62(2Н, кв, J=7 Гц), 3,95(2Н, т, J=7 Гц), 5,21(2Н, с), 5,72(1Н, д, J=15 Гц), 6,28(1Н, д, J=8 Гц), 6,87(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,12(1Н, д, J=2 Гц), 7,29(1Н, д, J=15 Гц).

Препаративный пример 40-1

4-Бром-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазол-5-карбальдегид (4,00 г) растворяли в смешанном растворителе из метанола (20 мл) и 1,4-диоксана (20 мл) и добавляли палладий на угле (400 мг) и ацетат калия (1,08 г). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали гексан/этилацетатом=1/2. Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазол-5-карбальдегида (3,10 г) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,92(3Н, т, J=7 Гц), 1,33-1,47 (4Н, м), 1,72-1,82(2Н, м), 2,35(3Н, с), 3,90(2Н, т, J=7 Гц), 5,59(2Н, с), 6,37(1Н, д, J=8 Гц), 6,67(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,95(1Н, д, J=2 Гц), 7,78(1Н, с), 9,68(1Н, с).

Препаративный пример 40-2

Таким же образом, как в препаративном примере 42-1, приведенном далее, грубо очищенный продукт этил 2-бензил-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-3-гидроксипропаната получали в виде коричневого масла из 1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазол-5-карбальдегида (500 мг) и этил 3-фенилпропионата (361 мг).

Препаративный пример 40-3

Таким же образом, как в препаративном примере 42-2, приведенном далее, этил (Е)-2-бензил-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенат (405 мг) получали в виде бледно-желтого масла из грубо очищенного продукта этил 2-бензил-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-3-гидроксипропаната.

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,93(3H, т, J=7 Гц), 1,19(3H, т, J=7 Гц), 1,32-1,47 (4Н, м), 1,70-1, 82 (2Н, м), 2,36(3Н, с), 3,92(2Н, т, J=7 Гц), 3,97(2Н, с), 4,14(2Н, кв, J=7 Гц), 5,17(2Н, с), 6,32(1Н, д, J=8 Гц), 6,69(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,98(1Н, д, J=2 Гц), 7,13-7,28(6Н, м), 7,46(1Н, с).

Препаративный пример 40-4

Таким же образом, как в препаративном примере 15-4, (Е)-2-бензил-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту (308 мг) получали в виде бледно-желтого порошка из этил (Е)-2-бензил-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропената (385 мг).

¹H-ЯМР (DМSО-d₆): 0,88(3Н, т, J=7 Гц), 1,27-1, 43 (4Н, м), 1,65-1,74(2Н, м), 2,29(3Н, с), 3,86(2Н, с), 3,96(2Н, т, J=7 Гц), 5,26(2Н, с), 6,31(1Н, д, J=8 Гц), 6,85(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,07-7,30(7Н, м), 7,43(1Н, с).

Препаративный пример 41-1

Таким же образом, как в препаративном примере 42-1, грубо очищенный продукт этил 3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-3-гидрокси-2-(1-пентил)пропаната получали в виде коричневого масла из 1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазол-5-карбальдегида (500 мг) и этил н-гептаната (321 мг).

Препаративный пример 41-2

Таким же образом, как в препаративном примере 42-2, этил (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-(1-пентил)-2-пропенат (425 мг) получали в виде бледно-желтого масла из грубо очищенного продукта этил 3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-3-гидрокси-2-(1-пентил)пропаната.

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,87-0,94 (6Н, м), 1,27(3Н, т, J=7 Гц), 1,32-1,55(10Н, м), 1,72-1,82(2Н, м), 2,37(3Н, с), 2,54(2Н, т, J=7 Гц), 3,90(2Н, т, J=7 Гц), 4,18(2Н, кв, J=7 Гц), 5,14(2Н, с), 6,31(1Н, д, J=8 Гц), 6,67(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,96(1Н, д, J=2 Гц), 7,19(1Н, с), 7,31(1Н, с).

Препаративный пример 41-3

Таким же образом, как в препаративном примере 15-4, (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-(1-пентил)-2-пропеновую кислоту (305 мг) получали в виде бледно-желтого порошка из этил (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-(1-пентил)-2-пропената (405 мг).

¹H-ЯMP (DMS O-d₆): 0,85-0,87 (6Н, м), 1, 20-1, 38 (10Н, м), 1,62-1,72(2Н, м), 2, 30(3Н, с), 2,42(2Н, т, J=7 Гц), 3,94(2Н, т, J=7 Гц), 5,21(2Н, с), 6,28(1Н, д, J=8 Гц), 6,85(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,10(1Н, д, J=2 Гц), 7,13(1Н, с), 7,22(1Н, с).

Препаративный пример 42-1

Диизопропиламин (237 мг) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и добавляли раствор (1,53 мл) 1,53М н-бутиллития в гексане в атмосфере азота, охлаждая на бане сухой лед - ацетон. Смесь перемешивали на бане с ледяной водой и добавляли раствор метил 3-(3-пиридил)пропионата (335 мг) в тетрагидрофуране (1 мл), охлаждая на бане сухой лед - ацетон. Смесь перемешивали на бане сухой лед - ацетон в течение 1 ч и добавляли раствор 1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазол-5-карбальдегида (500 мг) в тетрагидрофуране (1 мл). Смесь перемешивали на бане сухой лед - ацетон в течение 1 ч и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили добавлением безводнго сульфата магния и концентрировали при пониженном давлении с получением грубо очищенного продукта метил 3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-3-гидрокси-2-(3-пиридилметил)пропаната в виде коричневого масла.

Препаративный пример 42-2

Грубо очищенный продукт метил 3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-3-гидрокси-2-(3-пиридилметил)пропаната растворяли в дихлорметане (8 мл) и уксусном ангидриде (0,88 мл) и добавляли 4-диметиламинопиридин (76 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующим перемешиванием смеси в течение 15 мин. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле (8 мл) и добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (0,58 мл). Смесь нагревали на масляной бане при 100С в течение 4 ч и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перенесли на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали хлороформом/метанолом =100/1. Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением метил (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-(3-пиридилметил)2-пропената (713 мг) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,93(3Н, т, J=7 Гц), 1,32-1,48 (4Н, м), 1,72-1,82(2Н, м), 2,36(3Н, с), 3,70(3Н, с), 3,92(2Н, т, J=7 Гц), 3,98(2Н, с), 5,18(2Н, с), 6,30(1Н, д, J=8 Гц), 6,69(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,98(1Н, д, J=2 Гц), 7,18(1Н, дд, J=8, 5 Гц), 7,24(1Н, с), 7,44(1Н, д, J=8 Гц), 7,51(1Н, с), 8,44-8,46(2Н, м).

Препаративный пример 42-3

Таким же образом, как в препаративном примере 15-4, (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-(3-пиридилметил)-2-пропеновую кислоту (502 мг) получали в виде коричневого порошка из метил (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-(3-пиридилметил)-2-пропената (695 мг).

¹H-ЯMP (DMS O-d₆): 0,88(3Н, т, J=7 Гц), 1,27-1,44 (4Н, м), 1,65-1,74(2Н, м), 2,31(3Н, с), 3,87(2Н, с), 3,96(2Н, т, J=7 Гц), 5,27(2Н, с), 6,32(1Н, д, J=8 Гц), 6,34(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,12(1Н, д, J=2 Гц), 7,19(1Н, с), 7,27(1Н, дд, J=8, 5 Гц), 7,41-7,44 (2Н, м), 8,36-8,40(2Н, м).

Препаративный пример 43-1

Таким же образом, как в препаративном примере 42-1, грубо очищенный продукт этил 3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-З-гидрокси-2-метилпропаната получали в виде коричневого масла из 1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазол-5-карбальдегида (441 мг) и этил н-пропионата (190 мг).

Препаративный пример 43-2

Таким же образом, как в препаративном примере 42-2, этил (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-метил-2-пропенат (449 мг) получали в виде бледно-желтого масла из грубо очищенного продукта этил 3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-3-гидрокси-2-метилпропаната

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,92(3Н, т, J=7 Гц), 1,28(3Н, т, J=7 Гц), 1,33-1,47(4Н, м), 1,72-1,81 (2Н, м), 2,12(3Н, с), 2,38(3Н, с), 3,90(2Н, т, J=7 Гц), 4,18(2Н, кв, J=7 Гц), 5,15(2Н, с), 6,30(1Н, д, J=2 Гц), 6,67(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,96(1Н, д, J=2 Гц), 7,26(1Н, с), 7,34(1Н, с).

Препаративный пример 43-3

Таким же образом, как в препаративном примере 15-4, (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-метил-2-пропеновую кислоту (253 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из этил (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-метил-2-пропената (432 мг).

¹H-ЯМР (DМSО-d₆): 1,09(3Н, т, J=7 Гц), 1,47-1,64 (4Н, м), 1,85-1,95(2Н, м), 2,21(3Н, с), 2,52(3Н, с), 4,16(2Н, т, J=7 Гц), 5,44(2Н, с), 6,48(1Н, д, J=8 Гц), 7,06(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,32(1Н, д, J=2 Гц), 7,41(1Н, с), 7,53(1Н, с).

Препаративный пример 44-1

Таким же образом, как в препаративном примере 42-1, грубо очищенный продукт этил 3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-3-гидрокси-2-метилпропаната получали в виде коричневого масла из 4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазол-5-карбальдегида (441 мг) и этил н-пропионата (400 мг).

Препаративный пример 44-2

Таким же образом, как в препаративном примере 42-2, этил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-метил-2-пропенат (261 мг) получали в виде бледно-желтого масла из грубо очищенного продукта этил 3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-3-гидрокси-2-метилпропаната.

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,92(3Н, т, J=7 Гц), 1,30(3Н, т, J=7 Гц), 1,32-1,47(4Н, м), 1,70-1,80 (2Н, м), 1,97(3Н, с), 2,31(3Н, с), 3,92(2Н, т, J=7 Гц), 4,21(2Н, кв, J=7 Гц), 5,02(2Н, с), 6,42(1Н, д, J=8 Гц), 6,72(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,95(1Н, д, J=2 Гц), 7,06(1Н, с).

