Камзилат амлодипина, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе

 

Изобретение относится к новому соединению – камзилату амлодипина формулы (I)

Соединение формулы (I) получают обработкой амлодипина камфорсульфокислотой в органическом растворителе. В отличие от известных солей амлодипина камзилат амлодипина обладает повышенной стабильностью и остается стабильным в течение 4-х недель. Соединение формулы (I) является блокатором кальциевых каналов длительного действия и может быть использовано для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл., 3 ил.

Область техники

Настоящее изобретение относится к камзилату амлодипина формулы (1) и способу его получения

Амлодипин, общее название для соединения формулы (2), дикарбоксилата 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридина, является блокатором кальциевых каналов длительного действия, используемым для лечения таких сердечно-сосудистых заболеваний, как стенокардия, гипертензия и застойная кардиоплегия

Европейская патентная публикация №89167 раскрывает различные типы фармацевтически приемлемых солей амлодипина. Фармацевтически приемлемую соль получают добавлением фармацевтически приемлемой кислоты с образованием нетоксичной соли амлодипина кислотного типа, примеры которых включают гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат и глюконат. Среди этих солей наиболее предпочтительным является малеат.

Амлодипин в форме свободного основания используют для фармацевтических целей. Однако, вследствие того, что аморфный амлодипин характеризуется низкой стабильностью, предпочтительно вводить его в форме соли фармацевтически приемлемой кислоты.

Патентная публикация Кореи №95-6710 предполагает, что фармацевтически приемлемая соль должна отвечать четырем физико-химическим требованиям: высокая растворимость, хорошая стабильность, негигроскопичность и технологичность составов для таблеток.

Большинство солей амлодипина являются аморфными, и трудно получить их чистыми. Кроме того, аддитивные соли кислоты амлодипина, которые отвечают всем вышеуказанным требованиям, должны быть еще разработаны. Например, установлено, что даже малеат амлодипина, который предложен как наиболее предпочтительная фармацевтическая форма амлодипина, обладает относительно высокой растворимостью в воде, но разлагается в растворе в течение нескольких недель.

Патентная публикация Кореи №95-7228 раскрывает, что бензолсульфонат амлодипина (далее по тексту "безилат амлодипина") показывает высокую растворимость и хорошую стабильность и обладает пригодными для получения фармацевтических составов свойствами. Однако безилат амлодипина образован токсичной бензолсульфоновой кислотой, и поэтому существует проблема безопасности.

Авторы настоящего изобретения поставили своей задачей разработать новый кристаллический амлодипин, который бы удовлетворял всем требуемым характеристикам.

В соответствии с этим основной целью настоящего изобретения является разработка новой кристаллической соли амлодипина, которая является низкотоксичной и обладает фармацевтически приемлемыми свойствами.

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения разработан способ получения кристаллической соли амлодипина, предусматривающий использование относительно низкотоксичной по сравнению с бензолсульфоновой кислотой камфорсульфокислоты.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения разработан камзилат амлодипина, имеющий структуру формулы (1), который получают отличающимся новизной способом.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения разработана фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающая камзилат амлодипина в качестве активнодействующего ингредиента.

Вышеуказанные и другие цели, а также отличительные особенности настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания изобретения в сочетании с прилагаемыми чертежами, которые соответственно показывают:

Фиг.1: Рентгенограмма камзилата амлодипина настоящего изобретения;

Фиг.2: Рентгенограмма безилата амлодипина;

Фиг.3: Адгезионные свойства камзилата амлодипина настоящего изобретения и безилата амлодипина.

Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической соли амлодипина путем использования низкотоксичной камфорсульфокислоты.

Более подробно, способ настоящего изобретения включает следующие стадии:

1) растворение амлодипина формулы (2) в органическом растворителе;

2) добавление раствора камфорсульфокислоты в органическом растворителе к раствору амлодипина и перемешивание смеси в течение промежутка времени, достаточного для образования твердого вещества;

3) фильтрование, промывание и сушка твердого вещества

Кристаллическая соль амлодипина согласно настоящему изобретению может быть получена добавлением кислоты к раствору амлодипина или добавлением кислоты к реакционной смеси для получения амлодипина.

