Способ получения кальциевой соли d-гомопантотеновой кислоты

Авторы патента:

C07C235/12 - с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с ациклическим атомом углерода углеводородного радикала, замещенного карбоксильными группами

C07C231/04 - из кетонов реакциями с аммиаком или аминами

Изобретение относится к получению кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты, используемой для приготовления лекарственных форм препарата, обладающего ноотропным действием и являющегося высокоэффективным при лечении умственной отсталости у детей. Способ осуществляют путем обработки -аминомасляной кислоты соединениями кальция в среде растворителя с последующей конденсацией кальциевой соли -аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном при нагревании в среде растворителя. В качестве соединений кальция применяют изопропилат кальция. Изопропилат кальция получают растворением металлического кальция при нагревании в среде изопропилового спирта. Реакцию конденсации кальциевой соли -аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном проводят при нагревании в среде изопропилового спирта. Целевой продукт выделяют кристаллизацией из изопропилового спирта с последующей перекристаллизацией из водно-изопропанольного раствора с содержанием воды от 0 до 20 вес.%. Технический результат - увеличение выхода целевого продукта, сокращение длительности и упрощение технического процесса.

Изобретение относится к способам получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты, используемой для приготовления лекарственных форм препарата, обладающего ноотропным действием и являющегося высокоэффективным при лечении умственной отсталости у детей.

Известен способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты обработкой -аминомасляной кислоты (ГАМК) окисью или гидроокисью кальция с последующей конденсацией полученной кальциевой соли ГАМК с D-(-)-пантолактоном при нагревании в метаноле или эталоне (патент Японии №732 от 25.01.1966). Существенным недостатком способа является трудность получения чистой кальциевой соли ГАМК.

Известен также способ получения кальциевой соли гомопантотеновой кислоты обработкой ГАМК D-(-)-пантолактоном в метаноле в присутствии диэтиламина при нагревании (Химико-фармацевтический журнал. 1971 г., №9, с.21). Для перевода получаемой диэтиламониевой соли гомопантотеновой кислоты и очистки ее от не вступившего в реакцию ГАМК применяют ионообменную хроматографию. Нейтрализация гидратом окиси кальция водного раствора D-гомопантотеновой кислоты, полученного после вымывания с колонки и упаривания раствора досуха, приводит к кальциевой соли D(+) гомопантотеновой кислоты.

Существенным недостатком упомянутого способа является многостадийность процесса, применение высокотоксичных растворителей (метанола), необходимость проведения дополнительных операций очистки продукта.

Наиболее близким заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты, изложенный в регламенте ОПР 64-0309-18-91, Министерство медицинской промышленности СССР, г.Уфа, 1991 г.

В соответствии с регламентом способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты заключается во взаимодействии D-(-)- пантолактона с кальциевой солью ГАМК, приготовленной с помощью этилата кальция согласно следующей химической схеме

Этилат кальция и кальциевую соль ГАМК получают непосредственно перед конденсацией и из реакционной массы не выделяют. Для выделения технического продукта из смеси применяют кристаллизацию целевого продукта из спирта этилового с последующим центрифугированием. Для получения продукта, удовлетворяющего требованиям фармакопейной статьи, вводят перекристаллизацию технического продукта из водного 93%-ного этилового спирта. Для уменьшения времени стадии перекристаллизации (обычно 2-5 суток) на этой стадии применяют обработку реакционной массы ультразвуком.

Существенным недостатком способа по прототипу являются низкий выход целевого продукта на исходное сырье (53,8% по пантолактону), а также длительность и сложность процесса (стадии получения как технического, так и медицинского продуктов требуют по 2-5 суток). Отделение технического продукта от маточного раствора центрифугированием в связи с консистенцией раствора является сложным и длительным процессом.

Заявляемый способ направлен на увеличение выхода целевого продукта, сокращение длительности и упрощение технологического процесса.

