Способ получения магнитно-резонансного контрастного агента и устройство для гидрирования
Изобретение относится к способу получения контрастного агента для магнитно-резонансного исследования и устройству для реализации способа. Осуществляют i) получение раствора в растворителе гидрируемого ненасыщенного соединения субстрата и катализатора гидрирования соединения субстрата, ii) введение раствора в форме капель в камеру, содержащую газообразный водород (Н2), обогащенный параводородом (п-1H2) и/или ортодейтерием (о-2Н2), для гидрирования субстрата с целью образования гидрированного агента визуализации изображения, iii) возможно обработку гидрированного агента визуализации изображения магнитным полем, имеющим более низкую напряженность поля, чем напряженность окружающего поля Земли, iv) возможно растворение агента визуализации изображения в водной среде, v) возможно отделение указанного катализатора от раствора агента визуализации изображения в водной среде, vi) возможно отделение указанного растворителя от раствора агента визуализации изображения в указанной водной среде, и vii) возможно замораживание раствора агента визуализации изображения в водной среде. Устройство для гидрирования включает камеру гидрирования с выходным отверстием для вывода жидкости в трубопровод, соединенный с входным отверстием генератора капель жидкости, направленного в камеру удаления растворителя. Камера гидрирования с входным отверстием для ввода водорода и входным отверстием для ввода раствора дополнительно снабжена генератором капель жидкости. Трубопровод включает камеру удаления катализатора, установленную между камерой гидрирования и камерой удаления растворителя, и снабжен входным отверстием для ввода жидкости. Камера замера удаления растворителя снабжена выходным отверстием для вывода газа и выходным отверстием для вывода жидкости. Изобретение позволяет вызвать гиперполяризацию контрастного агента. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 ил.
Настоящее изобретение относится к способу ядерно-спиновой поляризации ненасыщенного соединения, индуцированной параводородом или ортодейтерием, и устройству для реализации указанного способа, более предпочтительно к способу получения контрастного агента для магнитно-резонансного исследования.
Молекулы водорода (1H2) существуют в двух различных формах, а именно, в форме параводорода, когда ядерные спины антипараллельны и сдвинуты по фазе (синглетное состояние), и в форме ортоводорода, когда они параллельны или антипараллельны и совпадают по фазе (триплетное состояние). При комнатной температуре две формы находятся в равновесии, и отношение параводорода к ортоводороду составляет приблизительно 1:3. При 80К это отношение равно примерно 48:52, а при 20К оно приближается к 100:0 (фактически примерно 99,8:0,2).
В отличие от этого дейтерий (D2 или 2 H2), в котором ядро 2Н имеет ядерный спин (S) 1, а не 1/2, существует в девяти различных формах - в трех антисимметричных параформах и в шести симметричных ортоформах. При температуре окружающей среды отношение ортодейтерия (o-D 2) к парадейтерию (п-D2) в смеси орто/парадейтерия составляет примерно 2:1, при 60К - примерно 3:1, а при 20К - примерно 98:2 (дейтерий замерзает примерно при 19К).
В патентной заявке WO 99/24080, содержание которой приводится здесь в качестве ссылки, описана возможность использования параводорода для каталитического гидрирования ненасыщенных соединений с передачей этим соединениям антипараллельных протоновых спинов молекулы параводорода и передачей ядерно-спиновой поляризации от протонов, образующихся из параводорода, к неводородным ядрам с ненулевым ядерным спином (т.е. S
0) в гидрированном соединении, например, ядрам 13С или 15N. Таким образом, указанным ядрам с ненулевым спином можно обеспечивать ядерно-спиновую поляризацию (гиперполяризацию), эквивалентную той, которую получают в магнитном поле с 1 кТл или более. Сигнал ядерного магнитного резонанса, излучаемый такими гиперполяризованными ядрами, может быть использован для отображения магнитного резонанса примерно таким же образом, как это осуществляют в случае гиперполяризованного 3Hе.
Аналогичную гиперполяризацию ядерного спина можно получить таким же способом гидрирования дейтерием, более предпочтительно ортодейтерием или смесями водорода (1H2) с дейтерием ( 2H2), предпочтительно дейтерием или смесями водорода с дейтерием, в которых отношение пара/ортоформ для водорода и отношение орто/параформ для дейтерия превышают равновесные значения (1:3 и 2:1) при температуре окружающей среды, например имеют отношения, соответствующие равновесным значениям при температурах ниже 80К, более предпочтительно при температурах ниже 40К, наиболее предпочтительно в диапазоне температур от температуры жидкого гелия (4К) до 30К, и особенно предпочтительно в диапазоне температур от температур плавления водорода и/или дейтерия до 25К.