Предпочтительно использовать амлодипин стадии 1) в концентрации от 3 до 60% масс. для эффективного ускорения кристаллизации, более предпочтительно от 10 до 30% масс.

Камфорсульфокислота, которая может быть использована на стадии 2), включает, но без ограничения объема притязаний, (1S)-(+)-10-камфорсульфокислоту формулы (3), (1R)-(-)-10-камфорсульфокислоту формулы (4) и рацемическую 10-камфорсульфокислоту. Предпочтительно использовать камфорсульфокислоту в количестве от 0,1 до 5,0 эквивалентов в расчете на количество амлодипина, более предпочтительно – от 1,0 до 1,3 эквивалентов.

Органический растворитель, используемый на стадии 1) или 2), включает метанол, этанол, изопропанол и ацетонитрил.

Твердое вещество на стадии 2) предпочтительно образуется при температуре от –10 до 50°С, более предпочтительно – от 0 до 25°С

Кроме того, настоящее изобретение относится к камзилату амлодипина, полученного способом настоящего изобретения, который является низкотоксичным и обладает фармацевтически приемлемыми свойствами.

Данные рентгеноструктурного анализа доказывают (см. фиг.1 и 2), что кристаллическая соль амлодипина настоящего изобретения, камзилат амлодипина, имеет кристаллическую форму, отличную от аморфного соединения или безилата амлодипина, и согласно данным ЯМР анализа имеет структурную формулу (1)

Хорошо известно, что безилат амлодипина является наиболее подходящим для фармацевтического состава, но проблемой является стабильность вследствие использования токсичной бензолсульфокислоты. Чтобы решить эту проблему, в настоящем изобретении используют относительно низкотоксичную по сравнению с бензолсульфокислотой камфорсульфокислоту.

Токсичность камфорсульфокислоты сравнивают с токсичностью бензолсульфокислоты по результатам регистрации токсичных эффектов химических веществ (Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (RTECS)), и результат сравнения представлен в таблице 1.

Таблица 1 ВеществоПуть введенияПодопытное животноеДозаСсылка Бензолсульфо-кислотаОральныйКрысаLD 50890 мкл/кгAIHAAP23,95,1962 КожныйКошкаLD LO 10 г/кгJPETAB84,358,1945 ОральныйДикие птицыLD50 75 мг/кгTXAPA921,315,1972 (1S)-(+)-10-камфорсульфо-кислотаПодкожный МышьLD502502 мг/кгPHARAT 1,150,1946 (±)-10-камфорсульфо-кислота ОральныйПерепелLD50 >316 мг/кгEESADV6,149,1982 #LD50: доза 50% летального исхода, LDLO : минимальная летальная доза

Как показано в таблице 1, поскольку невозможно сравнить величину LD50 для одного типа между собой, то трудно непосредственно сравнить токсичность камфорсульфокислоты с токсичностью бензолсульфокислоты, однако можно подтвердить, что камфорсульфокислота, использованная в настоящем изобретении, показывает более низкую токсичность, чем бензолсульфокислота.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающей отличающийся элементом новизны камзилат амлодипина в качестве эффективно действующего ингредиента и фармацевтически приемлемые эксципиенты, носители или разбавители.

Фармацевтическая композиция может быть получена согласно любому из известных способов. При получении композиции активнодействующий ингредиент предпочтительно смешивают или разбавляют носителем или помещают внутрь носителя, который может находиться в виде капсулы, пакетика или другого контейнера. Когда носитель служит разбавителем, то он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, действующим как наполнитель, эксципиент или среда для активнодействующего ингредиента. Таким образом, составы могут быть в форме таблеток, пилюль, порошка, пакетика, эликсира, суспензии, эмульсии, раствора, сиропа, аэрозоля, мягкой или жесткой желатиновой капсулы, стерильного раствора для инъекций, стерильного упакованного порошка и т.п.