Препаративный пример 44-3

Таким же образом, как в препаративном примере 15-4, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-метил-2-пропеновую кислоту (140 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из этил (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-метил-2-пропената (250 мг).

¹H-ЯМР (DMS O-d₆): 0,88(3Н, т, J=7 Гц), 1,25-1,40 (4Н, м), 1,62-1,72(2Н, м), 1,76(3Н, с), 2,27(3Н, с), 3,95(2Н, т, J=7 Гц), 5,12(2Н, с), 6,52(1Н, д, J=8 Гц), 6,86(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,01(1Н, с), 7,06(1Н, д, J=2 Гц).

Препаративный пример 45

4-Хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазол-5-карбальдегид (400 мг) растворяли в трет-бутаноле (8 мл) и 2-метил-2-бутене (355 мг) и добавляли водный раствор (2 мл) натрий дигидрогенфосфата (135 мг). К реакционной смеси через 2 минуты добавляли хлорид натрия (356 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. При охлаждении льдом добавляли 1н. соляную кислоту и доводили рН до 4. Добавляли воду (20 мл) и осажденные кристаллы собирали фильтрованием. Кристалы сушили нагреванием при пониженном давлении с получением 4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты (387 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (DMS O-d₆): 0,88(3Н, т, J=7 Гц), 1,27-1,42(4Н, м), 1,65-1,75(2Н, м), 2,25(3Н, с), 3,95(2Н, т, J=7 Гц), 5,51(2Н, с), 6,32(1Н, д, J=8 Гц), 6,86(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,09(1Н, д, J=2 Гц).

Препаративный пример 46

4-Хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазол-5-карбальдегид (1,05 г) растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли боргидрид натрия (168 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан (10 мл) и осажденные кристаллы собирали фильтрацией и сушили нагреванием при пониженном давлении с получением 4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-5-гидроксиметил-2-метил-1Н-имидазола (786 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,93(3Н, т, J=7 Гц), 1,30-1,48 (4Н, м), 1,72-1,85 (2Н, м), 2,26(3Н, с), 3,91(2Н, т, J=7 Гц), 4,50(2Н, с), 5,18(2Н, с), 6,40(1Н, д, J=8 Гц), 6,70(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,96(1Н, д, J=2 Гц).

Препаративный пример 47-1

Таким же образом, как в препаративном примере 9, 4-хлор-5-хлорметил-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазол (707 мг) получали в виде коричневого масла из 4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-5-гидроксиметил-2метил-1Н-имидазола (611 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,93(3Н, т, J=7 Гц), 1,32-1,48 (4Н, м), 1,73-1,82 (2Н, м), 2,33(3Н, с), 3,92(2Н, т, J=7 Гц), 4,48(2Н, с), 5,17(2Н, с), 6,46(1Н, д, J=8 Гц), 6,73(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,97(1Н, д, J=2 Гц).

Препаративный пример 47-2

Раствор 4-хлор-5-хлорметил-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)-бензил)-2-метил-1Н-имидазола (340 мг) в ацетонитриле (3 мл) постепенно добавляли к смешанному растворителю из 28% водного раствора аммиака (6 мл) и ацетонитрила (6 мл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили на хроматографическую колонку с силикагелем и элюировали хлороформом/метанолом=100/1. Целевую фракцию концентрировали при пониженном давлении с получением 5-аминометил-4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазола (82 мг) в виде бледно-коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,93(3Н, т, J=7 Гц), 1,32-1,48 (4Н, м), 1,73-1,83(2Н, м), 2,26(3Н, с), 3,70(2Н, с), 3,91(2Н, т, J=7 Гц), 5,19(2Н, с), 6,37(1Н, д, J=8 Гц), 6,70(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,96(1Н, д, J=2 Гц).

Препаративный пример 48

Таким же образом, как в препаративном примере 47-2, 5-(N-метиламино)метил-4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазол (85 мг) получали в виде бледно-коричневого масла из 4-хлор-5-хлорметил-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазола (340 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,93(3Н, т, J=7 Гц), 1,30-1,45 (4Н, м), 1,72-1,82 (2Н, м), 2,25(3Н, с), 2,36(3Н, с), 3,56(2Н, с), 3,91(2Н, т, J=7 Гц), 5,19(2Н, с), 6,36(1Н, д, J=8 Гц), 6,69(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,95(1Н, d, J=2 Гц).

Препаративный пример 49-1

4,5-Дибром-2-этилимидазол (451,3 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (2,25 л) и добавляли карбонат калия (368 г). Постепенно по каплям добавляли (хлорметил)метиловый эфир (200 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в охлажденный льдом солевой раствор и смесь экстрагировали этилаце-татом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли гексан и смесь нагревали и охлаждали. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием и сушили нагреванием при пониженном давлении с получением 4,5-дибром-2-этил-1-(метоксиметил)имидазола (461,7 г) в виде коричневых кристаллов.

¹H-ЯMP (CDCl₃): 1,33(3Н, т, J=7 Гц), 2,77(2Н, кв, J=7 Гц), 3,34(3Н, с), 5,23(2Н, с).

Препаративный пример 49-2

4,5-Дибром-2-этил-1-(метоксиметил)имидазол (461,1 г) растворяли в тетрагидрофуране (2,3 л) и постепенно добавляли по каплям раствор 1,57М н-бутиллитий/гексан (1,084 л) при -60С. Реакционную смесь перемешивали при -60С в течение 30 мин и добавляли по каплям N,N-диметилформамид (599 мл) при -60С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выливали в ледяную воду. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении с получением 4-бром-2-этил-1-(метоксиметил)-имидазол-5-карбоксиальдегида (366,2 г) в виде коричневого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,37(3Н, т, J=7 Гц), 2,80(2Н, кв, J=7 Гц), 3,35(3Н, с), 5,69(2Н, с), 9,72(1Н, с).

Препаративный пример 49-3

4-Бром-2-этил-1-(метоксиметил)имидазол-5-карбальдегид (365 г) растворяли в 35% конц. соляной кислоте (1,8 L) и смесь нагревали при 90 °С в течение 20 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли гидрокарбонат натрия при охлаждении льдом до приобретения смесью слабощелочных свойств. Смесь экстрагировали хлороформом и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли диизопропиловый эфир. Смесь нагревали и охлаждали. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием и сушили нагреванием при пониженном давлении с получением 4-хлор-2-этилимидазол-5-карбальдегида (211,5 г) в виде коричневых кристаллов.

¹H-ЯMP (CDCl₃): 1,37(3Н, т, J=7 Гц), 2,85(2Н, кв, J=7 Гц), 9,63(1Н, с), 11,30(1Н, ушир.).

Пример 1

К суспензии (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-фурил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (155 мг) в N,N-диметилформамиде (0,8 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (101 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли (4-метилбензол)сульфонамид (106 мг) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен (96 мг) и смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали льдом и добавляли по каплям соляную кислоту (1,7 мл) до нейтрального раствора. Добавляли воду (4 мл) и осадок собирали фильтрацией. Этот неочищенный продукт перекристаллизовывали из ацетона-воды с получением (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-фурил)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамида (152 мг) в виде бледно-желтого порошка.

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,34(3Н, с), 2,40(3Н, с), 5,17(2Н, с), 6,38(1Н, д, J=8 Гц), 6,49(1Н, дд, J=3 и 2 Гц), 6,53(1Н, д, J=16 Гц), 6,68(1Н, д, J=3 Гц), 7,31(2Н, д, J=8 Гц), 7,35(1Н, д, J=16 Гц), 7,43(1Н, дд, J=8 и 2 Гц), 7,49(1Н, д, J=2 Гц), 7,74(1Н, д, J=2 Гц), 7,92(2Н, д, J=8 Гц).

Macc (ESI): m/e 528(M-H)^-.

Т.пл. 242-243С.

Пример 2

Таким же образом, как в примере 1, (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4- (2-фурил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид (159 мг) получали в виде бледно-желтого порошка из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-фурил)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (148 мг) и (Е)-(2-фенилэтен)сульфонамида (108 мг).

^lH-ЯMP (DMS O-d₆): 2,31(3Н, с), 5,39(2Н, с), 6,55(1Н, д, J=8 Гц), 6,61(1Н, дд, J=3 и 2 Гц), 6,69(1Н, д, J=16 Гц), 7,06(1Н, д, J=3 Гц) 7,26(1Н, д, J=16 Гц), 7,35-7,50(4Н, м), 7,56(1Н, д, J=16 Гц), 7,59(1Н, дд, J=8 и 2 Гц), 7,67-7,77 (2Н, м), 7,78(1Н, д, J=2 Гц), 7,86(1Н, д, J=2 Гц), 12,07(1Н, ушир. с).

Macc (ESI): m/e 540(M-H)^-.

Т.пл. 227-228С.

Пример 3

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-тиенил) бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (80 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-тиенил)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (100 мг) и (4-метилбензол)сульфонамида (65 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,34(3Н, с), 2,40(3Н, с), 5,16(2Н, с), 6,37(1Н, д, J=8 Гц), 6,54(1Н, д, J=16 Гц), 7,06-7,11 (1H, м), 7,26-7,40(6Н, м), 7,65(1Н, д, J=2 Гц), 7,92(2Н, д, J=8 Гц).

Macc (ESI): m/z 544(M-1).

Т.пл. 235-237С.

Пример 4

Таким же образом, как в примере 1, (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-тиенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (105 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-тиенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (100 мг) и (Е)-(2-фенилэтен)сульфонамида (70 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,32(3Н, с), 5,39(2Н, с), 6,52(1Н, д, J=8 Гц), 6,69(1Н, д, J-16 Гц), 7,11-7,17(1H, м), 7,26(1Н, д, J=16 Гц), 7,36-7,49(4Н, м), 7,50-7,63(4Н, м), 7,72(2Н, дд, J=2, 8 Гц), 7,84(1Н, д, J=2 Гц).

Macc (ESI): m/z 556(M-1).

Т.пл. 246-248С.