Для достижения поставленной цели предложен способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты обработкой -аминомасляной кислоты соединениями кальция в среде, растворителя с последующей конденсацией кальциевой соли -аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном при нагревании в среде растворителя. При этом в качестве соединений кальция применяют изопропилат кальция в присутствии металлического кальция, изопропилат кальция получают растворением металлического кальция при нагревании в среде изопропилового спирта, реакцию конденсации кальциевой соли -аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном проводят при нагревании в среде изопропилового спирта, целевой продукт выделяют в присутствии металлического кальция, изопропилат кальция получают растворением металлического кальция при нагревании в среде изопропилового спирта, реакцию конденсации кальциевой соли -аминомасдяной кислоты с D-(-)-пантолактоном проводят при нагревании в среде изопропилового спирта, целевой продукт выделяют кристаллизацией из изопропилового спирта с последующей перекристаллизацией из водно-изопропанольного раствора с содержанием воды от 0 до 20 вес.%.

Увеличение выхода целевого продукта при проведении процессов синтеза и кристаллизации в среде изопропилового спирта может быть обусловлено следующими причинами.

1. Уменьшение активности изопропилата кальция в реакции с ГАМК по сравнению с соответствующими реакциями ГАМК с метилатом- и этилатом кальция. Действительно, реакции ГАМК с метилатом- и этилатом кальция в среде соответствующего спирта приводят к сильно окрашенным растворам, что свидетельствует о протекании побочных процессов. Возможно, более мягкая реакция менее активного изопропилата кальция в среде изопропилового спирта протекает более селективно и приводит к увеличению выхода целевого продукта.

2. Гетерогенность системы изопропилат кальция - изопропанол - ГАМК. В то время как реакция ГАМК с метилатом- и этилатом кальция в среде соответствующего спирта проходит в гомогенных условиях, плохая растворимость изопропилата кальция в изопропаноле приводит к образованию взвеси, и последующая реакция изопропилата кальция с ГАМК проходит в гетерофазных условиях, что, возможно, способствует селективности процесса.

3. Влияние изопропанола в процессе кристаллизации технического продукта. Обнаружено, что изопропанол является лучшей средой для кристаллизации технического продукта, чем этиловый или метиловый спирты. Процесс кристаллизации в изопропиловом спирте проходит намного быстрее, а количество получаемого технического продукта намного выше.

Реализация заявляемого способа позволяет: увеличить выход целевого продукта до 82% вместо 53,8% по прототипу, сократить стадии кристаллизаций технического и медицинского продуктов до 8-12 ч (вместо 2-5 суток по прототипу), упростить технологический процесс за счет ликвидации стадий отделения технического продукта центрифугированием и ультразвуковой обработки реакционной смеси.

Кроме того, применение изопропилового спирта вместо этилового позволяет снизить пожарную опасность производства.

Заявляемый способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В стеклянный реактор емкостью 100 л загружают 80 л изопропилового спирта, нагревают до кипения и порциями добавляют при перемешивании 1,6 кГ металлического кальция (~2 ч), после прибавления кипятят при перемешивании 2,5 ч, затем добавляют порциями в течение 30-60 мин 8,24 кГ -аминомасляной кислоты, дополнительно перемешивают при температуре кипения 2 ч; затем добавляют в течение 10-20 мин 10,4 кГ D-(-)-пантолактона, дополнительно перемешивают 80 мин. Полученный горячий раствор перекачивают в кристаллизатор на 150 л, где раствор оставляют на 8 ч при перемешивании и охлаждении холодной водой (10-15°С).

Надосадочную жидкость декантируют, в кристаллизатор добавляют 37,0 кГ изопропилового спирта и 5,9 кГ воды (содержание воды в добавляемой смеси 13,8%), нагревают до температуры 50-60°С до растворения осадка, добавляют 500 г осветляющего угля и раствор фильтруют горячим через друк-фильтр. Полученный раствор оставляют перемешивать на 10 ч при комнатной температуре, затем центрифугируют взвесь и сушат в вакууме при 50-60°С 16 ч. После сушки получают 15,7 кГ продукта (77,8%) с содержанием основного вещества 98,8% (содержание -аминомасляной кислоты - 0,6%, содержание D-(-)-пантолактона - 0,15%).

Пример 2. В 3-горлую круглодонную колбу на 0,5 л, снабженную металлической мешалкой, термометром, обратным холодильником, поместили 200 мл изопропилового спирта и 4 г металлического кальция, нагревали при перемешивании до кипения, дополнительно перемешивали при кипении 4 ч; засыпали порциями 20,6 г -аминомасляной кислоты в течение 10-20 мин, перемешивали при кипении 2 ч, добавляли в течение 5 мин 26,0 г D-(-)-пантолактона, перемешивали дополнительно 2 ч, отфильтровали остатки металлического кальция и оставили стоять фильтрат при комнатной температуре на ночь. Отфильтровали осадок на воронке Бюхнера, промыли 20 мл изопропилового спирта, сушили при 50°С 2 ч.