Примерами подходящих носителей, эксципиентов и разбавителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, альгинаты, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлоза, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, вода, метилгидроксибензоаты, пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Композиции могут дополнительно включать наполнители, антиагглютинирующие агенты, мягчители, смачивающие агенты, ароматизаторы, эмульгаторы, консерванты и т.п. Композиции настоящего изобретения могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активнодействующего ингредиента после его введения млекопитающему с использованием любого известного в этой области способа.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть введена различными путями, включая оральный, трансдермальный, подкожный, внутривенный и внутримышечный способ введения. В случае людей, типичная дневная доза камзилата амлодипина может находиться в пределах от примерно 1,0 до 10,0 мг/кг веса тела, предпочтительно – от 5,0 до 8,0 мг/кг веса тела, и он может быть введен разовой дозой или разделенными дозами.

Однако следует понимать, что количество реально введенного активнодействующего ингредиента должно быть определено, исходя из различных релевантных факторов, включающих подлежащее лечению состояние, выбранный способ введения, возраст, пол и вес тела отдельного пациента, и тяжести симптомов заболевания пациента; и поэтому вышеуказанная доза никоим образом не предназначена ограничить объем притязаний изобретения.

Следующие примеры и примеры испытаний даны исключительно в иллюстративных целях и не предназначены ограничить объем притязаний изобретения.

Пример 1: Получение камзилата амлодипина 1

12,25 г (0,03 моль) амлодипина (Hanmi Pharm. Co. Ltd.) растворяют в 50 мл метанола, охлаждают до 10°С, и постепенно добавляют к нему раствор 7,8 г (0,336 моль) (1S)-(+)-10-камфорсульфокислоты (Aldrich) в 19,5 мл метанола. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 час образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают 25 мл метанола и сушат с получением 16,7 г (выход: 86,8%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества.

Т пл. 198°С~202°С.

1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) (м.д.): 8,42 (с, 1Н), 7,82 (уш., 3Н), 7,35~7,13 (м, 4Н, ArН), 5,30 (с, 1Н), 4,73~4,55 (дд, 2Н), 3,96 (кв., 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,50 (с, 3Н), 3,34 (с, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 2,90~2,35 (дд, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,28~2,21 (м, 1Н), 1,95-1,77 (м, 3Н), 1,27 (м, 2Н), 1,26 (т, 3Н), 1,05(с, 3Н), 0,74 (с, 3Н).

Пример 2: Получение камзилата амлодипина 2

12,25 г (0,03 моль) амлодипина растворяют в 50 мл метанола, охлаждают до 10°С и постепенно добавляют к нему раствор 7,8 г (0,336 моль) (1R)-(-)-10-камфорсульфокислоты (Aldrich) в 19,5 мл метанола. 15,4 г (выход: 80%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества получают при использовании того же способа, что описан в примере 1.

Тпл.198°С~204°С.

1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) (м.д.): 8,42 (с, 1Н), 7,82 (уш., 3Н), 7,35~7,13 (м, 4Н, ArH), 5,30 (с, 1Н), 4,73~4,55 (дд, 2Н), 3,96 (кв., 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,50 (с, 3Н), 3,34 (с, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 2,90~2,35 (дд, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,28~2,21 (м, 1Н), 1,95~1,77 (м, 3Н), 1,27 (м, 2Н), 1,26 (т, 3Н), 1,05 (с, 3Н), 0,74 (с, 3Н).

Пример 3: Получение камзилата амлодипина 3

12,25 г (0,03 моль) амлодипина растворяют в 50 мл метанола, охлаждают до 10°С и постепенно добавляют к нему раствор 7,8 г (0,336 моль) (±)-10-камфорсульфокислоты (Aldrich) в 19,5 мл метанола. 16,0 г (выход: 83,2%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического вещества получают при использовании того же способа, что описан в примере 1.

Тпл.198°С~204°С.

1 Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) (м.д.): 8,42 (с, 1Н), 7,82 (уш., 3Н), 7,35~7,13 (м, 4Н, ArH), 5,30 (с, 1Н), 4,73~4,55 (дд, 2Н), 3,96 (кв., 2Н), 3,65 (м, 2Н), 3,50 (с, 3Н), 3,34 (с, 2Н), 3,08 (м, 2Н), 2,90~2,35 (дд, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н), 2,28~2,21 (м, 1Н), 1,95~1,77 (м, 3Н), 1,27 (м, 2Н), 1,26 (т, 3Н), 1,05 (с, 3Н), 0,74 (с, 3Н).