Пример 5

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид получали в виде тонких желтых кристаллов (123 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил) бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (130 мг) и (4-метилбензол)сульфонамида (81 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,32(3Н, с), 2,41(3Н, с), 5,17(2Н, с), 6,34(1Н, д, J=8 Гц), 6,56(1Н, д, J=16 Гц), 7,27-7,40 (7Н, м), 7,48-7,55(2Н, м), 7,60(1Н, д, J=2 Гц), 7,93(2Н, д, J=8 Гц).

Macc (ESI): m/z 562(М-1).

Т.пл. 239-241С.

Пример 6

Таким же образом, как в примере 1, (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид получали в виде тонких кристаллов цвета охры (101 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (130 мг) и (Е)-(2-фенилэтен)сульфонамида (87 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,34(3H, с), 5,20(2Н, с), 6,39(1Н, д, J=8 Гц), 6,61(1Н, д, J=16 Гц), 7,05(1Н, д, J=16 Гц), 7,30(1Н, дд, J=2, 8 Гц), 7,33-7,44(7Н, м), 7,46-7,55(4Н, м), 7,60(1Н, д, J=2 Гц), 7,71 (1Н, д, J=16 Гц).

Macc (ESI): m/z 574(М-1).

Т.пл. 220-222С.

Пример 7

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)-сульфонил)-2-пропенамид (162 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (150 мг) и (4-метилбензол)сульфонамида (99 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,31(3Н, с), 2,43(3Н, с), 5,10(2Н, с), 6,23(1Н, д, J=8 Гц), 6,58(1Н, д, J=15 Гц), 7,25-7,33(4Н, м), 7,58(1Н, д, J=2 Гц), 7,92(2Н, д, J=8 Гц).

Macc (ESI): m/z 542(M-H)^-.

Т.пл. 233-235С.

Пример 8

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)-сульфонил)-2-пропенамид (172 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (168 мг) и (Е)-(2-фенилэтен)сульфонамида (118 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,32(3Н, с), 5,15(2Н, с), 6,28(1Н, д, J=8 Гц), 6,70 (1Н, д, J=15 Гц), 7,08(1Н, д, J=15 Гц), 7, 31-7, 42 (5Н, м), 7,49-7,53(2Н, м), 7,62(1Н, д, J=2 Гц), 7,69(1Н, д, J=15 Гц).

Macc (ESI): m/z 554(М-Н)^-.

Т.пл. 250-251С.

Пример 9

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-[4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил]-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид (134 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-[4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил]-2-пропеновой кислоты (150 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 0,87(3Н, т, J=8 Гц), 1,24-1,45(4Н, м), 1,75-1,89(2Н, м), 2,40(3Н, с), 3,38-3,47(2Н, м), 5,26(2Н, с), 6,50 (1Н, д, J=8 Гц), 6,57(1Н, д, J=15 Гц), 7,35-7,58 (7Н, м), 7,68(1Н, д, J=2 Гц), 8,18(1Н, ушир. с).

Macc (ESI): m/z 520(М+1).

Т.пл. 203-204С.

Пример 10

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-N-бензол-сульфонил-3-[4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил]-2-пропенамид (141 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-[4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил]-2-пропеновой кислоты (150 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,36(3Н, с), 5,20(2Н, с), 6,43(1Н, д, J=8 Гц), 6,57(1Н, д, J=15 Гц), 7,31-7,55(9Н, м), 7,59(1Н, д, J=8 Гц), 7,64(1Н, д, J=2 Гц), 8,05(2Н, д, J=8 Гц), 8,54(1Н, ушир. с).

Macc (ESI): m /z 526(M+1).

Т.пл. 245-247С.

Пример 11

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-[4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил]-N-((4-метилбензол)-сульфонил)-2-пропенамид (137 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-[4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил]-2-пропеновой кислоты (150 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,35(3Н, с), 2,40(3Н, с), 5,19(2Н, с), 6,43(1Н, д, J=8 Гц), 6,57(1Н, д, J=15 Гц), 7,24-7,55(8Н, м), 7,65(1Н, д, J=1 Гц), 7,92(2Н, д, J=8 Гц), 8,41(1Н, ушир. с).

Macc (ESI): m/z 540(М+1).

Т.пл. 229-232С.

Пример 12

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)-сульфонил)-2-пропенамид (132 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (150 мг) и (Е)-(2-фенилэтен)сульфонамида (106 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,37(3Н, с), 5,22(2Н, с), 6,47(1Н, д, J=8 Гц), 6,57(1Н, д, J=15 Гц), 7,03(1Н, д, J=15 Гц), 7,37-7,54 (12Н, м), 7,65(1Н, с), 7,71(1Н, д, J=15 Гц).

Масс (ESI): m/z 554(M+H)⁺.

Т.пл. 240-241С.

Пример 13

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((5-хлор-2-тиенил)-сульфонил)-2-пропенамид (126 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (150 мг) и 5-хлортиофен-2-сульфонамида (115 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,37(3Н, с), 5,21(2Н, с), 6,46(1Н, д, J=8 Гц), 6,60(1Н, д, J=15 Гц), 6,90(1Н, д, J=4 Гц), 7,37-7,53(7Н, м), 7,64-7,66(2Н, м).

Масс (ESI): m/z 566(М+Н)⁺.

Т.пл. 229-233С.

Пример 14

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-N-((5-бром-2-тиенил)сульфонил)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенамид (155 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (150 мг) и 5-бромтиофен-2-сульфонамида (141 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,37(3Н, с), 5,21(2Н, с), 6,46(1Н, д, J=8 Гц), 6,59(1Н, д, J=15 Гц), 7,04(1Н, д, J=4 Гц), 7,36-7,55 (7Н, м), 7,61(1Н, д, J=4 Гц), 7,66(1Н, д, J=2 Гц).

Macc (ESI): m/z 612(M+H)⁺.

Т.пл. 234-235С.

Пример 15

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пропокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид (155 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пропокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (145 мг) и (4-метилбензол)сульфонамида (96 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃-CD₃OD): 1,02(3Н, т, J=7 Гц), 1,73-1,85 (2Н, м), 2,30(3Н, с), 2,41(3Н, с), 3,88(2Н, т, J=7 Гц), 5,10(2Н, с), 6,27(1Н, д, J=8 Гц), 6,64(1Н, д, J=15 Гц), 6,68(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,97(1Н, д, J=2 Гц), 7,27-7,33 (3Н, м), 7,92(2Н, д, J=8 Гц).

Macc (ESI): m/z 520(M-H)^-.

Т.пл. 226-228С.

Пример 16

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пропокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид (164 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пропокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (143 мг) и (Е)-(2-фенилэтен)сульфонамида (106 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃-СD₃OD): 1,02(3Н, т, J=7 Гц), 1,73-1,85 (2Н, м), 2,32(3Н, с), 3,88(2Н, т, J=7 Гц), 5,15(2Н, с), 6,33(1Н, д, J=8 Гц), 6,69(1Н, д, J=15 Гц), 6,70(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,98(1Н, д, J=2 Гц), 7,09(1Н, д, J=15 Гц), 7,35-7,42 (4Н, м), 7,50-7,54 (2Н, м), 7,68(1Н, д, J=15 Гц).

Macc (ESI): m/z 532(M-H)^-.

Т.пл. 199-201С.

Пример 17

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (60 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (100 мг) и (4-метилбензол)сульфонамида (65 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,93(3Н, т, J=7 Гц), 1,30-1,50 (4Н, м), 1,70-1,84 (2Н, м), 2,32(3Н, с), 2,42(3Н, с), 3,90(2Н, т, J=7 Гц), 5,09(2Н, с), 6,27(1Н, д, J=8 Гц), 6,53(1Н, д, J=16 Гц), 6,67(1Н, дд, J=2, 8 Гц), 6,96(1Н, д, J=2 Гц), 7,28-7,39 (3Н, м), 7,93(2Н, д, J=8 Гц).

Macc (ESI): m/z 548(М-1).

Т.пл. 195-197С.

Пример 18

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (84 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (100 мг) и (Е)-(2-фенилэтен)сульфонамида (69 мг).

¹H-ЯМР (СDCl₃): 0,92(3Н, т, J=7 Гц), 1,30-1,49(4Н, м), 1,69-1,72(2Н, м), 2,34(3Н, с), 3,90(2Н, т, J=7 Гц), 5,13(2Н, с), 6,32(1Н, д, J=8 Гц), 6,56(1H, д, J=16 Гц), 6,68(1Н, дд, J=2, 8 Гц), 6,96(1Н, д, J=2 Гц), 7,06(1Н, д, J=16 Гц), 7,35-7,56(6Н, м), 7,72(1Н, д, J=16 Гц).

Macc (ESI): m/z 560(M-1).

Т.пл. 196-199С.

Пример 19

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклопентил)метилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид (82 мг) получали в виде белого порошка из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклопентил)-метилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (164 мг) и 1-пентансульфонамида (90 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,90(3Н, т, J=7 Гц), 1,25-1, 92 (14Н, м), 2,34(1Н, септ, J=7 Гц), 2,37(3Н, с), 3,38-3,50(2Н, м), 3,80(2Н, д, J=7 Гц), 5,16(2Н, с), 6,34(1Н, д, J=8 Гц), 6,51(1Н, д, J=15 Гц), 6,72(1Н, дд, J=8 и 2 Гц), 7,00(1Н, д, J=2 Гц), 7,44(1Н, д, J=16 Гц).

Macc (ESI): m/e 540 (М-Н)^-.

Т.пл. 177-178С.

Пример 20

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклопентил)метилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид (135 мг) получали в виде белого порошка из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклопентил)-метилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (163 мг) и (4-метилбензол)сульфонамида (106 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): 1,25-1,92 (8Н, м), 2,32(3Н, с), 2,33(1н. септ, J=7 Гц), 2,42(3Н, с), 3,78(2Н, д, J=7 Гц), 5,09(2Н, с), 6,27(1Н, д, J=8 Гц), 6,52(1Н, д, J=16 Гц), 6,68(1Н, дд, J=8 и 2 Гц), 6,97(1Н, д, J=2 Гц), 7,32(2Н, д, J=8 Гц), 7,34(1Н, д, J=16 Гц), 7,94(2Н, д, J=8 Гц).