Гидрирование и/или дейтерирование, например, ненасыщенной связи в молекуле субстрата, вызываемое введением атома 1 H или 2H, связанного с каждым из атомов, соединенных с ненасыщенной связью, служит для создания распределения спинов водорода/дейтерия в молекуле гидрированного субстрата, которое отличается от равновесного распределения при температуре окружающей среды. Если молекула субстрата содержит ядра с ненулевым ядерным спином (в отношении, соответствующем природному распространению изотопов или превышающем его), в особенности, если эти ядра с ненулевым спином (S0) близки по молекулярной структуре гидрированного субстрата атомам 1H или 2Н, введенным путем гидрирования, введение атомов 1H или 2Н может вызывать распределение ядерных спинов в ядрах с S0, отличное от равновесного распределения при температуре окружающей среды. Такие неравновесные распределения ядерных спинов введенных протонов/дейтронов и ядер с S0 в гидрированном субстрате могут быть использованы для усиления сигнала в различных способах отображения магнитного резонанса, в том числе отображения магнитного резонанса in vivo.
Термин "гиперполяризация" используется здесь для обозначения распределения заселенности ядерных спинов ядер визуализации с ненулевыми ядерными спинами в гидрированном субстрате, которое отличается от равновесного распределения заселенности в пределах от температуры окружающей среды до физиологической температуры (например, 25-40°С), более предпочтительно для обозначения распределения заселенности ядерных спинов ядер визуализации с ненулевыми ядерными спинами в гидрированном субстрате, при этом в указанном распределении разность между основным и возбужденным состоянием ядерных спинов больше, чем соответствующая разность в равновесной заселенности.
Под "ядрами визуализации" понимают ядра в гидрированном субстрате, ответственные за сигнал магнитного резонанса (МР), который используют при отображении магнитного резонанса для генерирования изображений. Так, например, ядрами визуализации могут быть ядра 13С или 15 N, в общем случае удаленные на расстояние до 4 связей от ядер 1Н или 2H, введенных путем гидрирования субстрата, или это может быть ядро 1H или 2 H, введенное путем гидрирования несимметричного ненасыщенного субстрата. (Поскольку субстрат несимметричен, резонансные частоты двух введенных водородов не будут одинаковыми).
В то время, как патентная заявка WO99/24080 описывает способ, которым можно выполнить параводородное гидрирование, авторы настоящего изобретения установили, что гидрирование для использования в целях отображения магнитного резонанса пара-Н2 и/или орто-D2 индуцировало гиперполяризацию, при этом реакцию гидрирования особенно предпочтительно проводить путем смешивания газообразного водорода, обогащенного параводородом и/или ортодейтерием (т.е., если отношение пара/ортоформ 1H2 более, чем 1:3, предпочтительно более чем 3:7, более предпочтительно больше чем 1:1, и/или отношение орто/параформ 2H 2 более чем 3:2, предпочтительно более чем 3:1, более предпочтительно больше чем 4:1), с распыленным раствором ненасыщенного соединения и катализатора гидрирования.
Согласно одной из задач настоящего изобретения обеспечивается способ получения МР контрастного агента, включающий:
i) получение раствора в растворителе гидрируемого ненасыщенного соединения субстрата и катализатора гидрирования указанного соединения субстрата,
ii) введение указанного раствора в форме капель в камеру, содержащую газообразный водород (Н2), обогащенный параводородом (п-1H 2) и/или ортодейтерием (о-2H2), для гидрирования указанного субстрата с целью образования гидрированного агента визуализации изображения,
iii) возможно обработку указанного гидрированного агента визуализации изображения магнитным полем, имеющим более низкую напряженность, чем напряженность окружающего поля Земли,
iv) возможно растворение указанного агента визуализации изображения в водной среде,
v) возможно отделение указанного катализатора от раствора указанного агента визуализации изображения в указанной водной среде,
vi) возможно отделение указанного растворителя от раствора указанного агента визуализации изображения в указанной водной среде, и
vii) возможно замораживание раствора указанного агента визуализации изображения в указанной водной среде.
В возможной операции (iii) способа согласно изобретению агент визуализации изображения подвергают обработке слабым магнитным полем - эту операцию желательно выполнять, если в магнитно-резонансном исследовании не применяют дейтериевых ядер визуализации изображения, которые вводят дейтерированием орто-D2 (т.е. газ, содержащий D2, в котором отношение opто-D2: napa-D2 больше, чем 2:1). Обработку слабым магнитным полем можно производить на любой стадии после начала гидрирования, при этом способ согласно изобретению может быть реализован во всей полноте в слабом поле, однако желательно производить обработку слабым полем перед добавлением воды (возможная операция (iv)), чтобы избежать увеличения потерь гиперполяризации от воздействия слабым полем, вызываемым парамагнитными материалами, которые могут присутствовать в воде (например, в качестве незначительных примесей или в форме растворенного кислорода), а также вследствие того, что протоны могут сами иметь в воде реалаксирующее воздействие.
