Производные 4-гидроксибифенилгидразида

Авторы патента:

C07C281/02 - Производные угольной кислоты, содержащие функциональные группы, отнесенные к группам C07C269/00-C07C279/00, в которых по меньшей мере один атом азота этих функциональных групп связан с другим атомом азота, не входящим в нитро- или нитрозогруппы

Изобретение относится к соединениям формулы

где R представляет собой водород или CO₂CH(CH ₃)₂. Предложены способы получения соединений IA (R представляет собой Н) и IB (R представляет собой СО₂СН(СН₃)₂). Способ получения соединения IB включает взаимодействие 4-гидроксибифенила с диизопропилазодикарбоксилатом в присутствии эффективного количества кислоты Льюиса в подходящем растворителе. Соотношение концентрации кислоты Льюиса и 4-гидроксибифенила в реакционной смеси находится в интервале от 1:0,2 до 1:1,1 (моль/моль). Способ получения соединения IA включает гидролиз соединения IB в присутствии эффективного количества основания и подходящего органического растворителя. Основание выбрано из группы, включающей гидроксид натрия и гидроксид калия. Процесс проводят при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры 110°С. Соотношение концентрации основания и соединения IB составляет от 7:1 до 10:1 (моль/моль).Предложены способы (варианты) получения соединения формулы

Способ включает получение соединений IB, IA. Затем соединение IA метилируют в присутствии эффективного количества метилирующего агента, основания и подходящего органического растворителя. Метилирующий агент выбран из группы, включающей диметилсульфат и метилйодид. Основание выбрано из группы, включающей карбонат натрия и карбонат калия. Соотношение концентрации метилирующего агента и соединения IA составляет от 1:1 до 1,2:1 (моль/моль), основания и соединения IA составляет от 1:1 до 3:1 (моль/моль). Технический результат – производные 4-гидроксибифенилгидразида, полезные для получения бифеназата. 5 с. и 19 з.п. ф-лы.

Данное изобретение относится к некоторым производным 4-гидроксибифенилгидразида, полезным в качестве промежуточных продуктов при получении изопропил-2-(4-метокси-[1,1’-бифенил]-3-ил)гидразинкарбоксилата (бифеназата).

В патенте США №5367093 описывается способ получения производного фенилгидразина, изопропил-2-(4-метокси-[1,1’-бифенил]-3-ил)гидразинкарбоксилата (бифеназата), обладающего митицидной активностью, с использованием шестистадийной методики, которая включает нежелательные стадии получения и восстановления соли диазония.

Некоторые производные фенилгидразина могут быть получены с использованием способов, описанных в патенте США №4864032 (аминирование Гриньяра); в публикациях Mitchell, J. Org. Chem. 59: 682 (1994) (аминирование аренов, используемых в качестве доноров электронов); Lenarsic, J. Org. Chem. 64: 2558 (1999) (аминирование электрофильных азодикарбоксилатов).

Целью данного изобретения являются новые промежуточные продукты, полезные для получения бифеназата. Еще одной целью данного изобретения является новый способ получения бифеназата.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение относится к соединениям формулы

где R представляет собой водород (IA) или остаток сложного изопропилового эфира (СO₂СН(СН₃)₂ ) (IB):

Соединения формул IA и IB пригодны в качестве промежуточных продуктов при получении бифеназата.

Данное изобретение относится также к способу получения соединения IA, который включает гидролиз соединения IB в присутствии эффективного количества основания в подходящем органическом растворителе.

Данное изобретение относится также к способу получения бифеназата, включающему метилирование соединения IA в присутствии эффективного количества метилирующего агента и основания в подходящем растворителе.

Подробное описание изобретения

Соединения данного изобретения могут быть получены в соответствии с методикой, представленной на Схеме 1.