Macc (ESI): m/e 560(M-H)^-.

Т.пл. 217-218С.

Пример 21

Таким же образом, как в примере 1, (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклопентил)метилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид (128 мг) получали в виде белого порошка из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклопентил)метилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (164 мг) и (Е)-(2-фенилэтен)сульфонамида (99 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 1,23-1,92 (8Н, м), 2,32(1Н, септ, J=7 Гц), 2,33(3Н, с), 3,77(2Н, д, J=7 Гц), 5,12(2Н, с), 6,32(1Н, д, J=8 Гц), 6,60(1Н, д, J=16 Гц), 6,68(1Н, дд, J=8 и 2 Гц), 6,96(1Н, д, J=2 Гц), 7,08(1н. д, J=16 Гц), 7,33-7,56 (5Н, м), 7,40(1Н, д, J=16 Гц), 7,70(1Н, д, J=16 Гц).

Macc (ESI): m/e 572(M-H)^-.

Т.пл. 200-201С.

Пример 22

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклогексил)метилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (61 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклогексил)метилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (85 мг) и (4-метилбензол)сульфонамида (52 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,95-1,89 (11Н, м), 2,32(3Н, с), 2,42(3Н, с), 3,70(2Н, д, J=7 Гц), 5,10(2Н, с), 6,22(1Н, д, J=8 Гц), 6,50(1Н, д, J=16 Гц), 6,67(1Н, дд, J=2, 8 Гц), 6,97(1Н, д, J=2 Гц), 7,30-7,38 (3Н, м), 7,94(2Н, д, J=8 Гц).

Масс (ESI): m/z 574(М-1).

Т.пл. 214-216С.

Пример 23

Таким же образом, как в примере 1, (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклогексил)метилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (63 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((циклогексил)метилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (85 мг) и (Е)-(2-фенилэтен)сульфонамида (55 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,95-1,37 (6Н, м), 1,65-1,88 (5Н, м), 2,35(3Н, с), 3,70(2Н, д, J=7 Гц), 5,13(2Н, с), 6,31(1Н, д, J=8 Гц), 6,54(1Н, д, J=16 Гц), 6,68(1Н, дд, J=2, 8 Гц), 6,98(1Н, д, J=2 Гц), 7,06(1Н, д, J=16 Гц), 7,37-7,45(4Н, м), 7,49-7,54 (2Н, м), 7,72(1Н, д, J=16 Гц).

Масс (ESI): m/z 586(M-1).

Т.пл. 210-212С.

Пример 24

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (83 мг) из (Е)-3-(1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (90 мг) и (4-метилбензол)сульфонамида (55 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,32(3Н, с), 2,42(3Н, с), 5,03(2Н, с), 5,10(2Н, с), 6,29(1Н, д, J=8 Гц), 6,51(1Н, д, J=16 Гц), 6,75(1Н, дд, J=2, 8 Гц), 7,06(1Н, д, J=2 Гц), 7,29-7,44 (8Н, м), 7,95(2Н, д, J=8 Гц).

Macc (ESI): m/z 568(М-1).

Т.пл. 226-228С.

Пример 25

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (73 мг) из (Е)-3-(1-(4-бензилокси-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (90 мг) и (Е)-(2-фенилэтен)сульфонамида (59 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,34(3Н, с), 5,02(2Н, с), 5,14(2Н, с), 6,34(1Н, д, J=8 Гц), 6,56(1Н, д, J=16 Гц), 6,77(1Н, дд, J=2, 8 Гц), 7,02-7,10(2Н, м), 7,31-7,55(11Н, м), 7,73(1Н, д, J=16 Гц).

Macc (ESI): m/z 580(М-1).

Т.пл. 225-227С.

Пример 26

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(метилтио)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (83 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(метилтио)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (90 мг) и (4-метилбензол)сульфонамида (65 мг).

^lH-ЯMP(CDCl₃): 2,32(3Н, с), 2,42(3Н, с), 2,47(3Н, с), 5,11(2Н, с), 6,26(1Н, д, J=8 Гц), 6,52(1Н, д, J=16 Гц), 7,00(1Н, дд, J=2, 8 Гц), 7,26-7,36(4Н, м), 7,94(2Н, д, J=8 Гц).

Macc (ESI): m/z 508(М-1).

Т.пл. 228-230С.

Пример 27

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(метилтио)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (97 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(метилтио)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (90 мг) и (Е)-(2-фенилэтен)сульфонамида (69 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,34(3Н, с), 2,46(3Н, с), 5,15(2Н, с), 6,31(1Н, д, J=8 Гц), 6,57(1Н, д, J=16 Гц), 7,00(1Н, д, J=2 Гц), 7,05(1Н, д, J=16 Гц), 7,29(1Н, д, J=2 Гц), 7,35-7,45(4Н, м), 7,49-7,55(2Н, м), 7,72(1Н, д, J=16 Гц).

Macc (ESI): m/z 520(M-1).

Т.пл. 237-238С.

Пример 28

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид получали в виде тонких желтых кристаллов (14 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4(трифторметил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (30 мг) и (4-метилбензол)сульфонамида (20 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,33(3Н, с), 2,42(3Н, с), 5,20(2Н, с), 6,48(1Н, д, J=8 Гц), 6,60(1Н, д, J=16 Гц), 7,23-7,35(3Н, м), 7,44(1Н, д, J=8 Гц), 7,72(1Н, с), 7,92(2Н, д, J=8 Гц).

Macc (ESI): m/z 530(М-1).

Т.пл. 223-225С.

Пример 29

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(трифторметил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (90 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4(трифторметил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (100 мг) и (Е)-(2-фенилэтен)сульфонамида (72 мг).

^lH-ЯMP (DMSO-d₆): 2,30(3Н, с), 5,48(2Н, с), 6,63-6,75(2Н, м), 7,24(1Н, д, J=16 Гц), 7,37-7,51(4Н, м), 7,57(1Н, д, J=16 Гц), 7,66(1Н, д, J=8 Гц), 7,73(2Н, д, J=8 Гц), 7,99(1Н, с).

Macc (ESI): m/z 542(M-1).

Т.пл. 261-263С.

Пример 30

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(феноксиметил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид (207 мг) получали в виде белого порошка из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(феноксиметил)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (191 мг) и (4-метилбензол)сульфонамида (118 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,32(3Н, с), 2,42(3Н, с), 5,02(2Н, с), 5,16(2Н, с), 6,38(1Н, д, J=8 Гц), 6,54(1Н, д, J=15 Гц), 6,89-7,04 (3Н, м), 7,18-7,38 (6Н, м), 7,54(1Н, д, J=2 Гц), 7,93(2Н, д, J=8 Гц).

Macc (ESI): m/e 568(М-Н)^-.

Т.пл. 236-237С.

Пример 31

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(феноксиметил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид (219 мг) получали в виде белого порошка из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(феноксиметил)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (189 мг) и (Е)-(2-фенилэтен)сульфонамида (128 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,30(3Н, с), 5,07(2Н, с), 5,39(2Н, с), 6,50(1Н, д, J=8 Гц), 6,70(1Н, д, J=16 Гц), 6,88-7,02(ЗН, м), 7,22(1Н, д, J=16 Гц) 7,26-7,48(7Н, м), 7,56(1Н, д, J=16 Гц), 7,62(1Н, д, J=2 Гц), 7,68-7,80(2Н, м), 12,08(1Н, ушир. с).

Macc (ESI): m/e 580(M-H)^-.

Т.пл. 202-203С.

Пример 32

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-нитробензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)-сульфонил)-2-пропенамид (63 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-нитробензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (105 мг) и (4-метилбензол)сульфонамида (76 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃-CD₃OD): 2,32(3Н, с), 2,41(3Н, с), 5,24(2Н, с), 6,55(1Н, д, J=8 Гц), 6,68(1Н, д, J=15 Гц), 7,22(1Н, д, J=15 Гц), 7,30(2Н, д, J=8 Гц), 7,90(2Н, д, J=8 Гц), 8,03(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 8,33(1Н, д, J=2 Гц).

Macc (ESI): m/z 507(М-Н)^-.

Т.пл. 241-243С.

Пример 33

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-нитробензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)-сульфонил)-2-пропенамид (78 мг) получали в виде бледно-желтых кристаллов из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-нитробензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (105 мг) и (Е)-(2-фенилэтен)сульфонамида (81 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃-СD₃ОD): 2,34(3Н, с), 5,29(2Н, с), 6,59(1Н, д, J=8 Гц), 6,73(1Н, д, J=15 Гц), 7,06(1Н, д, J=15 Гц), 7,30(1Н, т, J=8 Гц), 7,37-7,45(3Н, м), 7,50-7,52(2Н, м), 7,68(1Н, д, J=15 Гц), 8,05(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 8,34(1Н, д, J=2 Гц).

Macc (ESI): m/z 519(M-H)^-.

Т.пл. 199-201С.

Пример 34

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид получали в виде тонких желтых кристаллов (81 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4- ((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (150 мг) и (4-метилбензол)сульфонамида (93 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,33(3Н, с), 2,39(3Н, с), 5,15 (2Н, с), 6,35(1Н, д, J=8 Гц), 6,54(1Н, д, J=16 Гц), 6,97(1Н, д, J=16 Гц), 7,08(1Н, д, J=16 Гц), 7,21-7,41(7Н, м), 7,50(2Н, д, J=8 Гц), 7,55(1Н, д, J=2 Гц), 7,92(1Н, д, J=8 Гц).

Macc (ESI): m/z 564(М-1).

Т.пл. 237-239С.

Пример 35

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (86 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (150 мг) и (Е)-(2-фенилэтен)сульфонамида (100 мг).

¹H-ЯМР (СDСl₃): 2,36(3Н, с), 5,20(2Н, с), 6,40 (1Н, д, J=8 Гц), 6,58(1Н, д, J=16 Гц), 6,96(1Н, д, J=16 Гц), 7,04(1Н, д, J=16 Гц), 7,08(1Н, д, J=16 Гц), 7,26-7,54(12Н, м), 7,58(1Н, д, J=2 Гц), 7,70(1Н, д, J=16 Гц).