В соответствии с этим предпочтительно производить обработку слабым полем в среде реакции гидрирования (например, при помощи размещения по меньшей мере части камеры в слабом поле) и/или в реакционной среде, выходящей из камеры. Обработку слабым полем (например, в полях с менее 50 мкТ, предпочтительно менее 1 мкТл, наиболее предпочтительно менее 0,1 мкТл) можно обеспечить с помощью магнитного экранирования, используя коммерчески доступные материалы, например, мю-металл, а можно особенно эффективно произвести, размещая устройство согласно изобретению полностью или частично в контейнере с магнитным экранированием, описанном, в частности, в патентной заявке WO 99/17304.
В альтернативном варианте исполнения обработку слабым магнитным полем можно выполнить при помощи пропускания среды через трубу с двойным слоем из мю-металла, внутри которой можно создать поле менее 1 мкТл, более предпочтительно менее 0,5 мкТл, наиболее предпочтительно менее 0,1 мкТл.
Предпочтительно проводить обработку слабым магнитным полем путем пропускания через зону с магнитным экранированием, имеющую специальный профиль магнитного поля. Магнитный экран представляет собой магнитную многослойную трубу из мю-металла, слои в которой расположены таким образом, чтобы образец выходил из магнитного поля Земли и входил в зону с полем менее 0,1 мкТл всего через несколько микросекунд. Затем образец постепенно возвращают в магнитное поле Земли при помощи комбинации трубы спиральной формы и более низкой степени магнитного экранирования. Это обеспечивает эффективную передачу поляризации от протонов к гетероядру.
Такое циклическое воздействие внешнего магнитного поля от "поля Земли" до поля менее 1 мкТ, предпочтительно около 0,1 мкТл, с постепенным возвращением в поле Земли обеспечивает передачу поляризации от протонов в только что гидрированном контрастном агенте к ядру в той же самой молекуле с большей продолжительностью поляризации, предпочтительно атому 13С или 15N. Длительность этого процесса является критичной. Поскольку для того, чтобы способ обеспечивал максимальную эффективность, образец должен мгновенно выходить из поля Земли, а затем постепенно возвращаться в поле Земли. В данном контексте термин "мгновенно" означает порядок 
1 мс, а термин "постепенно" означает порядок 10-10000 мс, предпочтительно 100-1000 мс.
Экранирование магнитного поля может быть выполнено мю-металлом и может состоять из трех концентрических труб, например, с диаметрами 80, 25 и 12 мм соответственно. В одном конце экрана все три слоя перекрываются, создавая максимальное экранирование, а стеклянная труба прямая и имеет внутренний диаметр, например, 1 мм. С середины экрана сохраняется только наружный слой экранирования, труба принимает форму спирали, а внутренний диаметр увеличивается, например, до 3 мм, чтобы обеспечить более постепенное возрастание поля. Спираль продолжается за экраном на несколько сантиметров.
Магнитный экран также снабжен размагничивающими обмотками, поскольку мю-металл медленно намагничивается внешними полями, особенно вблизи магнитов визуализации изображения. Способ размагничивания включает пропускание переменного тока величиной примерно 5 А с частотой 50 Гц через размагничивающие обмотки, а затем - постепенное снижение тока до нуля. Весь процесс следует проводить в течение от одной до нескольких минут и предпочтительно ежедневно. Обмотки могут быть выполнены из медной проволоки толщиной 1 мм с лаковым покрытием и могут содержать примерно 2000 витков.
Система прерывания потока функционирует, когда вновь образованный парагидрированный продукт пропускают в резистивный магнит (обмотку), расположенный внутри зоны с магнитным экранированием. Магнитный экран может представлять собой двухслойную трубу из мю-металла с такой экранирующей способностью, чтобы остаточное поле было менее чем 0,1 мкТл, при отсутствии тока, протекающего через обмотку. Вначале, когда образец входит в обмотку, включают ток для того, чтобы создать магнитное поле одного порядка с полем Земли. Затем ток выключают и снова постепенно увеличивают до первоначального значения. Это обеспечивает эффективную передачу поляризации от протонов к гетероядру.