Экспериментальный пример 1: Испытание на растворимость

Растворимость соли амлодипина в воде предпочтительно составляет более 1 мг/мл при значениях рН от 1 до 7,5, предпочтительно при значении рН крови 7,4. Соответственно, растворимость и насыщенность рН каждого камзилата амлодипина, полученного в примерах 1 и 2, измеряли и сравнивали с безилатом амлодипина (Корейская патентная публикация №95-7228). Измерения выполняли в соответствии со способом, описанным в Корейской Фармакопии (Korean Ministry of Health and Welfare, General principle of medical supplies, том 1, Статья 29, 7-я ред.), который включает стадии: растворение каждого соединения в дистиллированной воде до насыщения, анализ насыщенного раствора с помощью жидкостной хроматографии и определение растворенного количества каждого соединения в расчете на количество амлодипина.

Таблица 2 СольРастворимость (мг/мл)Насыщенность рН Безилат амлодипина1,398 6,2 Камзилат амлодипина примера 1(S) 1,2256,0 Камзилат амлодипина примера 2(R)1,2506,2

Как видно из таблицы 2, насыщенность рН камзилата амлодипина настоящего изобретения и безилата амлодипина похожи, однако растворимость его несколько ниже, чем у безилата амлодинина, возможно, за счет разницы молекулярных масс камзилата амлодипина (М.В.=641,18) и безилата амлодипина (М.В.=559,06).

Экспериментальный пример 2: Испытание на стабильность

Измеряют изменение стабильности во времени обладающего элементами новизны камзилата амлодипина, полученного в примерах 1 и 2, и сравнивают ее со стабильностью безилата амлодипина. В частности, каждое соединение хранят при 55°С, относительной влажности примерно 50% и через 1, 2, 3 и 4 недели оставшееся количество активнодействующего амлодипина определяют жидкостной хроматографией.

Таблица 3 Соль Исходная1 неделя2 неделя3 неделя 4 неделя Безилат амлодипина 10,9920,9960,9930,993 Камзилат амлодипина примера 1(S) 110,99811 Камзилат амлодипина примера 2(R)1 111,0021

Как показано в таблице 3, безилат амлодипина претерпевает небольшое, но существенное разложение через 1 неделю, тогда как камзилат амлодипина настоящего изобретения остается стабильным в течение 4-х недель. Поэтому камзилат амлодипина настоящего изобретения является более стабильным, чем безилат амлодипина.

Экспериментальный пример 3: Испытание на негигроскопичность

Когда необходимо составить твердую форму лекарственного препарата, важно, чтобы препарат не обладал гигроскопичностью. В соответствии с этим, измеряют гигроскопичность камзилата амлодипина настоящего изобретения и сравнивают ее с гигроскопичностью безилата амлодипина.

Каждое соединение экспонируют в двух режимах: при 37°С и относительной влажности 75% в течение 24 часов (режим 1) и при 30°С и относительной влажности 95% в течение 3-х дней (режим 2), а затем измеряют содержание влаги в каждом соединении методом, описанным в патентной публикации Кореи №1995-7228.

Таблица 4 СольИсходная влажность (%)Режим 1 (%)Режим 2 (%) Безилат амлодипина0,050,050,15 Камзилат амлодипина примера 1(S) 0,050,050,15 Камзилат амлодипина примера 2(R)0,050,050,15

Результаты, показанные в таблице 4, свидетельствуют о том, что ни камзилат амлодипина настоящего изобретения, ни безилат амлодипина не являются гигроскопичными.

Экспериментальный пример 4: Сравнительное испытание адгезии

Измеряют адгезионную способность камзилата амлодипина и сравнивают ее с адгезионной способностью безилата амлодипина следующим образом.

Каждое соединение подвергают таблетированию способом, описанным в патентной публикации Кореи №95-7228, и соединение, прилипшее к перфоратору для таблеток, экстрагируют метанолом при различных объемах таблетирования, и количество его определяют на спектрометре.

Среднее значение из нескольких измерений определяют по наклонам линейных прямых на фигуре 3.