Macc (ESI): m/z 576(M-1).

Т.пл. 230-232С.

Пример 36

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(1-(1-бром-2-нафтил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)-сульфонил)-2-пропенамид (182 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-(1-(1-бром-2-нафтил)-4-хлор-2-метилимидаэол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (175 мг) и (4-метилбензол)-сульфонамида (111 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 2,30(3Н, с), 2,38(3Н, с), 5,33(2Н, с), 6,42(1Н, д, J=8 Гц), 6,52(1Н, д, J=15 Гц), 7,23-7,26(2Н, м), 7,37(1Н, д, J=15 Гц), 7,57(1Н, т, J=8 Гц), 7,65(1Н, д, J=8 Гц), 7,70(1Н, д, J=8 Гц), 7,80(1Н, д, J=8 Гц), 7,88(2Н, д, J=8 Гц), 8,31(1Н, д, J=8 Гц), 8,69(1Н, ушир. с).

Macc (ESI): m/z 558(M-H)^-.

Т.пл. 260-262С.

Пример 37

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(1-(1-бром-2-нафтил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)-сульфонил)-2-пропенамид (188 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-(1-(1-бром-2-нафтил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (175 мг) и (Е)-(2-фенилэтен)-сульфонамида (119 мг).

¹H-ЯМР (DMS O-d₆): 2,33(3Н, с), 5,59(2Н, с), 6,56(1Н, д, J=8 Гц), 6,70(1Н, д, J=15 Гц), 7,27(1Н, д, J=15 Гц), 7,37-7,48(4Н, м), 7,53(1Н, д, J=15 Гц), 7,64(1Н, т, J=8 Гц), 7,69-7,75(3Н, м), 7,94(2Н, т, J=8 Гц), 8,26(1Н, д, J=8 Гц).

Macc (ESI): m/z 570(M-H)^-.

Т.пл. 264-265С.

Пример 38

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид (135 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (150 мг) и 1-пентансульфонамида (86 мг).

Т.пл. 175-176С

^lH-ЯMP (CDCl₃): 0,89(3Н, т, J=6 Гц), 0,93(3Н, т, J=6 Гц), 1,25-1,48(8Н), 1,70-1,88 (4Н), 2,36(3Н, с), 3,45(2Н, т, J=6 Гц), 3,92(2Н, т, J=6 Гц), 5,15(2Н, с), 6,35(1Н, д, J=8 Гц), 6,52(1Н, д, J=16 Гц), 6,71(дд, J=8, 2 Гц), 6,99(1Н, д, J=2 Гц), 7,44(1Н, д, J=16 Гц), 8,03(1H, ушир. с).

MS (ESI): m/z 529(M-1).

Пример 39

(Е)-3-(4-Хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновую кислоту (150 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) и добавляли карбонилдиимидазол. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли натриевую соль (Е)-1-пентен-1-илсульфонамида (97 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и оставляли на один день. Реакционную смесь разбавляли водой (1,5 мл) и доводили рН до 4 с помощью 1н. соляной кислоты при охлаждении льдом. Осажденный порошок собирали фильтрованием и промывали водой. Полученный в результате белый порошок суспендировали в этаноле (0,75 мл) и нагревали. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадок собирали фильтрованием, промывали этанолом и растворяли в N,N-диметилформамиде (0,75 мл) при 80С. Добавляли воду (0,25 мл) при той же температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием, промывали раствором N,N-диметилформамид-вода (1:1) и затем водой с получением (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-илсульфонил)-2-пропенамида (160 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,92(3Н, т, J=6 Гц), 0,94(3Н, т, J=6 Гц), 1,30-1,60(6Н), 1,78(2Н, м), 2,25(2Н, кв, J=6 Гц), 2,35(3Н, с), 3,92(2Н, т, J=6 Гц), 5,15(2Н, с), 6,33(1Н, д, J=8 Гц), 6,49(1Н, д, J=16 Гц), 6,54(1Н, д, J=16 Гц), 6,70(дд, J=8, 2 Гц), 6,99(1Н, д, J=2 Гц), 7,04(1Н, дт, J=16,6 Гц), 7,41(1Н, д, J=16 Гц), 8,00(1Н, ушир. с).

MS (ESI): m/z 528(М-1).

Пример 40

Таким же образом, как в примере 1, (E)-N-(1-бутансульфонил)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенамид (132 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (150 мг) и 1-бутансульфонамида (78 мг).

Т.пл. 182-183С

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,93(3Н, т, J=6 Гц), 0,94(3Н, т, J=6 Гц), 1,30-1,53(6Н), 1,70-1,87(4Н), 2,36(3Н, с), 3,45(2Н, т, J=6 Гц), 3,92(2Н, т, J=6 Гц), 5,15(2Н, с), 6,35(1Н, д, J=8 Гц), 6,54(1Н, д, J=16 Гц), 6,71(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,99(1Н, д, J=2 Гц), 7,44(1Н, д, J=16 Гц), 8,17(1Н, ушир. с).

MS (ESI): m/z 515(M-1).

Пример 41

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (116 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (140 мг) и 1-пентансульфониламида (77 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,87(3Н, т, J=7 Гц), 1,24-1,45 (4Н, м), 1,75-1,88(2Н, м), 2,38(3Н, с), 3,39-3,46(2Н, м), 5,22(2Н, с), 6,42(1Н, д, J=8 Гц), 6,54(1Н, д, J=16 Гц), 7,00(1Н, д, J=16 Гц), 7,12(1Н, д, J=16 Гц), 7,27-7,54(7Н, м), 7,60(1Н, д, J=1 Гц).

MS (ESI): m/z 544(M-1).

Т.пл. 215-216С.

Пример 42

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-илсульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (117 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-(2-фенилэтенил))бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-(Е)-2-пропеновой кислоты (150 мг) и (Е)-1-пентен-1-илсульфонамида (81 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,92(3Н, т, J=7 Гц), 1,43-1,57(2H, м), 2,14-2,30(2Н, м), 2,37(3Н, с), 5,21(2Н, с), 6,40(1Н, д, J=8 Гц), 6,48(1Н, д, J=16 Гц), 6,57(1Н, д, J=16 Гц), 6,95-7,15(3Н, м), 7,26-7,55(7Н, м), 7,60(1Н, д, J=1 Гц).

MS (ESI): m/z 542(М-1).

Т.пл. 226-228С.

Пример 43

Таким же образом, как в примере 1, (E)-N-(l-бутансульфонил)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенамид (148 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (150 мг) и 1-бутансульфониламида (75 мг).

Т.пл. 213-214С

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,92(3Н, т, J=6 Гц), 1,44(2Н, м), 1,80(2Н, м), 2,48(3Н, с), 3,44(2Н, т, J=6 Гц), 5,22(2Н, с), 6,42(1Н, д, J=8 Гц), 6,59(1Н, д, J=16 Гц), 7,00(1Н, д, J=16 Гц), 7,11(1Н, д, J=16 Гц), 7,25-7,55 (7Н), 7,60(1Н, д, J=2 Гц), 8,40(1Н, ушир. с).

MS (ESI): m/z 531(М-1).

Пример 44

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(1-пентан-сульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (100 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)-бензил)2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (135 мг) и 1пентансульфонамида (74 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,89(3Н, т, J=7 Гц), 1,25-1,47 (4Н, м), 1,75-1,90(2Н, м), 2,38(3Н, с), 3,40-3,47 (2Н, м), 5,23(2Н, с), 6,42(1Н, д, J=8 Гц), 6,55(1Н, д, J=16 Гц), 7,31-7,40(3Н, м), 7,42(1Н, д, J=16 Гц), 7,48-7,55(2Н, м), 7,63(1Н, д, J=1 Гц), 7,87(1Н, с).

MS (ESI): m/z 542(М-1).

Т.пл. 207-209С.

Пример 45

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-илсульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (84 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (125 мг) и (Е)-1-пентен-1-илсульфонамида (68 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,93(3Н, т, J=7 Гц), 1,45-1,57 (2Н, м), 2,20-2,30 (2Н, м), 2,36(3Н, с), 5,22(2Н, с), 6,40(1Н, д, J=8 Гц), 6,48(1Н, д, J=16 Гц), 6,57(1Н, д, J=16 Гц), 6,98-7,10(1H, м), 7,30-7,43 (4Н, м), 7,48-7,55(2Н, м), 7,63(1Н, д, J=1 Гц), 7,87(1Н, с).

MS (ESI): m/z 540(М-1).

Т.пл. 207-210С.

Пример 46

Таким же образом, как в примере 1, (E)-N-(1-бутансульфонил)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-фенилэтинил)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропенамид (79 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-фенилэтинил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (87 мг) и 1-бутансульфонамида (44 мг).

Т.пл. 217-218С

^lH-ЯMP (CDCl₃): 0,94(3Н, т, J=6 Гц), 1,45(2Н, м), 1,80(2Н, м), 2,47(3Н, с), 3,44(2Н, т, J=6 Гц), 5,23(2Н, с), 6,42(1Н, д, J=8 Гц), 6,56(1Н, д, J=16 Гц), 7,30-7,55(7Н), 7,62(1Н, д, J=2 Гц), 8,14(1Н, ушир. с).

MS (ESI): m/z 529(M-1).

Пример 47

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенилсульфонил)-2-пропенамид получали в виде бледно-желтых кристаллов (60 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (120 мг) и (Е)-(2-фенилэтен)-сульфонамида (87 мг).

¹H-ЯMP (DMS O-d₆): 2,26(3Н, с), 5,65(2Н, с), 6,66(1Н, д, J=16 Гц), 7,27(1Н, д, J=16 Гц), 7,38-7,48(4Н, м), 7,57(1Н, д, J=16 Гц), 7,70-7,78(2Н, м), 8,56(1Н, д, J=1 Гц), 8,85(1Н, с).

MS (ESI): m/z 545(М+1).

Т.пл. 249-252С.

