Способ получения n-ацилпроизводных 4-аминоантипирина

Авторы патента:

C07D231/22 - с арильными радикалами, связанными с атомами азота кольца

Изобретение относится к области синтеза биологически активных соединений, а именно к способам получения N-ацилпроизводных 4-аминоантипирина, обладающих болеутоляющим и противовоспалительным действием. Процесс конденсации свободной кислоты с 4-аминоантипирином ведут в индифферентном органическом растворителе, несмешивающемся с водой и образующем с ней азеотроп, в отсутствие каких-либо конденсирующих или влагопоглощающих реагентов, в присутствии каталитических количеств сильных кислотных катализаторов, таких как бензол- и толуолсульфокислоты, а образующуюся в процессе реакции воду отгоняют азеотропом с растворителем, в котором проводится реакция с возвратом растворителя в реакционную массу после отделения воды. Технический результат: стабильные высокие выходы продуктов, упрощение выделения и очистки продуктов, снижение количества технологических операций, а также снижение токсичности технологического процесса и образующихся отходов. 2 табл.

Известен способ получения антипириламидов карбоновых кислот C₁-C₇ путем взаимодействия 4-аминоантипирина с соответствующей кислотой в серной кислоте при 70-98°С, а в качестве водоотнимающего средства используют серный ангидрид (АС СССР №1011641, БИ №14, 100, 1983).

К недостаткам описанного способа необходимо отнести невозможность синтеза антипириламидов карбоновых кислот с числом углерода в алкильном остатке более 7, а также непредельных и ароматических кислот.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому изобретению является способ получения 4-ациламиноантипирина реакцией ацилирования 4-аминоантипирина (3 моль) свободной кислотой (3 моль) в среде индифферентного растворителя (например, сухой бензол), прикапывая раствор треххлористого фосфора (1,25 моль) в разогревающуюся реакционную массу в течении 15-20 мин при температуре не более 70°С. Затем массу перемешивают при кипении 2-4 часа до прекращения выделения газообразного хлористого водорода, который поглощается водой. После этого растворитель отгоняют, добавляют изопропиловый спирт и еще раз отгоняют растворитель (азеотроп спирта с бензолом). После отгонки реакционную смесь растворяют в изопропиловом спирте и при перемешивании добавляют 60%-ный водный изопропиловый спирт, затем охлаждают до 10°С и нейтрализуют раствором едкого натра или кали до рН 9. Выпавший осадок соответствующего ациламиноантипирина отфильтровывают и промывают 20% изопропиловым спиртом. Выход 82-89% (Шмидт Е.В. и др. // Хим. фарм. журн. - 1982, №1, С.61).

К недостаткам описанного способа получения необходимо отнести применение агрессивного и высокотоксичного реагента треххлористого фосфора, высокая чувствительность реакционной массы к влаге, снижающая выход и качество целевых продуктов, выделение в процессе реакции агрессивного газа - хлористого водорода, поглощение и утилизация которого представляет определенные технологические трудности и образование токсичных отходов, содержащих соли фосфористой кислоты.

Задачей настоящего изобретения является исключение из процесса высокотоксичных реагентов и отходов.

Поставленная задача достигается тем, что процесс конденсации кислоты с 4-аминоантипирином ведут в индифферентном органическом растворителе, несмешивающемся с водой и образующем с ней азеотроп, в отсутствие каких-либо конденсирующих или влагопоглощающих реагентов, в присутствии сильных кислотных катализаторов, таких как бензол- и толуолсульфокислоты, а образующуюся в процессе реакции воду отгоняют азеотропом с растворителем, в котором проводится реакция с возвратом растворителя в реакционную массу после отделения воды.

При выборе растворителя для осуществления процесса полезно, чтобы растворитель не смешивался с водой, т.к. после азеотропной отгонки и разделения растворитель можно вернуть в реакционную массу.

Другим важным отличием настоящего изобретения является наличие каталитических количеств арилсульфокислоты (например бензол- и толуолсульфокислоты), которые позволяют сократить время протекания процесса.