Основная часть агентов визуализации изображения требует такой обработки слабым магнитным полем по одной или двум причинам, во-первых, поскольку это способствует передаче поляризации от введенного ядра 1Н или 2H к ядрам визуализации изображения (например, 13 С, 15N и т. д.) и, во-вторых, поскольку такая обработка преобразует линейную форму МР сигнала из противофазного мультиплета с нулевым интегралом в мультиплет с полезным сигналом, предпочтительным для визуализации изображения.
Используемый гидрируемый субстрат может представлять собой материал, описанный, в частности, в патентной заявке WO 99/24080 как парагидрированный субстрат. Для проведения исследований с визуализацией изображения in vivo субстрат предпочтительно представляет собой материал, допустимый с физиологической точки зрения как в гидрированной, так и в негидрированной формах. Для магнитно-резонансных исследований с применением 2D субстрат желательно должен быть несимметричным относительно гидрируемой ненасыщенной связи, особенно предпочтительно несимметричным в пределах 4 связей относительно ненасыщенной связи (например, Н3С2OOССН2СН=СН-СН3 следует рассматривать как несимметричное соединение в пределах 2 связей относительно двойной этиленовой связи С:С).
Для проведения магнитно-резонансных исследований in vitro или in vivo биологических или квази-биологических процессов или синтеза искусственных полимеров (например, пептида, полинуклеиновой кислоты и т.д) субстрат предпочтительно гидрируют с образованием молекулы, участвующей в таких реакциях, например, аминокислота, нуклеиновая кислота, молекула, связывающая рецепторы, и т.п., или такой естественной молекулы или аналога.
Растворитель, применяемый на операции (i) способа согласно изобретению, может быть любым подходящим материалом, который является растворителем для субстрата и катализатора гидрирования. Однако предпочтительно он представляет собой летучий органический растворитель (например, ацетон), особенно такой, который смешивается с водой, особенно предпочтительно не являющийся водой (т.е. не 1H2О), и наиболее предпочтительно он является пердейтерированным растворителем (например, С 2H3ОС2H3 или d6 -ацетон). Если агент визуализации изображения предназначен для МР исследований in vivo, растворитель предпочтительно является физиологически допустимым. Удаление растворителя (возможная операция (vi) способа согласно изобретению) предпочтительно выполняют с помощью вакуума, например, путем однократного испарения при распылении. Однако можно применять и другие способы быстрого удаления растворителя, например способы, использующие сродство.
Растворитель предпочтительно применяют в количестве, минимальном или в близком к минимальному, которое требуется для сохранения в растворе субстрата, катализатора и агента визуализации изображения во время реакции гидрирования.
В альтернативном варианте реакцию можно проводить непосредственно в воде с использованием водорастворимого субстрата и водорастворимого катализатора. Способ в данном случае проще и быстрее реализуется, поскольку выполнение операции удаления растворителя не требуется.
Катализатор гидрирования предпочтительно представляет собой катализатор, описанный в WO99/24080, например комплекс металла, в частности комплекс родия.
Обогащенный водород, который может быть чистым 1H2 или 2H2 , или смесью 1H2, или 2H 2 (возможно, содержащей некоторое количество HD), возможно, содержащей другие газы, но предпочтительно не содержащей кислорода или других реакционно-способных или парамагнитных газов, можно получить путем охлаждения водорода (например, 1H 2, 2H2 и т.п.) предпочтительно до температуры ниже 80К, более предпочтительно до температуры ниже 30К, еще более предпочтительно до температуры ниже 22К, и обеспечения равновесия ядерно-спиновых состояний, возможно, в присутствии твердофазного промотора равновесия, например, Fе3O 4, Fе2O3, активированного древесного угля и т.д. После этого обогащенный водород предпочтительно удалить от промотора равновесия и можно хранить до использования, предпочтительно при пониженной температуре, например, 20-80К. Получение и хранение обогащенного водорода описано в патентной заявке WO 99/24080, содержание которой приводится здесь в качестве ссылки.
Для проведения реакции гидрирования обогащенный водород вводят в реакционную камеру, возможно, под давлением, например, от 50 до 100 бар, а раствор катализатора и субстрата вводят в этот реактор в форме капель, например, с помощью разбрызгивания или распыления. При желании раствор можно получать путем смешивания отдельных растворов катализатора и субстрата. Для обеспечения соответствующего смешивания можно использовать распределительное устройство или ряд распылительных сопел и можно перемешивать содержимое камеры с помощью, например, мешалки с приводом или за счет соответствующей формы стенок камеры при поступлении в камеру потока реакционной смеси.