Пример 48

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-метилимидазол-5ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид получали в виде бледно-желтых кристаллов (38 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-2-метилимидазол-5-ил)-2пропеновой кислоты (100 мг) и (4-метилбензол)сульфонамида (68 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 2,34(3Н, с), 2,42(3Н, с), 5,33(2Н, с), 5,62(1Н, д, J=16 Гц), 7,26-7,36(3Н, м), 7,94(2Н, д, J=8 Гц), 8,60(2Н, с).

MS (ESI): m/z 533(М+1).

Т.пл. 239-241С.

Пример 49

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(1-(4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (64 мг) из (Е)-3-(1-(4-(трет-бутокси-карбониламино)-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (150 мг) и 1-пентансульфонамида (80 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,89(3Н, т, J=7 Гц), 1,28-1,46 (4Н, м), 1,51(9Н, с), 1,75-1,89(2Н, м), 2,36(3Н, с), 3,40-3,48(2Н, м), 5,16(2Н, с), 6,35(1Н, д, J=8 Гц), 6,50(1Н, д, J=16 Гц), 6,55(1Н, с), 7,03(1Н, дд, J=1, 8 Гц), 7,43(1Н, д, J=16 Гц).

MS (ESI): m/z 557(М-1).

Т.пл. 202-204С.

Пример 50

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(1-(4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-илсульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (59 мг) из (Е)-3-(1-(4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (130 мг) и (Е)-1-пентен-1-илсульфонамида (68 мг).

¹H-ЯMP (DMS O-d₆): 0,84(3Н, т, J=7 Гц), 1,35-1,49(2Н, м), 1,46(9Н, с), 2,15-2,25(2Н, м), 2,31(3Н, с), 5,30(2Н, с), 6,47(1Н, д, J=8 Гц), 6,65(1Н, д, J=16 Гц), 6,67(1Н, д, J=16 Гц), 6,75-6,86(1Н, м), 7,24(1Н, д, J=16 Гц), 7,29(1Н, дд, J=1, 8 Гц), 7,71(1Н, с).

MS (ESI): m/z 555(M-1).

Т.пл. 209-210С.

Пример 51

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(1-(4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид получали в виде бледно-желтого порошка (81 мг) из (Е)-3-(1-(4-(трет-бутоксикарбониламино)-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (200 мг) и (Е)-(2-фенилэтен)-сульфонамида (129 мг).

¹H-ЯМР (DМSО-d₆): 1,46(9Н, с), 2,29(3Н, с), 5,29(2Н, с), 6,46(1Н, д, J=8 Гц), 6,68(1Н, д, J=16 Гц), 7,20-7,30(2Н, м), 7,39-7,50(4Н, м), 7,58(1Н, д, J=16 Гц), 7,67-7,80(2Н, м).

MS (ESI): m/z 589(М-1).

Пример 52

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(н-пентилокси)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (139 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)-бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (160 мг) и (Е)-2-фенилэтенсульфонамида (107 мг).

Т.пл. 174-175°С.

^lH-ЯMP (CDCl₃): 0,92(3Н, т, J=7 Гц), 1,26(3Н, т, J=7 Гц), 1,31-1,48(4Н, м), 1,69-1,82(2Н, м), 2,61(2Н, кв, J=7 Гц), 3,90(2Н, кв, J=7 Гц), 5,14(2Н, с), 6,30(1Н, д, J=8 Гц), 6,56(1Н, д, J=15 Гц), 6,67(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,97(1Н, д, J=2 Гц), 7,06(1Н, д, J=15 Гц), 7,36-7,55(6Н, м), 7,72(1H, d, J=15 Гц).

Пример 53

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (175 мг) из (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (200 мг) и (Е)-2-фенилэтенсульфонамида (136 мг).

Т.пл. 209-210С

¹H-ЯMP(CDCl₃): 1,27(3Н, т, J=7 Гц), 2,59(2Н, кв, J=7 Гц), 5,14(2Н, с), 6,28(1Н, д, J=8 Гц), 6,62(1Н, д, J=15 Гц), 7,05(1Н, д, J=15 Гц), 7,24-7,55(6Н, м), 7,60(1Н, д, J=1 Гц), 7,72(1Н, д, J=15 Гц), 8,34(1Н, с).

Масс (ESI): m/z 568(М-1).

Пример 54

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1- (2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид получали в виде бледно-желтых кристаллов(120 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (170 мг) и (Е)-2-фенилэтенсульфонамида (109 мг).

Т.пл. 233-234°С

¹H-ЯMP (CDCl₃): 1,27(3Н, т, J=7 Гц), 2,61(2Н, кв, J=7 Гц), 5,21(2Н, с), 6,38(1Н, д, J=8 Гц), 6,60(1Н, д, J=15 Гц), 7,05(1Н, д, J=15 Гц), 7,30(1Н, дд, J=8, 1 Гц), 7,43-7,55(11Н, м), 7,59(1Н, д, J=1 Гц), 7,71(1Н, д, J=15 Гц).

Масс (ESI): m/z 588(М-1).

Пример 55

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-{(4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (161 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)-бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (170 мг) и 4-(метилбензол)сульфонамида (103 мг).

Т.пл. 250-252С

¹H-ЯMP (CDCl₃): 1,26(3Н, т, J=7 Гц), 2,58(2Н, кв, J=7 Гц), 5,17(2Н, с), 6,33(1Н, д, J=8 Гц), 6,56(1Н, д, J=15 Гц), 7,25-7,40(7Н, м), 7,48-7,55(2Н, м), 7,58(1Н, д, J=1 Гц), 7,92(1Н, д, J=8 Гц), 8,41(1Н, ушир с).

Масс (ESI): m/z 576(M-1).

Пример 56

Таким же образом, как в примере 1, (E)-N-(l-бутансульфонил)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (107 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)-бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (130 мг) и 1-бутансульфонамида (63 мг).

^lH-ЯMP(CDCl₃): 0,93(3Н, т, J=7 Гц), 1,29(3Н, т, J=7 Гц), 1,38-1,53(2Н, м), 1,75-1,86(2Н, м), 2,63(2Н, д, J=7 Гц), 3,40-3,49(2Н, м), 5,24(2Н, с), 6,41(1Н, д, J=8 Гц), 6,56(1Н, д, J=16 Гц), 7,30-7,40 (4Н, м), 7,43(1Н, д, J=16 Гц), 7,47-7,55 (2Н, м), 7,63(1Н, д, J=1 Гц).

MS (ESI): m/z 542(М-1).

Т.пл. 165-167С.

Пример 57

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (93 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (130 мг) и 1-пентансульфонамида (69 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,88(3Н, т, J=7 Гц), 1,29 (3Н, т, J=7 Гц), 1,24-1,46(4Н, м), 1,75-1,88(2Н, м), 2,63(2Н, д, J=7 Гц), 3,38-3,47(2Н, м), 5,24(2Н, с), 6,40(1Н, д, J=8 Гц), 6,56(1Н, д, J=16 Гц), 7,30-7,40(4Н, м), 7,43(1Н, д, J=16 Гц), 7,48-7,55(2Н, м), 7,62(1Н, д, J=1 Гц).

MS (ESI): m/z 556(M-1).

Т.пл. 161-163C.

Пример 58

Таким же образом, как в примере 39, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-илсульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (106 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)-бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (130 мг) и натриевой соли (Е)-1-пентен-1-илсульфонамида (78 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,93(3Н, т, J=7 Гц), 1,28(3Н, т, J=7 Гц), 1,45-1,55(2Н, м), 2,19-2,30 (2Н, м), 2,62(2Н, д, J=7 Гц), 5,22(2Н, с), 6,40(1Н, д, J=8 Гц), 6,48(1Н, д, J=16 Гц), 6,58(1Н, д, J=16 Гц), 6,98-7,10(1Н, м), 7,29-7,45(5Н, м), 7,47-7,56(2Н, м), 7,62(1Н, д, J=1 Гц).

MS (ESI): m/z 554(М-1).

Т.пл. 173-175С.

Пример 59

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (180 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (170 мг) и (Е)-2-фенилэтенсульфонамида (109 мг).

Т.пл. 218-220С

¹H-ЯМР (CDCl₃-CD₃OD): 1,25(3Н, т, J=7 Гц), 2,62(2Н, кв, J=7 Гц), 5,22(2Н, с), 6,38(1Н, д, J=8 Гц), 6,90(1Н, д, J=15 Гц), 6,98(1Н, д, J=15 Гц), 7,04-7,14(2Н, м), 7,24-7,44(7Н, м), 7,46-7,53(4Н, м), 7,58(1Н, д, J=1 Гц), 7,68(1Н, д, J=15 Гц).

Масс (ESI): m/z 425(M-1).

Пример 60

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-(4-метилбензолсульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (153 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (170 мг) и 4-(метилбензол)сульфонамида (102 мг).

Т.пл. 250-252С

¹H-ЯМР (CDCl₃): 1,24(3Н, т, J=7 Гц), 2,60(2Н, кв, J=7 Гц), 5,16(2Н, с), 6,34(1Н, д, J=8 Гц), 6,54(1Н, д, J=15 Гц), 6,96(1Н, д, J=15 Гц), 7,19(1Н, д, J=15 Гц), 7,21-7,41(7Н, м), 7,50(2Н, д, J=8 Гц), 7,56(1н. с), 7,92(2Н, д, J=8 Гц), 8,47 (1Н, ушир. с).

Масс (ESI): m/z 580 (М-1).

Пример 61

Таким же образом, как в примере 1, (E)-N-(l-бутансульфонил)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)-бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (146 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (150 мг) и 1-бутансульфонамида (72 мг).

¹H-ЯMP (СDCl₃): 0,92(3Н, т, J=7 Гц), 1,30(3Н, т, J=7 Гц), 1,35-1,55(2Н, м), 1,74-1,85(2Н, м), 2,65(2Н, д, J=7 Гц), 3,39-3,48(2Н, м), 5,23(2Н, с), 6,41(1Н, д, J=8 Гц), 6,55(1Н, д, J=16 Гц), 6,99(1Н, д, J=16 Гц), 7,11(1Н, д, J=16 Гц), 7,27-7,62(8Н, м).

MS (ESI): m/z 544 (М-1).

Т.пл. 210-213С.