Содержание основного вещества в техническом продукте - 79,5%, содержание -аминомасляной кислоты - 9,8%.

Технический продукт растворили в 200 мл изопропилового спирта при 60°С, оставили охлаждаться до комнатной температуры. При охлаждении начинает выпадать осадок. Отфильтровали, сушили при 50°С 2 ч. Содержание основного вещества - 85,4%, содержание -аминомасляной кислоты - 9,6%.

Пример 3. То же, что в примере 2, но перекристаллизацию технического продукта приводили в смеси изопропиловый спирт - вода. Технический продукт растворили в 200 г смеси изопропиловый спирт - вода (содержание воды - 20%) при 60°С, оставили охлаждаться при комнатной температуре. Кристаллизация началась через 3 недели, получено 11,0 г вещества (21,8%), содержание основного вещества - 97,6%, содержание -аминомасляной кислоты - 0,5%.

Таким образом, заявляемый способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты обеспечивает более полное протекание реакции с образованием минимального количества побочных продуктов, что как следствие обусловливает высокий выход и высокое качество выделенного из реакционной массы целевого продукта.

Формула изобретения

Способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты обработкой -аминомасляной кислоты соединениями кальция в среде растворителя с последующей конденсацией кальциевой соли -аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном при нагревании в среде растворителя, отличающийся тем, что в качестве соединений кальция применяют изопропилат кальция, полученный путем растворения металлического кальция при нагревании в среде изопропилового спирта, реакцию конденсации кальциевой соли -аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном проводят при нагревании в среде изопропилового спирта, целевой продукт выделяют кристаллизацией из изопропилового спирта с последующей перекристаллизацией из водно-изопропанольного раствора с содержанием воды от 0 до 20 вес.%.

PC4A - Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:Насыбуллин Радик Равильевич,Исмагилов Искандар Халлиулович

(73) Патентообладатель:Закрытое акционерное общество "Мир-Фарм"

Договор № РД0023654 зарегистрирован 02.07.2007

Извещение опубликовано: 10.08.2007 БИ: 22/2007

Изобретение относится к ферментативно отщепляемому линкеру, связанному с твердой фазой, выбранной из группы, включающий керамику, стекло, латекс, сшитые поперечными связями полистиролы, сшитые поперечными связями полиакриламиды или другие смолы, природные полимеры, силикагели, аэрогели и гидрогели, на котором по функциональной группе синтезируют органические соединения, причем линкер содержит место, узнаваемое гидролитическим ферментом, и при реакции с ферментом распадается так, что в синтезированном продукте не остается никаких участков молекулы линкера, причем данное место, узнаваемое ферментом, выбрано из группы, включающей сложноэфирные связи, амидокислотные связи, простые эфирные связи, сложноэфирные связи в эфирах фосфорной кислоты и гликозидные связи, и что узнаваемое ферментом место и место, при котором высвобождается продукт синтеза посредством распада линкера, являются различными, а также к способу его получения

Способ очистки -пантотената кальция // 541839

Патент 403670 // 403670

Способ получения а-оксибутирилкарбаминовой и а- оксибутириламидощавелевой кислот // 168682

Ариламиды ацетоуксусной кислоты // 2219163

Изобретение относится к ариламидам ацетоуксусной кислоты общей формулы где R обозначает водород или один или несколько заместителей из группы, включающей алкил, алкокси и галоген, в виде застывшего расплава с влагосодержанием в пределах от 5 до 15 мас.% в технически применимой и удобной для использования форме; способу их получения путем взаимодействия дикетена с соответствующим ароматическим амином в присутствии воды или водных смесей растворителей или в присутствии водного маточного раствора, состоящего, по меньшей мере, на 80 мас.% из воды

Способ получения метахлорбензгидрилформамида // 2050349

Изобретение относится к способам получения метахлорбензгидрилформамида, который может быть использован в качестве промежуточного продукта при получении биологически активных соединений, в частности при промышленном освоении выпуска оригинального отечественного антиконвульсанта галодифа (мета-хлорбензгидрилмочевины)