Таблица 5 Абсорбированное количество из таблеток (мг) Безилат амлодипина Камзилат амлодипинаКамзилат/безилат Коли-чество табле-токAVG.S.D AVG.S.DAVG.S.D 5032,95,633,08,2 1,000,08 10060,6 2,560,69,10,990,11 150102,715,7 101,114,60,990,01 220183,81,1177,12,1 0,960,01 250235,1 5,3234,813,31,00 0,03 300242,72,6 235,41,40,970,02

Как видно из таблицы 5, камзилат амлодипина настоящего изобретения и безилат амлодипина равны с точки зрения адгезионной ингибирующей способности (Фиг.3).

Хотя настоящее изобретение описано в рамках вышеописанных конкретных вариантов осуществления, следует понимать, что специалистами в данной области могут быть сделаны различные модификации и изменения, которые также попадают в объем притязаний изобретения, определенного прилагаемой формулой изобретения.

Формула изобретения

1. Камзилат амлодипина, имеющий структуру формулы (1)

2. Способ получения камзилата амлодипина по п.1, который включает следующие стадии:

1) растворение амлодипина формулы (2) в органическом растворителе;

2) добавление раствора камфорсульфокислоты в органическом растворителе к раствору амлодипина и перемешивание смеси в течение промежутка времени, достаточного для образования твердого вещества;

3) фильтрование, промывание и сушка твердого вещества

3. Способ по п.2, в котором камфорсульфокислоту выбирают из группы, включающей (1S)-(+)-10-камфорсульфокислоту формулы (3), (1R)-(-)-10-камфорсульфокислоту формулы (4) и рацемическую 10-камфорсульфокислоту

4. Способ по п.2, в котором концентрация амлодипина в смеси, используемой на стадии 2), составляет 3-60 мас.%.

5. Способ по п.2, в котором камфорсульфокислоту используют в количестве 0,1-5,0 эквивалентов в расчете на количество амлодипина.

6. Способ по п.2, в котором органический растворитель, использованный на стадии 1) или 2), выбирают из группы, включающей метанол, этанол, изопропанол и ацетонитрил.

7. Способ по п.2, в котором твердое вещество образуется при температуре от –10°С до 50°С.

8. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающая камзилат амлодипина по п.1 в качестве активнодействующего ингредиента.

РИСУНКИ



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в медицине

Изобретение относится к способу получения производных 1,4-дигидропиридина ф-лы (I), где R1 - водород; R2, R3 и R5 обозначают (С1-С5)алкокси-С(= O)-; R4 - фенил или замещенный галогеном фенил, R6 - гетероциклическое кольцо, содержащее до 2-х гетероатомов, выбранных из серы и азота; Y - метилен

Изобретение относится к 2-(иминометил)аминофенильным производным общей формулы I, где А ароматический остаток формулы Ia, R1 и R2 независимо Н, галоген, ОН, линейный или разветвленный С1-С6 алкил, линейный или разветвленный С1-С6 алкоксил, R3 -Н, линейный или разветвленный С1-С6 алкил, или -COR4, где R4 -С1-С6 алкил или остаток Iв, в линейный или разветвленный С1-С6 алкил или пятичленный гетероцикл, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из О, S, N, и в частности: тиофен, фуран, пиррол или тиазол, атомы углерода которых незамещены или замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из линейного или разветвленного С1-С6 алкила, С1-С6 алкоксила или галогена; Х-СО-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=,-CO- или связь, причем X' означает -(СН2)n-, где n = 0-6; Y означает -Y'-, -Y'-NH-CO-, -CO-Y', Y'-CO-, -N(R3)-Y'-, -Y-N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -Y'-O-, -Y'-O-Y', - или связь, причем Y' означает -(СН2)n-, где n = 0-6; Неt-пиррол, пирролидин, фуран, тиофен, имидазол, имидазолин, оксазол, изоксазол, оксазолин, изоксазолин, тиазол, тиазолин, тиазолидин, тиазолидинон, азетидин, пиперидин, имидазолидиндион, имидазолидинон

Изобретение относится к улучшенному способу получения амлодипин бензолсульфоната формулы I, которое используется для приготовления лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью кальциевых каналов, и используемого при лечении гипертензии, коронарных нарушений, включая стенокардию Принцметала и другие заболевания системы кровообращения

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения безилата амлодипина-3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата, который может найти применение при профилактике и лечении гипертензии