Пример 62

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (138 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (150 мг) и 1-пентансульфонамида (80 мг).

^lH-ЯMP (CDCl₃): 0,87(3Н, т, J=7 Гц), 1,23-1,45(4Н, м), 1,30(3Н, т, J=7 Гц), 1,75-1,88 (2Н, м), 2,65(2Н, д, J=7 Гц), 3,38-3,46(2Н, м), 5,23(2Н, с), 6,40(1Н, д, J=8 Гц), 6,55(1Н, д, J=16 Гц), 6,98(1Н, д, J=16 Гц), 7,11(1Н, д, J=16 Гц), 7,26-7,66 (8Н, м).

MS (ESI): m/z 558 (М-1).

Т.пл. 197-200С.

Пример 63

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-илсульфонил)-2-пропенамид получали в виде бесцветных кристаллов (109 мг) из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-((Е)-2-фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (150 мг) и (Е)-1-пентен-1-илсульфонамида (79 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,92(3Н, т, J=7 Гц), 1,29(3Н, т, J=7 Гц), 1,43-1,56(2Н, м), 2,18-2,28(2Н, м), 2,63(2Н, д, J=7 Гц), 5,21(2Н, с), 6,40(1Н, д, J=8 Гц), 6,48(1Н, д, J=16 Гц), 6,57(1Н, д, J=16 Гц), 6,95-7,15(3Н, м), 7,25-7,61(8Н, м).

MS (ESI): m/z 556(M-1).

Т.пл. 197-200С.

Пример 64

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-2,4-диметилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид (150 мг) получали в виде бесцветного порошка из (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-2,4-диметилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (140 мг) и (Е)-2-фенилэтен-сульфонамида (104 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃-CD₃OD): 2,29(3Н, с), 2,40(3Н, с), 5,12(2Н, с), 6,04(1Н, д, J=15 Гц), 6,23(1Н, д, J=8 Гц), 7,08(1Н, д, J=15 Гц), 7,28(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,45-7,53(6Н, м), 7,61(1Н, д, J=2 Гц), 7,67(1Н, д, J=16 Гц).

Macc (ESI): m/z 534(М-Н)^-.

Т.пл. 251-253С.

Пример 65

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-бром-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид (218 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-(4-бром-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (200 мг) и (Е)-2-фенилэтенсульфонамида (124 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃): 0,92(3Н, т, J=7 Гц), 1,32-1,47(4Н, м), 1,72-1,81(2Н, м), 2,35(3Н, с), 3,90(2Н, т, J=7 Гц), 5,14(2Н, с), 6,32(1Н, д, J=8 Гц), 6,63(1Н, д, J=15 Гц), 6,68(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,97(1Н, д, J=2 Гц), 7,06(1Н, д, J=15 Гц), 7,42-7,45(4Н, м), 7,50-7,53(2Н, м), 7,72(1Н, д, J=15 Гц).

Macc (ESI): m/z 606(М-Н)^-.

Т.пл. 208-209С.

Пример 66

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-4-этил-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид (102 мг) получали в виде бесцветного порошка из (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)-бензил)-4-этил-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (150 мг) и (Е)-2-фенилэтенсульфонамида (105 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,92(3Н, т, J=7 Гц), 1,26(3Н, т, J=7 Гц), 1,32-1,45(4Н, м), 1,70-1,80(2Н, м), 2,33(3Н, с), 2,72(2Н, кв, J=7 Гц), 3,89(2Н, т, J=7 Гц), 5,11(2Н, с), 5,84(1Н, д, J=15 Гц), 6,30(1Н, д, J=8 Гц), 6,67(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,96(1Н, д, J=2 Гц), 7,06(1Н, д, J=15 Гц), 7,36-7,44 (3Н, м), 7,46-7,59 (3Н, м), 7,68(1Н, д, J=15 Гц).

Масс (ESI): m/z 554(М-Н)^-.

Пример 67

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-2-бензил-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид (138 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-2-бензил-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-пропеновой кислоты (200 мг) и (Е)-2-фенилэтенсульфонамида (121 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,93(3Н, т, J=7 Гц), 1,32-1,47 (4Н, м), 1,72-1,82 (2Н, м), 2,35(3Н, с), 3,90(2Н, т, J=7 Гц), 3,96(2Н, с), 5,15(2Н, с), 6,30(1Н, д, J=8 Гц), 6,67(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,92-6,98 (2Н, м), 7,12(2Н, д, J=8 Гц), 7,20-7,32 (5Н, м), 7,35-7,45(5Н, м), 7,58(1Н, д, J=8 Гц).

Масс (ESI): m/z 616(М-Н)^-.

Т.пл. 171-172С.

Пример 68

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси) бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-(1-пентил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид (123 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-(1-пентил)-2-пропеновой кислоты (200 мг) и (Е)-2-фенилэтенсульфонамида (127 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,88(3Н, т, J=7 Гц), 0,92(3Н, т, J=7 Гц), 1,25-1,55(10Н, м), 1,70-1,80(2Н, м), 2,37(3Н, с), 2,48(2Н, т, J=7 Гц), 3,89(2Н, т, J=7 Гц), 5,12(2Н, с), 6,32(1Н, д, J=8 Гц), 6,67(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,95-6,97(2Н, м), 7,12(1Н, д, J=15 Гц), 7,27(1Н, д, J=9 Гц), 7,37-7, 47 (3Н, м), 7,50-7,53 (2Н, м), 7,72(1Н, д, J=15 Гц).

Macc (ESI): m/z 596(M-H)^-.

Т.пл. 168-169С.

Пример 69

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-((3-пиридил)-метил)-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид (139 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-(3-пиридил)метил-2-пропеновой кислоты (230 мг) и (Е)-2-фенилэтенсульфонамида (139 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,94(3Н, т, J=7 Гц), 1,32-1,48 (4Н, м), 1,72-1,82(2Н, м), 2,38(3Н, с), 3,86(2Н, т, J=7 Гц), 3,97(2Н, с), 5,00(2Н, с), 6,37(1Н, д, J=8 Гц), 6,61(1Н, д, J=8, 2 Гц), 6,92(1Н, д, J=2 Гц), 6,95(1Н, с), 6,98(1Н, д, J=15 Гц), 7,18-7,27(2Н, м), 7,32-7,45(5Н, м), 7,56-7,63(2Н, м), 8,09(1Н, с), 8,48(1Н, д, J=5 Гц).

Macc (ESI): m/z 617(М-Н)^-.

Т.пл. 156-158С.

Пример 70

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-метил-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид (183 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-(1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)-бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-метил-2-пропеновой кислоты (200 мг) и (Е)-2-фенилэтенсульфонамида (146 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,92(3Н, т, J=7 Гц), 1,30-1,47 (4Н, м), 1,71-1,80 (2Н, м), 2,12(3Н, с), 2,36(3Н, с), 3,89(2Н, т, J=7 Гц), 5,13(2Н, с), 6,29(1Н, д, J=8 Гц), 6,66(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,08-7,15(2Н, м), 7,33(1Н, с), 7,36-7,47(3Н, м), 7,49-7,53(2Н, м), 7,70(1Н, д, J=15 Гц).

Macc (ESI): m/z 540(M-H)^-.

Т.пл. 143-145С.

Пример 71

Таким же образом, как в примере 1, (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси) бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-метил-N-((Е)-2-фенилэтенсульфонил)-2-пропенамид (90 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-2-метил-2-пропеновой кислоты (120 мг) и (Е)-2-фенилэтенсульфонамида (80 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,93(3Н, т, J=7 Гц), 1,32-1,48 (4Н, м), 1,72-1,82 (2Н, м), 1,99(3Н, с), 2,31(3Н, с), 3,91(2Н, т, J=7 Гц), 5,00 (2Н, с), 6,40(1Н, д, J=2 Гц), 6,70(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,92-6,94(2Н, м), 7,11(1Н, д, J=15 Гц), 7,38-7,45(3Н, м), 7,52-7,55(2Н, м), 7,73(1Н, д, J=15 Гц), 8,32(1Н, ушир. с).

Macc (ESI): m/z 574(М-Н)^-.

Т.пл. 156-157С.

Пример 72

Таким же образом, как в примере 1, 4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-5-((Е)-2-фенилэтенсульфонилкарбамоил)-lH-имидазол (108 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из 4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты (200 мг) и (Е)-2-фенилэтенсульфонамида (148 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,91(3Н, т, J=7 Гц), 1,28-1,37 (4Н, м), 1,60-1,70(2Н, м), 2,02(3Н, с), 3,62(2Н, т, J=7 Гц), 5,32(2Н, с), 6,32(1Н, д, J=8 Гц), 6,44(1Н, д, J=8 Гц), 6,58-6,64 (2Н, м), 7,05-7,20(6Н, м).

Macc (ESI): m/z 534(М-Н)^-.

Т.пл. 107-110С.

Пример 73

4-Хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-5-гидроксиметил-2-метил-1Н-имидазол (150 мг) растворяли в 1,4-диоксане (1,5 мл) и при комнатной температуре добавляли п-толуолсульфонилизоцианат (99 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (5 мл) и осажденные кристаллы собирали фильтрованием. Кристаллы растворяли в этилацетате (2 мл) и добавляли гексан (13 мл) на масляной бане при 70С. Смесь охлаждали и осажденные кристаллы собирали фильтрованием. Кристаллы сушили нагреванием при пониженном давлении с получением (4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил N-(4-метилбензолсульфонил)-карбамата (176 мг) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,93(3Н, т, J=7 Гц), 1,32-1,50 (4Н, м), 1,73-1,83(2Н, м), 2,29(3Н, с), 2,45(3Н, с), 3,93(2Н, т, J=7 Гц), 4,93(2Н, с), 5,02(2Н, с), 6,31(1Н, д, J=8 Гц), 6,68(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,94(1Н, д, J=2 Гц), 7,32(2Н, д, J=8 Гц), 7,95(2Н, д, J=8 Гц).

Macc (ESI): m/z 552(М-Н)^-.

Т.пл. 109-111С.