1. Аминирование

4-Гидроксибифенил подвергается взаимодействию с ди-изопропилазодикарбоксилатом в присутствии эффективного количества кислоты Льюиса в подходящем растворителе для получения соединения IB. Пригодные кислоты Льюиса включают, например, этерат трифторид бора и хлорид алюминия. Соотношение концентраций кислоты Льюиса и 4-гидроксибифенила в реакционной смеси может находиться в интервале от примерно 1:0,2 до примерно 1:1,1 (моль/моль) и предпочтительно равно примерно 1:1,1 (моль/моль). Подходящими органическими растворителями являются органические растворители, которые не оказывают вредного воздействия на реакцию аминирования и включают, например, этилацетат, дихлорметан, толуол и глим. Температура реакционной смеси должна находиться в интервале от примерно 0°С до примерно 60°С и предпочтительна комнатная температура.

2. Селективный гидролиз

Соединение IB подвергается взаимодействию с эффективным количеством основания в подходящем органическом растворителе для получения соединения IA. Полезными являются те основания, которые могут гидролизовать функциональную группу сложного эфира, и такие основания включают, например, гидроксид натрия и гидроксид калия. Соотношение концентраций основания и соединения IB может заключаться в интервале от примерно 7:1 до примерно 10:1 (моль/моль) и предпочтительно равно примерно 9:1 (моль/моль). Подходящими органическими растворителями являются органические растворители, которые не оказывают вредного воздействия на гидролиз, и такими растворителями являются, например, толуол, диметилсульфоксид и глим. Предпочтительно температура органического растворителя должна быть выше комнатной температуры и ниже 110°С.

После этого соединение IA подвергается метилированию в присутствии эффективного количества метилирующего агента и основания в подходящем органическом растворителе. В настоящем изобретении метилирующим агентом является любое соединение, которое способно вводить метильную группу вместо атома водорода 4-гидроксигруппы в соединении IA. Полезные метилирующие агенты включают, например, диметилсульфат и метилийодид. Соотношение концентраций метилирующего агента и соединения IA может находиться в интервале от примерно 1:1 до примерно 1:1,2 (моль/моль) и предпочтительно равно примерно 1:1 (моль/моль). Полезными основания являются основные соединения, которые могут депротонировать фенолы и включают, например, карбонат натрия и карбонат калия. Соотношение концентраций основания и соединения IA может находиться в интервале от примерно 1:1 до примерно 3:1 (моль/моль), предпочтительно примерно 2:1 (моль/моль). Подходящими органическими растворителями являются органические растворители, которые не оказывают вредного воздействия на реакцию метилирования и включают, например, толуол и ацетон. Реакция метилирования может проводиться примерно при комнатной температуре. Пример процесса метилирования приведен на схеме 2:

Приведенные далее примеры иллюстрируют данное изобретение.

Пример 1

Получение сложного 1-[4-гидрокси(1,1’-бифенил)-3-ил]-, бис(1-метилэтил)эфира 1,2-гидразиндикарбоновой кислоты

К раствору 4-гидроксибифенила (5,50 г) в этилацетате (60 мл) при комнатной температуре добавляют этерат трифторида бора (4,1 мл). Полученную смесь охлаждают до -5°С, по каплям добавляют диизопропилазодикарбоксилат (6,3 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. После этого смесь гасят водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (50 мл). Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме до масла, которое хроматографируют на силикагеле (элюирование: 20-30% этилацетат/гексан) с получением соединения IB в виде твердого вещества бежевого цвета (10,65 г, выход 88%).

¹ H ЯМР (м.д., в СDCl₃): м (12) 1,30; м (2) 5,04; м (2) 7,10; м (1) 7,32; дд (2) 7,43; м (3) 7,51-7,55; уш. с (1) 8,53.

Пример 2

Получение 2-[4-гидрокси(1,1’-бифенил)-3-ил]-,1-метилэтилового эфира гидразинкарбоновой кислоты (соединение IA)

Гидроксид калия (5,0 г) при перемешивании добавляют к суспензии соединения IB, полученного в примере 1 (5,15 г), в толуоле (50 мл). Через полученную смесь пурпурного цвета в течение 20 минут барботируют азот, затем ее нагревают до 45°С и выдерживают в этих условиях 4 дня. После этого смесь охлаждают до 0°С и к смеси добавляют 6 М НСl до тех пор, пока рН смеси не достигнет примерно 1. Затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют до твердого вещества коричневого цвета. Перекристаллизация полученного продукта из толуола приводит к получению соединения IA в виде порошка бежевого цвета (3,35 г, выход 85%).