Предпочтительно применять распылительные сопла пневматического типа с использованием параводорода в качестве распыляющего газа. Такие сопла дают лучшее смешивание газа и жидкости, более мелкие капли и более быстрое распыление, чем гидростатические распылительные сопла. Процесс можно проводить непрерывно с помощью проточного реактора, например кольцевого или трубчатого реактора, или в альтернативном исполнении он может быть периодическим процессом. Однако предпочтительно поступление в реактор непрерывного или импульсного потока обогащенного водорода и распыленного раствора, непрерывное или периодическое удаление жидкого раствора из основания реактора и непрерывный или периодический выпуск непрореагировавшего газа из реактора. Предпочтительно регулировать температуру обогащенного водорода и раствора, поступающих в реактор, чтобы обеспечить желаемую температуру газокапельной фазы в реакторе. С этой целью во входных магистралях можно установить температурные датчики и нагревательные или охлаждающие рубашки.
После гидрирования и любой возможной, хотя в общем случае предпочтительной обработки слабым магнитным полем, агент визуализации изображения предпочтительно смешивают с водой. Для этого используют предпочтительно стерильную воду и также предпочтительно не содержащую парамагнитных загрязнений. После этого полученный водный раствор предпочтительно обрабатывают для удаления катализатора гидрирования, например, пропуская через ионообменную колонку, предпочтительно не содержащую парамагнитных загрязнений. Температуру воды или смесительной камеры, где смешивают воду и растворы агента визуализации изображения, можно регулировать для того, чтобы обеспечить соответствующую температуру водного раствора, поступающего в ионообменную колонку. Для удаления типичных металлических комплексов катализаторов гидрирования можно использовать сильно кислотные ионообменные смолы, загруженные ионом натрия, такие как смолы DOWEX 1х2-400 (Dow Chemicals) и Amberlite IR-120 (обе смолы поставляются компанией Aldrich Chemicals). Для обеспечения быстрого ионного обмена смола должна иметь лишь низкую степень сшивки, например, сульфонированная полистирольная смола с 2% сшивкой дивинилбензолом, загруженная ионом натрия.
Удаление неводного растворителя обычно производят путем однократного испарения при распылении, например, путем распыления водного раствора в камере, создания вакуума и вытеснения водного раствора, не содержащего органического растворителя, из камеры с помощью инертного, предпочтительно непарамагнитного газа, например азота. Как правило, поток жидких компонентов через устройство гидрирования пропускают, прилагая предпочтительное давление азота, например, от 2 до 10 бар.
Полученный водный раствор агента визуализации изображения можно заморозить и хранить, или в альтернативном случае, непосредственно использовать для магнитно-резонансного исследования или в спектроскопии, возможно, после разбавления или добавления растворов дополнительных компонентов, например модификаторов рН, комплексообразующих агентов и т.п. Такое непосредственное применение может включать, например, непрерывное вливание или в альтернативном исполнении вливание или инъекцию одной или более единичных доз. Особый интерес представляет введение болюсов.
Весь процесс, начиная с гидрирования и кончая удалением растворителя, можно обычно реализовать менее чем за 100 секунд, фактически можно получать единичные дозы всего за 10-20 секунд, что значительно меньше, чем величина Т1 для ядер визуализации изображения во многих агентах визуализации изображения в полученной таким образом контрастной среде.
Желательно, чтобы материалы поверхностей, с которыми контактирует агент визуализации изображения в процессе получения способом согласно изобретению, практически не содержали парамагнитных материалов и представляли собой, например, стекла, применяемые для хранения гиперполяризованного 3Hе, как описано в патентной заявке WO 99/17304, или золото или дейтерированный полимер. Материалы поверхностей, с которыми контактирует неводный растворитель (например, ацетон) должны быть стойкими к действию ацетона, а клапаны могут иметь магнитное управление и содержать детали из таких материалов, стойких к действию растворителей, как тефлон или силикон.
Способ согласно изобретению можно легко автоматизировать или сделать управляемым с помощью компьютера.
Согласно следующей задаче изобретение обеспечивает устройство для гидрирования, включающее камеру гидрирования, которая имеет выходное отверстие для вывода жидкости в трубопровод, соединенный с входным отверстием генератора жидких капель (например, распылительного сопла), направленного в камеру удаления растворителя, при этом в указанной камере гидрирования имеется входное отверстие для ввода водорода и входное отверстие для ввода раствора, снабженное дополнительным генератором капель жидкости, указанный трубопровод включает между указанной камерой гидрирования и указанной камерой удаления растворителя камеру удаления катализатора (например, содержащую ионообменную смолу), снабженную предпочтительно входным отверстием для ввода жидкости (например, отверстием для ввода воды), расположенным между указанной камерой гидрирования и указанной камерой удаления катализатора, причем указанная камера удаления растворителя снабжена выходным отверстием для вывода газа (например, сообщающееся с источником вакуума) и выходным отверстием для вывода жидкости (например, в возможно установленную камеру приготовления состава и далее к средству введения или к дозирующему приемному устройству, например к шприцу), а указанное устройство для гидрирования дополнительно обеспечено таким магнитным экранированием, что магнитное поле по меньшей мере в части указанной камеры гидрирования и/или по меньшей мере в части указанного трубопровода (предпочтительно в той части, которая расположена выше по течению потока относительно отверстия для ввода жидкости (воды)) составляет <50 мкТл, более предпочтительно <1 мкТл и наиболее предпочтительно <0,1 мкТл.