Пример 74

Таким же образом, как в примере 73, 4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-5-((3-(4-метилбензолсульфонил)-уреидометил)-2-метил-1Н-имидазол (41 мг) получали в виде бесцветных кристаллов из 5-аминометил-4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)-бензил)-2-метил-1Н-имидазола (70 мг) и п-толуолсульфонилизоцианата (43 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,92(3Н, т, J=7 Гц), 1,30-1,47 (4Н, м), 1,70-1,80(2Н, м), 2,34(3Н, с), 2,43(3Н, с), 3,90(2Н, т, J=7 Гц), 4,24(2Н, д, J=7 Гц), 5,06(2Н, с), 6,25(1Н, д, J=8 Гц), 6,65-6,68(2Н, м), 6,93(1Н, д, J=2 Гц), 7,28(2Н, д, J=8 Гц), 7,68(2Н, д, J=8 Гц).

Macc (ESI): m/z 551(M-H)^-.

Т.пл. 165-166С.

Пример 75

Таким же образом, как в примере 73, 4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-5-((3-(4-метилбензолсульфонил)-1-метилуреидо)метил)-2-метил-1Н-имидазол (60 мг) получали в виде бесцветного порошка из 5-(N-метиламино)метил-4-хлор-1-(2-хлор-4-(1-пентилокси)бензил)-2-метил-1Н-имидазола (70 мг) и п-толуолсульфонилизоцианата (41 мг).

¹H-ЯMP (CDCl₃): 0,93(3Н, т, J=7 Гц), 1,30-1,48 (4Н, м), 1,72-1,82 (2Н, м), 2,09(3Н, с), 2,38(3Н, с), 2,72(3Н, с), 3,88(2Н, т, J=7 Гц), 4,41(2Н, с), 4,99(2Н, с), 6,15(1Н, д, J=8 Гц), 6,61(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 6,82(1Н, д, J=2 Гц), 7,13(2Н, д, J=8 Гц), 7,70(2Н, д, J=8 Гц).

Macc (ESI): m/z 565(M-H)^-.

Пример 76

(Е)-3-(4-Хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтенил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-ил)сульфонил-2-пропенамид (853 мг) суспендировали в этаноле (7 мл) и добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (1,53 мл). Растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (17 мл) и смесь нагревали и фильтровали горячей. Фильтрату давали остыть и выпавший порошок собирали фильтрованием и сушили нагреванием при пониженном давлении с получением натриевой соли (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-этилимидазол-5-ил)-N-((Е)-1-пентен-1-ил)сульфонил)-2-пропенамид (737 мг) в виде бесцветного порошка.

IR (КВr): 2958, 2227, 2202, 1635, 1552, 1498, 1460, 1383, 1335, 1296, 1263, 1238, 1101, 1066, 1049, 966, 866, 839 см^-1.

¹H-ЯМР (DESO-d₆): 0,85(3Н, т, J=7 Гц), 1,13(3Н, т, J=7 Гц), 1,30-1,43(2Н, м), 2,02(2Н, кв, J=7 Гц), 2,57(2Н, кв, J=7 Гц), 5,34(2Н, с), 6,20-6,30(2Н, м), 6,47(1Н, д, J=7 Гц), 6,55(1Н, д, J=15 Гц), 6,93(1Н, д, J=15 Гц), 7,41-7,45(3Н, м), 7,48(1Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,54-7,58(2Н, м), 7,78(1Н, д, J=2 Гц)

Macc (ESI): m/z 554 (М-Н)^-.

Промышленная применимость

Вышеупомянутые производные имидазола и его фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут использоваться в качестве фармацевтических препаратов, действие которых основано на гипогликемической активности, могут использоваться для профилактики и лечения, например, расстройств, связанных с ухудшением толерантности к глюкозе, сахарного диабета (например, диабет типа II), диабета беременных, диабетических осложнений (например, диабетической гангрены, диабетической артропатии, диабетической остеопении, диабетического гломерулосклероза, диабетической нефропатии, диабетической дерматопатии, диабетической нейропатии, диабетической катаракты, диабетической ретинопатии и тому подобное), синдрома резистентности к инсулину (например, аномалии инсулиновых рецепторов, Rabson-Mendenhall синдром, лепреконизм, синдром Kobberling-Dunnigan, синдром Seip, синдром Лоренса, синдром Кушинга, акромегалия и тому подобное), синдрома поликистоза яичников, гиперлипидемии, атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний, (например, стенокардии, сердечной недостаточности и тому подобное), гипергликемии (например, характеризующейся патологическим метаболизмом сахара, таким как пищевые расстройства), панкреатита, остеопороза, гиперурикемии, гипертензии, воспалительных заболеваний кишечника и заболеваний кожи, связанных с патологией дифференцировки эпидермальных клеток; и основанных на ингибиторной активности цГМФ-PDE (особенно PDE-V), расслабляющем действии на гладкую мускулатуру, бронхорасширяющем действии, сосудорасширяющем действии, подавляющем действии на гладкомышечные клетки, суппрессорном действии на аллергию и тому подобное, могут использоваться при стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, гломерулопатии (например, диабетический гломерулосклероз), туболоинтерстинальных расстройствах (например, заболевания почек, индуцированные FK506, циклоспорином и тому подобное), почечной недостаточности, атеросклерозе, ангиостенозе (например, после чрескожной артериопластики), заболеваниях периферических сосудов, мозговом инсульте, хроническом обратимом обструктивном поражении (например, бронхитах, астме, включая хроническую и аллергическую астму), аутоиммунных заболеваниях, аллергическом рините, крапивнице, глаукоме, заболеваниях, характеризуемых недостаточностью моторики кишечника (например, синдром раздраженной кишки), импотенции (например, органическая импотенция, физическая импотенция и тому подобное), нефрите, раковой кахексии, или рестенозе после РТСА, истощении (например, прогрессивная потеря веса вследствие липолизиса, миолизиса, анемии, отека, анорексии и тому подобное при хронических заболеваниях, таких как рак, туберкулез, эндокринные заболевания и СПИД и тому подобное). Сочетание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и ретиноида может использоваться для лечения заболеваний, причиной которых является неконтролируемая клеточная пролиферация, включая рак, рестеноз и атеросклероз.

Данная заявка основана на заявках NN10-367362 и 11-228838, поданных в Японии 24 декабря 1998 и 12 августа 1999 соответственно, содержание которых включено здесь в качестве ссылки.

Формула изобретения

1. Производное имидазола формулы (I)

где R¹ представляет собой фенил или пиридинил, замещенные заместителями, выбранными из группы, включающей (1) фенил, (2) фурил, тиенил, (3) галоген, (4) галоген(низший)алкил, (5) низший алкилтио, (6) нитро, (7) низший алкенил, необязательно замещенный фенилом, (8) низший алкинил, необязательно замещенный фенилом, (9) низший алкокси, необязательно замещенный цикло(низшим)алкилом или фенилом, (10) низший алкил, необязательно замещенный фенилокси, или (11) амино, необязательно замещенный защищенным карбоксилом;

R² представляет собой низший алкил;

R³ представляет собой галоген или низший алкил;

R⁴ представляет собой (1) низший алкенил, необязательно замещенный фенилом, (2) фенил, необязательно замещенный низшим алкилом или низшим алкенилом, (3) низший алкил или (4) тиенил, необязательно замещенный галогеном;

А представляет собой низший алкилен;

L представляет собой простую связь, низший алкенилен или низший алкилен, необязательно замещенный фенилом или пиридинилом, или -Х-СН₂-, где Х представляет собой О или NR⁵, где R⁵ представляет собой водород или низший алкил,

или его соль.

2. Производное имидазола по п.1 формулы (IA)

где R² представляет собой метил;

R³ представляет собой хлор;

R⁴ представляет собой (1) низший алкенил, необязательно замещенный фенилом, (2) фенил, (3) низший алкил, или (4) тиенил, необязательно замещенный галогеном;

R⁶ представляет собой (1) фенил, (2) фурил, тиенил, (3) бром, (4) галоген(низший)алкил, (5) низший алкилтио, (6) нитро, (7) низший алкенил, замещенный фенилом, (8) низший алкинил, замещенный фенилом, (9) низший алкокси, необязательно замещенный цикло(низший)алкилом или фенилом, (10) низший алкил, необязательно замещенный фенилокси, или (11) амино, необязательно замещенный защищенным карбоксилом;

L представляет собой этенилен,

или его соль.

3. Производное имидазола по п.2, где R⁴ представляет собой фенил или низший алкенил, необязательно замещенный фенилом, R⁶ представляет собой бром, низший алкенил, замещенный фенилом, низший алкинил, замещенный фенилом, или низший алкокси, необязательно замещенный цикло(низшим)алкилом, или его соль.

4. Производное имидазола по п.1, где R₁ представляет собой пиридинил, замещенный заместителями, выбранными из группы, включающей (1) фенил, (2) фурил, тиенил, (3) галоген, (4) галоген(низший)алкил, (5) низший алкилтио, (6) нитро, (7) низший алкенил, необязательно замещенный фенилом, (8) низший алкинил, необязательно замещенный фенилом, (9) низший алкокси необязательно замещенный цикло(низшим)алкилом или фенилом, (10) низший алкил, необязательно замещенный фенилокси, и (11) амино, необязательно замещенный защищенным карбоксилом, или его соль.

5. Производное имидазола по п.1, которое представляет собой

(1) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-фурил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(2) (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-фурил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(3) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-тиенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(4) (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(2-тиенил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)- N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(5) (Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(6) (2Е)-3-(4-хлор-1-(2-хлор-4-(фенилэтинил)бензил)-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(7) (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-((4-метилбензол)сульфонил)-2-пропенамид,

(8) (Е)-3-(1-(4-бром-2-хлорбензил)-4-хлор-2-метилимидазол-5-ил)-N-(((Е)-2-фенилэтенил)сульфонил)-2-пропенамид,

(9) (Е)-3-[4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил]-N-(1-пентансульфонил)-2-пропенамид,

(10) (Е)-N-бензолсульфонил-3-[4-хлор-1-(2-хлор-4-фенилбензил)-2-метилимидазол-5-ил]-2-пропенамид,