¹ H ЯМР (м.д., в CDCl₃): д (6) 1,81, септет (1) 5,04; уш. д (1) 5,91; уш. с (1) 6,61; д (1) 6,74; дд (1) 7,01; д (1) 7,14; дд (1) 7/32; дд (2) 7,42; дд (2) 7,61.

Пример 3

Получение 2-(4-метокси-[1,1’-бифенил]-3-ил)-,1-метилэтилового эфира гидразинкарбоновой кислоты (бифеназата)

Через суспензию соединения IA, полученного в примере 1, (2,63 г) и карбоната калия (2,50 г) в ацетоне (40 мл) в течение 20 минут барботируют азот. Затем к полученной суспензии при комнатной температуре добавляют диметилсульфат (0,96 мл). Спустя 2 часа полученную смесь охлаждают на ледяной бане. После этого к реакционной смеси осторожно добавляют (~30 мл) 2 М НСl до тех пор, пока рН реакционной смеси не достигнет примерно 1. Реакционную смесь концентрируют для удаления большей части ацетона. Твердое вещество, образованное при концентрировании реакционной смеси, отфильтровывают, промывают водой, гексаном и сушат на воздухе с отсосом с получением бифеназата (2,60 г).

Данные ¹Н ЯМР соответствуют данным, приведенным для бифеназата в Патенте США №5367093.

Формула изобретения

1. Соединение формулы

где R представляет собой водород или СO₂СН(СН ₃)₂.

2. Соединение по п.1 формулы

3. Соединение по п.1 формулы

4. Способ получения соединения формулы

включающий взаимодействие 4-гидроксибифенила с диизопропилазодикарбоксилатом в присутствии эффективного количества кислоты Льюиса в подходящем растворителе.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что соотношение концентрации кислоты Льюиса и концентрации 4-гидроксибифенила в реакционной смеси находится в интервале от примерно 1:0,2 до примерно 1:1,1 (моль/моль).

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что соотношение концентрации кислоты Льюиса и концентрации 4-гидроксибифенила в реакционной смеси составляет примерно 1:1,1 (моль/моль).

7. Способ по п.5, отличающийся тем, что кислота Льюиса выбрана из группы, включающей этерат трифторида бора и хлорид алюминия.

8. Способ по п.4, отличающийся тем, что органический растворитель выбран из группы, включающей этилацетат, дихлорметан, толуол, глим и диэтиловый эфир.

9. Способ получения соединения формулы

который включает гидролиз соединения формулы

в присутствии эффективного количества основания и подходящего органического растворителя.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что основание выбрано из группы, включающей гидроксид натрия и гидроксид калия.

11. Способ по п.9, отличающийся тем, что органический растворитель выбран из группы, включающей толуол, диметилсульфоксид и глим.

12. Способ по п.9, отличающийся тем, что его проводят при температуре в интервале от комнатной температуры до температуры 110°С.

13. Способ по п.9, отличающийся тем, что соотношение концентрации основания и концентрации соединения IB составляет от примерно 7:1 до примерно 10:1 (моль/моль).

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что соотношение концентрации основания и концентрации соединения IB составляет примерно 7:1.

15. Способ получения соединения формулы

который включает метилирование соединения формулы

в присутствии эффективного количества метилирующего агента, основания и подходящего органического растворителя.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что метилирующий агент выбран из группы, включающей диметилсульфат и метилйодид.

17. Способ по п.15, отличающийся тем, что основание выбрано из группы, включающей карбонат натрия и карбонат калия.

18. Способ по п.15, отличающийся тем, что органический растворитель выбран из группы, включающей толуол и ацетон.

19. Способ по п.15, отличающийся тем, что его проводят примерно при комнатной температуре.

20. Способ по п.15, отличающийся тем, что соотношение концентрации метилирующего агента и концентрации соединения IA составляет от примерно 1:1 до примерно 1,2:1 (моль/моль).

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что соотношение концентрации метилирующего агента и концентрации соединения IA составляет примерно 1:1 (моль/моль).