Очевидно, что при реализации способа согласно изобретению непосредственно в воде и с использованием водорастворимого субстрата и водорастворимого катализатора камера удаления растворителя не требуется.
Устройство согласно изобретению предпочтительно содержит также резервуары и смесительные камеры, предназначенные для вводимых материалов, например резервуар для обогащенного водорода, резервуар для воды, резервуар для растворов катализатора гидрирования и/или гидрируемого субстрата, резервуары для дополнительных компонентов контрастной среды, смесительная камера для смешивания растворов катализатора и субстрата, смесительная камера для смешивания воды с раствором, выходящим из камеры гидрирования и т.д. Аналогичным образом камера гидрирования предпочтительно снабжена отверстием для удаления водорода, а различные камеры и резервуары предпочтительно обеспечены источниками азота и входными отверстиями для ввода азота, чтобы обеспечить введение их содержимого в устройство или сквозь устройство. Особенно предпочтительно, когда устройство включает также генератор обогащенного водорода, клапаны, пускатели клапанов и систему компьютерного управления, которая управляет работой устройства.
Магнитное экранирование предпочтительно выполнено с возможностью перемещения для того, чтобы его можно было удалить, если требуется визуализация изображения с помощью 2H.
Камеры и трубопроводы устройства согласно изобретению предпочтительно выполнены с возможностью герметизации для предотвращения попадания воздуха, кроме того, устройство предпочтительно снабжено клапанами и отверстиями, которые позволяют проводить дегазацию, в частности удалять поверхностно-адсорбированный кислород.
Вода, подаваемая в устройство согласно изобретению, предпочтительно является обескислороженной, например, при помощи обработки азотом.
"Камеры" в устройстве согласно изобретению могут иметь площадь внутреннего поперечного сечения, большую, чем площадь внутреннего поперечного сечения входных или выходных отверстий (по направлению движения потока), в альтернативном исполнении площади поперечного сечения в направлении движения потока могут быть практически постоянными, т.е. одна труба может функционировать как входная часть - камера - выходная часть.
Применение "распылительного гидрирования" с гомогенным катализом при получении МР контрастных агентов отличается новизной. Аналогично этому подобное гидрирование при получении аминокислот и фармацевтических препаратов также отличается новизной.
Способ является быстрым и эффективным, что составляет следующую задачу изобретения.
В соответствии с этой задачей изобретение обеспечивает способ получения аминокислоты, фармацевтического препарата или диагностического агента in vivo, отличающийся тем, что указанный способ включает операцию гидрирования, при которой раствор субстрата и катализатора гидрирования распыляют в камеру, содержащую водород.
Если гидрирование выполняют с использованием газа, в котором отношение 2Н:1H превышает 9:1, с использованием пapa-D2, при этом допускается также применение гетерогенного катализатора, то в таком случае удаление катализатора может включать фильтрование или другие способы удаления частиц.
Содержание всех упомянутых в данном описании публикаций приводится здесь в качестве ссылки.
Ниже приведено описание вариантов реализации способа и устройства согласно настоящему изобретению со ссылками на следующие неограничительные примеры и фигуры.
Фиг.1 - схематическое изображение устройства согласно изобретению.
Фиг.2 - схематическое изображение части устройства, приведенного на фиг.1.
Фиг.3 - схематическое изображение другой части устройства, приведенного на фиг.1.
Фиг.4 - схематическое изображение устройства согласно другой задаче настоящего изобретения.
Как показано на фиг.1, водород (1Н2) подают из цилиндра 1 по трубе 2 в генератор пара-1Н2 и далее камеру 3 гидрирования. Раствор катализатора гидрирования из резервуара 4 и раствор гидрируемого субстрата из резервуара 5 подают по трубам 6 и 7 к распылительному соплу в камере 3. Жидкость, оседающая в камере 3, проходит по трубопроводу 8 через трубу 9, которая выполнена из двух слоев мю-металла и представляет собой магнитный экран с внутренним полем менее 0,1 мкТл, в ионообменную колонку 10 и далее в распылительное сопло, установленное в камере 11 удаления растворителя. Перед тем, как жидкость войдет в ионообменную колонку, но после того, как она выйдет за пределы магнитного экранирования, по трубе 13 из резервуара 12 добавляют воду. Камера 11 удаления растворителя соединена трубой 14 с вакуумным насосом 15, который служит для удаления неводного растворителя, например ацетона. Жидкость, остающуюся в камере 11, удаляют через выходной трубопровод 16.