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения фелодипина, который заключается в том, что метиловый эфир 2,3-дихлорбензилиденацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с этиловым эфиром 3-аминокротоновой кислоты в кипящем спирте в присутствии пиридина в качестве катализатора, с последующей кристаллизацией полученного продукта из ацетона

Изобретение относится к новому способу получения безилата амлодипина формулы I, обладающему выраженными антигипертензивными и антиангинальными свойствами

Изобретение относится к способу получения 3- этил-5-метилового эфира 2-[2-(N-фталимидо)этоксиметил] -4-(2-хлорфенил) -1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридин-дикарбоновой кислоты формулы I

Изобретение относится к способам получения новых производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде R-изомеров общей формулы I, где R1 и R3 одинаковые или различные и означают C1-C8-алкил, который может быть замещен C1-C6-алкоксилом или гидроксилом, R2 - фенил, который может быть замещен галогеном или цианогруппой

Изобретение относится к новым производным 1,4-дигидропиридина ф-лы (I), где R1 и R3 обозначают C1-C8-алкил, незамещенный или замещенный C1-C6-алкоксилом или гидроксилом, или C3-C7-циклоалкил, R2 обозначает замещенный фенил, причем заместитель выбирают из группы, включающей галоген, циано, этинил, трифторметокси, метил, метилтио, трифторметил или C1-C4-алкоксил

Изобретение относится к получению фторсодержащих сульфокислот, а именно новых фторсодержащих -кетосульфокислот и их солей общей формулы I RFCOCH2SO2OZ, (I) где RF принимает значения CnF2n+1 при n = = 5-8; ц - C6H11, CF3O(CF2CF2O)mCF2 - при m = 1-3; C3F7O( CF2O) - при х = 0,1,2; Z = H или соль аммония, щелочного или щелочно-земельного металла или первичного, вторичного или третичного амина

Изобретение относится к новым производным 3-замещенного 4-арилхинолин-2-она формулы где R и R1 каждый независимо обозначает водород или метил; R2, R3 и R4 каждый независимо обозначает водород или трифторметил при условии, что R2, R3 и R4 не являются одновременно водородом; R5 обозначает бром или хлор; R6 обозначает водород или фтор; n обозначает целое число от 0 до 6; m обозначает целое число 0 или 1 и R7 обозначает СН3, CRR1OH, СНО, C=NOH, СОСН3 или арил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, метокси, амино и ацетиламино, или их нетоксичным фармацевтически приемлемым солям

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается ингибитора экспрессии интегрина, включающего в качестве активного ингридиента соединение сульфонамида формул Ia , Ib, средства, содержащего ингибитор экспрессии интегрина формул Ia, Ib, для лечения артериосклероза, псориаза, остеопороза, ангиогенеза, ретинального ангиогенеза, диабетической ретинопатии, воспалительных заболеваний, а также способ профилактики, лечения или облегчения течения болезни, связанной с повышенной экспрессией интегрина

Изобретение относится к области фармации

Изобретение относится к фармацевтике

Изобретение относится к медицине, а именно к жидким фармацевтическим композициям широкого спектра действия на основе алкалоидов эбурнаминового ряда и витаминов, которые могут быть использованы для улучшения кровообращения мозга, в частности, при лечении последствий черепно-мозговой травмы, а также для профилактики и лечения ишемических поражений мозга, стимулирования мозговой деятельности, для адаптации вестибулярного аппарата к перегрузкам

Изобретение относится к химии и медицине, в частности касается новых химических соединений - производных 3,4-бис(фуразан-3-ил)фуроксана общей формулы I: где R = R1 = ОН, NH2, N3 , низший алкоксил или группа общей формулы NR2R 3, где R2 = R3 = Н или R2 и R3 вместе с атомом азота образуют пиперидиновый цикл, или R = NH2 и R1 - (низший алканоил)аминогруппа, при условии, что R и R1 не обозначают метокси, обладающих фармакологической активностью

Изобретение относится к области фармацевтики и касается фармацевтического состава для улучшения мозгового кровообращения и способа его получения

Изобретение относится к области медицины, а именно к созданию миниаптечек неотложной само- и взаимопомощи
Наверх