22. Способ по п.15, отличающийся тем, что соотношение концентрации основания к концентрации соединения IA составляет от примерно 1:1 до примерно 3:1 (моль/моль).

23. Способ по п.22, отличающийся тем, что соотношение концентрации основания к концентрации соединения IA составляет примерно 2:1 (маc./маc.).

24. Способ получения соединения формулы

который включает (а) взаимодействие 4-гидроксибифенила с диизопропилазодикарбоксилатом в присутствии эффективного количества кислоты Льюиса в подходящем растворителе для получения соединения формулы

(b) гидролиз соединения формулы IB в присутствии эффективного количества основания и подходящего растворителя для получения соединения формулы

и (с) метилирование соединения формулы IA в присутствии эффективного количества метилирующего агента и основания в подходящем органическом растворителе для получения соединения формулы

Изобретение относится к способу получения кристаллов аминогуанидин-бикарбоната взаимодействием водного раствора цианамида и водного раствора гидразингидрата в присутствии СО2, причем процесс проводят с небольшим дефицитом цианамида по отношению к его стехиометрическому количеству при молярном отношении цианамид/гидразин от 0,8 до 0,99

Аминогуанидинкарбоксилаты // 2162462

Аминопроизводные оксо- или гидроксизамещенных гидразинов, способ их получения и фармацевтические композиции для ингибирования ретровирусной протеазы // 2126794

Способы получения бициклических амидиногидразонов (варианты) и бициклические гидроксиамидины // 2126381

Изобретение относится к новым способам получения фармацевтически активных бициклических амидинозамещенных амидиногидразонов, и к новым бициклическим гидроксиамидинам, которые являются промежуточными соединениями для получения фармацевтически активных бициклических амидинозамещенных амидиногидразонов, в виде различных таутомерных форм, а также в виде смеси таутомеров; и/или, если им еются солеобразующие группы, в виде солей

Фенилгидразиновые производные, способ борьбы с вредителями и инсектоакарицидонематоцидная композиция // 2109730

Изобретение относится к соединениям, имеющим структурную формулу I, где X, Y, R и Z определены в описании заявки

Производные адамантана, проявляющие ингибирующую активность в отношении респираторно-сцинцитиального вируса // 1736141

Способ получения производных карбазиновой кислоты // 1542413

Изобретение относится к гидразинпроизводным угольной кислоты, в частности к получению производных карбазиновой кислоты формулы A-C(O)-NH-NH-C(O)-OR, где A - фенил C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">3</SB> алкил, C<SB POS="POST">3</SB>-C<SB POS="POST">6</SB>-алкил, галоген(C<SB POS="POST">2</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>)-алкил R-C<SB POS="POST">1</SB>-C<SB POS="POST">4</SB>-алкил, при условии, что если R-этил, A не может иметь значение трет-бутил, которые обладают свойством повышать привес домашних животных и могут быть использованы в сельском хозяйстве

Замещенные 3-гидразинопропионаты или их фармацевтически пригодные соли,обладающие антиаритмической активностью // 1247012

(адамантоил)-семикарбазид или 1-(1-адамантоил)- тиосемикарбазид,проявляющие ингибирующую активность против вирусов гриппа,осповакцины и венесуэльского энцефаломиелита лошадей // 677298

Способ получения селеносемикарьазида // 420620

Способ получения высокочистого 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина // 2335497

Хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса // 2490253

Изобретение относится к соединениям общей Формулы III и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой (C1-С6)алкил-O-, фенил-(С1 -С6)алкил-O-; арил, выбранный из фенила, нафтила, и , который возможно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения; или гетероарил, имеющий четыре или пять атомов углерода и один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, который возможно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения; В представляет собой фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, где заместители выбраны из (С1-С 6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С 1-С6)алкил-О-, гидрокси, амино и галогено; и R1 и R2 независимо представляют собой (С 1-С6)алкил, фенил-(С1-С6 )алкил-, гидрокси-(С1-С6)алкил, (С 3-С7)циклоалкил, (С2-С6 )алкенил или (С2-С6)алкинил; при условии, что R1 отличается от R2; где абсолютной конфигурацией асимметрического атома углерода, несущего R 1 и R2, преимущественно является R-конфигурация

Производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 // 2526256

Изобретение относится к соединению, представленное формулой (I), в которой A1 обозначает бензол или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиразина, имидазола, тиазола, пиримидина, тиофена, пиридазина, бензоксазина и оксобензоксазина; A2 обозначает бензол, в случае необходимости замещенный фтором, или тиофен; B1 обозначает водород, низший алкил, в случае необходимости замещенный пиперазинилом или морфолино, галогензамещенный низший алкил, низший алкокси, замещенный карбамоилом, ациламино, карбамоил или низший алкилкарбонилокси (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B1 не обозначает ациламино); B2 обозначает водород или функциональную группу, содержащую по меньшей мере один атом азота, выбранную из группы, состоящей из ациламино, пирролидинила, морфолино, пиперидинила, в случае необходимости замещенного ацилом, пиперазинила, в случае необходимости замещенного низшим алкилом или ацилом, пиразолила, диазабицикло[2.2.1]гептила, в случае необходимости замещенного ацилом, и ди-(низший алкил)амино, в случае необходимости замещенного амино или ациламино (при условии, что, когда A1 обозначает тиазол, B2 не обозначает ациламино); Y обозначает группу, представленную формулой (II), в которой J обозначает этилен или низший алкинилен; L обозначает связь; M обозначает связь; X обозначает -(CH2)m-, -(CH2)m-O- или -(CH2)m-NR2- (где m означает целое число от 0 до 3, и R2 обозначает водород); D обозначает -NR3-, где R3 обозначает водород; и E обозначает амино, или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы (I) используются и для изготовления фармацевтического средства или фармацевтической композиции, предназначенных для лечения или профилактики заболеваний, связанных с VAP-1. Технический результат - производное бензола или тиофена в качестве ингибитора VAP-1. 9 н. и 4 з.п. ф-лы, 25 табл., 125 пр.

Ацилгидразоны и семикарбазоны, состав на их основе, способ для привлечения зооспор, способ контроля оомицетного ложного патогенного гриба (варианты) и способ контроля болезни растений // 2528955

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Соединение выбирают из группы, включающей формулу 1, формулу 2, формулу 3, формулу 4, формулу 5 и формулу 6. Формула 1 представляет собой где R1 = изобутил, втор-бутил или трет-бутил-CH2; R2=H; n=0-25. Формула 2 представляет собой где R1 = втор-бутил или трет-бутил-CH2; R2=H. Формула 3 представляет собой где R1 = изобутил, втор-бутил или трет-бутил-CH2; R2=H. Формула 4 представляет собой где R1 = изобутил; R2=H; R3 = н-алкил, содержащий 2-25 атомов углерода, за исключением н-гептила и н-ундецила, разветвленный алкил, содержащий 4-25 атомов углерода, замещенный или незамещенный циклоалкил, содержащий 3-25 атомов углерода, или замещенный или незамещенный арилалкил, содержащий 12-26 атомов углерода; либо R1 = втор-бутил или трет-бутил-CH2; R2=H; R3 = н-алкил, содержащий 1-25 атомов углерода, разветвленный алкил, содержащий 3-25 атомов углерода, замещенный или незамещенный циклоалкил, содержащий 7-25 атомов углерода, или замещенный или незамещенный арилалкил, содержащий 7-25 атомов углерода; либо R1 = изобутил; R2 = метил; и R3 = н-алкил, содержащий 2, 3, 6 и 12-25 атомов углерода, разветвленный алкил, содержащий 3-25 атомов углерода, замещенный или незамещенный циклоалкил, содержащий 3-25 атомов углерода, или замещенный или незамещенный арилалкил, содержащий 7-25 атомов углерода. Формула 5 представляет собой где R4=H, алкил, галогеналкил, алкокси, алкилтио, галогеналкокси или галогеналкилтио, каждый из которых содержит 1-4 атома углерода, или галоген, гидроксильная группа, нитрогруппа, группа карбоновой кислоты или цианогруппа; и либо R1 = втор-бутил или трет-бутил-CH2; и R2=H; либо R1 = изобутил; и R2 = метил; и формула 6 представляет собой где R4 = H, алкил, галогеналкил, алкокси, алкилтио, галогеналкокси, галогеналкилтио, каждый из которых содержит 1-4 атома углерода, или галоген, гидроксильная группа, нитрогруппа группа карбоновой кислоты или цианогруппа; и либо R1 = изобутил, втор-бутил или трет-бутил-CH2; R2=H; либо R1 = изобутил; и R2 = метил. Для привлечения зооспор растительных патогенных оомицетных грибов или контроля болезней растений применяют указанные соединения. Изобретение позволяет повысить эффективность обработки. 6 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 ил.