Как показано на фиг.2, азот (под давлением 3 бара) используют для вытеснения растворов катализатора и субстрата из резервуаров 4 и 5 в смесительную камеру 17 с водяной рубашкой и далее в распылительное сопло 18 (которое может быть пневматическим) в камере 3 гидрирования, которая снабжена клапанным отверстием 19 для выпуска водорода. В альтернативном варианте исполнения дозирование и смешивание субстрата и катализатора могут регулировать насосы с компьютерным управлением (не показаны). Азот может быть использован для вытеснения через магнитное экранирование 9 жидкости, собирающейся в камере гидрирования, чтобы смешивать ее с водой, которая также вытесняется азотом из резервуара 12. Как показано на фиг. 3, смесь раствор/вода проходит в смесительную камеру 20 с водяной рубашкой и далее через ионообменную колонку 10 длиной от 2 до 4 см, содержащую частицы сульфонированного полистирола размером 400 меш/ 2% дивинилбензола, а затем - к распылительному соплу 21 в камере 11 удаления растворителя. Для обеспечения полного удаления неводного растворителя камеру 11 буферизуют с использованием охлаждающей ловушки (не показана) с последующей подачей второго объема перед вакуумным насосом - это сбрасывает внезапную нагрузку, которая в противном случае падала бы на насос. После выхода из камеры 11 водная "контрастная среда" готова к использованию, в альтернативном случае можно забуферировать ее рН и отрегулировать ионный профиль (например, добавлять катионы плазмы).
Имеется два предпочтительных режима функционирования. В одном режиме устройство используют для заполнения шприца, который затем вынимают, и вводят контрастную среду пациенту. Во втором режиме устройство непрерывно выдает малые дозы контрастной среды в катетер, установленный пациенту. Второй режим обеспечивают более простую визуализацию изображения, поскольку оператор может регулировать поступление МР агента для получения удовлетворительного изображения.
На фиг. 4 показано устройство 30, которое подает гиперполяризованный раствор в шприц 31. В устройстве используют трехходовой переключающий клапан 32. Шприц должен быть установлен вертикально с направленной вверх ручкой поршня, чтобы обеспечить отсутствие пузырьков воздуха в растворе. При переключении клапана 32 раствор можно вводить в переходную трубу 33. Шприц или полость 34 с определенным объемом и низким трением устанавливают непосредственно перед инъекционной мишенью 35, при этом шприц 34 поглощает объем мертвой зоны и возможные пузырьки газа.
ПРИМЕР 1
Раствор тетрафторкарбоната (бицикло[2.2.1]гепта-2,5диен)-[1,4-бис(дифенилфосфино)бутан]-родия (I) (93,5 мг) в барботированном аргоном ацетоне (5 мл) загрузили в камеру А, а раствор 2-ацетоксиакриловой кислоты (110 мг, 0,85 ммоля) в барботированном аргоном ацетоне (5 мл) в камеру В. Камеру С заполнили дистиллированной, барботированной аргоном водой. Ионообменную смолу типа сульфонированного полистирола с 2% сшивкой, набухшую в воде и заряженную ионами натрия, загрузили в ионообменную колонку. В системе через рубашки циркулировала вода при температуре 42°С. Эксперимент начали с запуска компьютерной программы, которая управляла клапанами согласно схеме 1, как показано в таблице. Программа записана в системе LabView. После окончания программы через нижнюю часть камеры G с помощью шприца отобрали образец водного раствора гиперполяризованной O-ацетил-молочной кислоты.
Двухступенчатый мембранный насос с производительностью 3 м3/ч использовали для создания вакуума, а азот под давлением 3 бара - для создания вытесняющего давления.
Распылительные сопла представляли собой обычные сопла для промышленных мазутных горелок, одно - в камере D с мощностью 1,5 галлона США (5,678 л)/ч с углом конуса 60° и одно - в камере G с мощностью 1,0 галлон США (3,785 л)/ч с углом конуса 80°.
Магнитные клапаны - 8 Вт, 24 В постоянного тока с прокладками из этилен-пропилен-диенового сополимера (EPDM).
Магнитный экран был выполнен из двух концентрических труб, изготовленных из мю-металла.