Кроме того, с целью сокращения времени процесса, желательно выбирать растворитель с более высокой температурой кипения, что показано на примере реакции 4-аминоантипирина со стеариновой кислотой в присутствии толуолсульфокислоты (табл.1, пп.1-3).

Существенно, что об окончании реакции можно судить по прекращению выделения воды из конденсата паров реакционной массы.

Важным является также соблюдение мольных соотношений реагентов. Влияние соотношений реагентов на выход целевого продукта и время процесса показано на примере взаимодействия 4-аминоантипирина (ААП) с фенилуксусной кислотой (ФУК) в присутствии толуолсульфокислоты (ТСК) в условиях заявляемого изобретения (табл.2). Так, уменьшение количества ФУК ниже 0,005 моль на 0,01 моль ААП приводит к неоправданному расходу ценного реагента ААП, существенному снижению выхода целевого продукта и увеличению затрат на очистку целевого продукта от непрореагировавшего ААП (табл.2, п.1). С другой стороны, увеличение количества ФУК свыше 0,02 моль на 0,01 моль ААП приводит лишь к непроизводительному расходу ФУК и увеличению затрат на очистку конечного продукта от избытка ФУК (табл.2, п.3).

Важным условием протекания процесса является наличие в реакционной массе катализатора. Так, в отсутствие катализатора реакция идет с незначительной скоростью (табл.2, п.4) вследствие малой концентрации катализирующих протонов, образующихся при диссоциации исходной карбоновой кислоты. Применение количества катализатора ниже 0,00001 моль на 0,01 моль ААП ведет к увеличению продолжительности процесса, а увеличение свыше 0,001 моль не приводит к улучшению каких-либо параметров процесса, а напротив, к увеличению расхода катализатора и сложностям в очистке целевого продукта (табл.2, пп.5-6).

Найденные условия синтеза ацилпроизводных 4-аминоантипирина и определенные мольные соотношения реагентов справедливы и при масштабировании загрузок реагентов. Так, пропорциональное увеличение количества реагентов в 10 раз приводит лишь к незначительному увеличению времени процесса (табл.2, п.7), что свидетельствует о важности мольных соотношений реагентов, а не их абсолютных значений.

Разработанный способ позволяет существенно расширить круг карбоновых кислот, вступающих в реакцию ацилирования 4-аминоантипирина за счет длинноцепочечных алкил-, арилалкилкарбоновых кислот, а также кислот, содержащих непредельные двойные связи, тем самым увеличить доступность и количество потенциально возможных биологически активных ациламиноантипиринов.

Таким образом, совокупность нововведенных признаков позволяет получать ацилпроизводные (в том числе содержащие реакционноспособные непредельные связи) 4-аминоантипирина, с высокими выходами со значительным снижением токсичности используемых реагентов и образующихся отходов.

Пример

В одногорлую колбу, снабженную насадкой Дина-Старка с обратным холодильником, загружают 2,03 г (0,01 моль) ААП, 2,70 г (0,01 моль) стеариновой кислоты, 0,02 г (0,0001 моль) ТСК и 30 мл п-ксилола. Реакционную массу кипятят 1,5 часа до прекращения выделения воды с азеотропом. По окончании растворитель удаляют (желательно под вакуумом), затем добавляют 5 мл изопропилового спирта и еще раз удаляют растворитель (для более полного удаления ксилола азеотропом с изопропиловым спиртом). Горячий остаток растворяют в 10 мл изопропилового спирта и добавляют 12 мл 5%-ного раствора карбоната натрия. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 60%-го водного изопропилового спирта. Выход 78-80%.

Формула изобретения

Способ получения N-ацилпроизводных 4-аминоантипирина реакцией ацилирования 4-аминоантипирина в среде органических растворителей свободной карбоновой кислотой, представляющей алкил-, арилалкил-карбоновую кислоту, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии каталитических количеств арилсульфокислоты при температуре кипения реакционной массы с азеотропной отгонкой образующейся воды при мольном соотношении реагентов

4-Аминоантипирин 1

Алкил-, арилалкил-карбоновая кислота 0,5:2,0

Арилсульфокислота 0,001:0,01

4-(ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-оны, способ их получения и фармацевтическая композиция // 2180659