Способ получения амида ацетоуксусной кислоты // 1557962

Изобретение относится к усовершенствованию способа получения амида ацетоуксусной кислоты, который находит применение в синтезе органических веществ

Способ получения моно- или n,n-3amelueh амидов карбоновых кислот с числом атомов углерода до 3 // 373270

Способ получения амида а, y-диокси-р, р-диметил- масляной кислоты // 360340

Способ совл\естного получения // 327181

Способ совместного получения хлороформа и n,n-3ameuj,ehhoro формамида // 287923

Патент 245073 // 245073

Способ получения замещенных з-ациламинопропанолов-1 // 239316

Способ получения алкенил-р-алкилациламиноалкилкетонов // 232230

Способ получения n, n-бис-ацетоацетариламидов // 2283300

Изобретение относится к получению N,N-бис-ацетоацетилариламидов, которые применяются в качестве азосоставляющих в производстве высокопрочных азопигментов

N-замещенные амиды 2-гидрокси-4-оксо-4-(41-хлорфенил)2-бутеновой кислоты, проявляющие противомикробную активность // 2429225

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному веществу - N-замещенному амиду 2-гидрокси-4-оксо-4-(41-хлорфенил)2-бутеновой кислоты формулы (I), где R=2,6-(СН3)2С 6Н3 (Iа); 2,4,6-(СН3)3 С6Н2 (Iб), которое проявляет выраженную противомикробную активность и при этом обладает низкой токсичностью

Анальгетическое средство // 2447059

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым соединениям класса амидов NH-ацил-5-йодантраниловой кислоты общей формулы (I), где: R1=CH2C 6H5, R=4-NO2 (I); R1=CH 2CH=CH2, R=3-NO2 (II); R1 =CH2CH=CH2, R=4-CH3 (III)

Способ получения кальциевых солей оптически активной [d] или рацемической [d, l] гомопантотеновой кислот // 2544503

Изобретение относится к способу получения кальциевой соли оптически активной D-гомопантотеновой кислоты, используемой в качестве лекарственного средства ноотропного действия. Способ включает обработку γ-аминомасляной кислоты соединениями кальция в среде растворителя с последующей конденсацией кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с пантолактоном. Обработку γ-аминомасляной кислоты ведут металлическим кальцием в среде абсолютированного изопропанола. Конденсацию кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном сначала проводят в среде абсолютированного изопропанола при одновременной его отгонке, а затем после полной его отгонки - в расплаве при температуре 103-105°C в течение двух часов. К расплаву добавляют водный изопропанол и перемешивают массу. Целевой продукт выделяют из водного изопропанола фильтрацией и сушат при температуре 80-90°C. Изобретение относится также к способу получения кальциевой соли рацемической D,L-гомопантотеновой кислоты. Предлагаемые способы позволяют увеличить выход целевого продукта, сократить общее время проведения процесса и расход абсолютированного изопропанола. 2 н.п. ф-лы, 2 пр.

Способ получения амидов из карбонильных соединений // 2620269

Изобретение относится к способу получения амидов восстановительным амидированием карбонильных соединений под действием монооксида углерода. Способ получения амидов осуществляют восстановительным амидированием карбонильных соединений при повышенном давлении и нагревании в присутствии металлического катализатора в полярном растворителе, применяя в качестве восстановителя монооксид углерода. В качестве катализатора используют соли или карбонилы металла, выбранного из группы, включающей родий, рутений, иридий, кобальт, железо. Мольное соотношение амида, карбонильного соединения и катализатора составляет (0,5-1,5):1,0:(0,005-0,05), предпочтительно 1,5:1,0:0,01. В качестве растворителя используют тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, хлористый метилен, спирты. Способ осуществляют при давлении 5-150 атм и при температуре 30-250°C. Технический результат – технологичный и экономичный способ получения амидов восстановительным амидированием карбонильных соединений, пригодный для применения в промышленности. 5 з.п. ф-лы, 30 пр.

Нитрооксипроизводные и их соли, фармацевтическая композиция на их основе и их применение в качестве лекарственных средств для лечения хронической боли // 2340598

Производные 4-диметиламиномасляной кислоты // 2474573