Ингибиторы неприлизина // 2605557

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой -OR7; R2 представляет собой Н; X выбран из пиразола, триазола, бензотриазола, тетразола, оксазола, изоксазола, тиазола, пиридазина, пиримидина и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -С1-6алкила; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-С1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОСН3, -NHC(O)CH3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; и R3, когда он присутствует, соединен с атомом углерода; R4 выбран из Н; -ОН; -C1-2алкилен-COOR35; -пиридинила; и фенила или бензила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и -ОСН3; и R4, когда он присутствует, соединен с атомом углерода или атомом азота; а равен 0; или а равен 1; и R5 выбран из галогена и -CN; b равен 0; или b равен 1, и R6 выбран из Cl, F, -ОН, -СН3, -ОСН3 и -CF3; или b равен 2, и R6 каждый независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3, или -ОСН3, или b равен 3, и R6 каждый независимо выбран из галогена или -СН3; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -С1-3алкилен-С6-10арила, -С0-6алкиленморфолинила или диоксол-2-онметила, формулы (а); или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения формулы (I) получают путем конденсации соединения формулы 1 с соединением формулы 2, где Р1 представляет собой Н или трет-бутоксикарбонил; и при этом способ дополнительно включает снятие защитной группы соединения формулы 1, когда Р1 представляет собой трет-бутоксикарбонил. Также соединения формулы (I) получают путем снятия защитной группы соединения формулы (6) или его соли; где R1P представляет собой -O-Р3, где Р3 представляет собой метил. Изобретение также относится к промежуточным соединениям, представленным формулами (1) и (6). Соединения формулы (I) предназначены для ингибирования активности неприлизина. Технический результат - соединения, обладающие ингибирующей неприлизин активностью. 7 н. и 12 з.п. ф-лы, 9 пр. ,(а), ,

Хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса // 2640807

Изобретение относится к способу получения энантиомерно обогащенного соединения, имеющего Формулу III, где А представляет собой (С1-С6)алкил-O-, фенил-(С1-С6)алкил-O-; арил, выбранный из фенила, нафтила, бензо[1,3]диоксола, 2,3-бензо[1,4]диоксина, который возможно замещен 1-3 заместителями, где заместители выбраны из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкил-O-, гидрокси, амино и галогено; или гетероарил, имеющий четыре или пять атомов углерода и один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, который возможно замещен 1-3 заместителями, где заместители выбраны из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкил-O-, гидрокси, амино и галогено; В представляет собой фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, где заместители выбраны из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкил-O-, гидрокси, амино и галогено; и R1 и R2 независимо представляют собой (С1-С6)алкил, фенил-(С1-С6)алкил-, гидрокси-(С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, (С2-С6)алкенил или (С2-С6)алкинил; при условии, что R1 отличается от R2; где абсолютной конфигурацией асимметрического атома углерода, несущего R1 и R2, является R-конфигурация; включающему (а) взаимодействие ацилгидразина Формулы XI с кетоном Формулы XII с образованием соединения Формулы XIII, где R1 отличается от R2, (б) восстановление соединения Формулы XIII в присутствии хирального катализатора с образованием соединения Формулы R-XIV и (в) взаимодействие соединения Формулы R-XIV с соединением Формулы B-CO-LG, где LG представляет собой уходящую группу, с образованием соединения, имеющего Формулу III. Технический результат - хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции генов. 5 з.п. ф-лы, 25 ил., 11 табл. , ,