ПРИМЕР 2
Гиперполяризованный раствор подавали с помощью устройства для получения параводородного контрастного агента, к которому присоединили трубку длиной, например, 50 мм. К этой трубке присоединили трехходовой переключающий клапан и шприц. Шприц установили вертикально с поршнем, направленным вверх, для обеспечения отсутствия воздуха в растворе. При этом пузырьки всплывали вверх и оставались в верхней части. При переключении клапана раствор можно было вводить в переходную трубу, например, длиной 3200 мм и диаметром 0,76 мм. Это создавало мертвую зону объемом 1,5 мл. Непосредственно перед канюлей "инъекционной мишени" (например, venflon или выпускного клапана) к трехходовой трубке присоединили шприц с определенным объемом и низким трением. Этот шприц поглощал объем мертвой зоны и возможные пузырьки газа из переходных труб. Для предотвращения выхода поршня шприца из цилиндра использовали стопорный винт. После заполнения шприца впрыскиваемый раствор направлялся канюлей к мишени. Для такой системы пригодны шприцы с притертыми цилиндром и поршнем.
С помощью описанного выше устройства было возможным вводить в хвостовую вену крысы физиологический раствор со скоростью 0,33 мл/с.
Формула изобретения
1. Способ получения магнитно-резонансного контрастного агента, включающий i) получение раствора в растворителе гидрируемого ненасыщенного соединения субстрата и катализатора гидрирования указанного соединения субстрата, ii) введение указанного раствора в форме капель в камеру, содержащую газообразный водород (Н 2), обогащенный параводородом (п-1Н2 ) и/или ортодейтерием (о-2Н2), для гидрирования указанного субстрата с целью образования гидрированного агента визуализации изображения, iii) возможно, обработку указанного гидрированного агента визуализации изображения магнитным полем, имеющим напряженность поля более низкую, чем напряженность окружающего поля Земли, iv) возможно, растворение указанного агента визуализации изображения в водной среде, v) возможно, отделение указанного катализатора от раствора указанного агента визуализации изображения в указанной водной среде, vi) возможно, отделение указанного растворителя от раствора указанного агента визуализации изображения в указанной водной среде, и vii) возможно, замораживание раствора указанного агента визуализации изображения в указанной водной среде.
2. Способ по п.1, в котором указанная напряженность поля в операции (iii) составляет менее 50 мкТл.
3. Способ по п.1, в котором указанная напряженность поля в операции (iii) составляет менее 1 мкТл.
4. Способ по п.1, в котором указанная напряженность поля в операции (iii) составляет менее 0,1 мкТл.
5. Способ по п.1, в котором напряженность поля в операции (iii) циклически изменяется от напряженности окружающего поля Земли до напряженности поля менее 0,1 мкТл, а затем обратно до напряженности окружающего поля Земли.
6. Способ по п.5, в котором длительность первой части цикла имеет порядок 1 мс, а второй части - порядок 10-10000 мс.
7. Способ по любому из пп.1-6, в котором указанный способ реализуют непосредственно в воде, при этом как указанный субстрат, так и указанный катализатор являются водорастворимыми.
8. Устройство для гидрирования, включающее камеру гидрирования с выходным отверстием для вывода жидкости в трубопровод, соединенный с входным отверстием генератора капель жидкости, направленного в камеру удаления растворителя, при этом указанная камера гидрирования с входным отверстием для ввода водорода и входным отверстием для ввода раствора дополнительно снабжена генератором капель жидкости, указанный трубопровод включает камеру удаления катализатора, установленную между указанной камерой гидрирования и указанной камерой удаления растворителя, и снабжен входным отверстием для ввода жидкости, причем указанная камера удаления растворителя снабжена выходным отверстием для вывода газа и выходным отверстием для вывода жидкости.
9. Устройство по п.8, в котором указанное устройство для гидрирования дополнительно снабжено таким магнитным экранированием, что магнитное поле внутри по меньшей мере части указанной камеры гидрирования и/или внутри по меньшей мере части указанного трубопровода составляет <50 мкТл.
10. Устройство по п.9, в котором указанное магнитное поле составляет <1 мкТл.
11. Устройство по п.10, в котором указанное магнитное поле составляет <0,1 мкТл.
12. Устройство по любому из пп.8-11, в котором указанный трубопровод снабжен входным отверстием для ввода жидкости, расположенным между указанной камерой гидрирования и указанной камерой удаления катализатора.
13. Способ по п.1 для получения аминокислоты, фармацевтического препарата или in vivo диагностического агента.
РИСУНКИ
MM4A Досрочное прекращение действия патента из-за неуплаты в установленный срок пошлины заподдержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 18.05.2011
Дата публикации: 20.03.2012