Изобретение относится к 4-(ариламинометилен)-2,4-дигидропиразол-3-онам общей формулы I, где R1 обозначает бензил, алкоксибензил с 1-3 С-атомами в алкильной части, незамещенный или замещенный однократно - трехкратно амино, ацилом, галогеном, нитро, CN, АО-, карбоксилом, карбамоилом, N-алкилкарбамоилом, N, N-диалкилкарбамоилом (с 1-6 С-атомами в алкильной части), A-CO-NH-, А-О-СО-NH-, А-О-СО-NA-, SO2NR4R5 (R4 и R5 могут обозначать Н или алкил с 1-6 С-атомами или NR4R5 представляет 5- или 6-членное кольцо, на выбор с другими гетероатомами, как N, или О, которое может быть замещено А), А-СО-NH-SO2-, A-CO-NA-SO2-, (А-SO2-)2N-, тетразолилом фенил; или пиридил; R2 обозначает алкил с 1-5 С-атомами, этоксикарбонилметил, гидроксикарбонилметил; R3 обозначает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 С-атомами, неразветвленный или разветвленный алкокси с 1-5 С-атомами или СF3 А обозначает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 С-атомами или СF3, а также к их солям

Способ получения 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона- 5(йодантипирина) // 2179551

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 (йодантипирина), являющегося лекарственным препаратом

2-[(дигидро)пиразолил-3'-оксиметилен]анилиды, способы их получения, промежуточные соединения, средство борьбы с сельскохозяйственными вредителями и вредоносными грибами и способы борьбы // 2151142

Изобретение относится к 2-[(дигидро)пиразолил-3'-оксиметилен] анилидам формулы I в которой означает простую либо двойную связь, а индексы и заместители имеют следующее значение: n означает 0, 1 или 2; m означает 0, 1 или 2, причем заместители R2 могут быть различными, если m больше 1; X означает прямую связь, О или NRa; Ra означает водород; R1 означает галоген или C1-С4алкил, или в случае, если n означает 2, представляет собой дополнительно связанный с двумя смежными атомами кольца углеводородный мостик, включающий 3 или 4 атома углерода; R2 означает нитро, галоген, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, или С1-С4алкоксикарбонил; R3 означает необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный насыщенный цикл или необязательно замещенный одно- либо двухядерный ароматический радикал, который наряду с атомами углерода может содержать в качестве членов цикла от одного до четырех атомов азота; R4 означает водород, необязательно замещенный алкил; R5 означает алкил или в случае, если X означает NRa, дополнительно представляет собой водород

Способ получения 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона- 5(йодантипирина) (варианты) // 2106344

Изобретение относится к способу получения 1-фенил-2,3-диметил-4 йодпиразолона-5 (йодантипирина), обладающего антипиретическим антиневрологическим действием, входящего в состав антиасматических препаратов, таких как Felsol, Vastylu, а также проявившего высокую активность против клещевого энцефалита

Производные n-фенилпиразола // 2051909

Изобретение относится к производным пиразола, конкретно к N-фенилпиразолу, которые могут найти применение в сельском хозяйстве

Производные 3-циано-5-алкокси-1-арилпиразолов и композиция на их основе // 2037488

Изобретение относится к производным арилпиразола, а также к их использованию в композициях для уничтожения членистоногих, нематод, гельминтов и простейших вредителей

Гидрохлориды 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие гипотензивной, иммуностимулирующей и антиаллергической активностью // 1822149

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям - гидрохлоридам 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающим гипотензивной, иммуностимулирующей и антиаллергической активностью, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности

4-(2'-нафтиламино-4'-хлорфенил)-метилантипирин, проявляющий анальгетическую активность // 1136450

Способ получения антипириламидов // 1011641

Производные пиразола для лечения вирусных заболеваний // 2270832

Изобретение относится к производным пиразола формулы I-A где R1 означает (С1-С12 )алкил, который необязательно может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из фтора, хлора и брома, (С3-С8 )циклоалкил, фенил, пиридил или (С1-С4)алкил, замещенный фенилом; R2' означает необязательно замещенный фенил, где фенил может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из (С1-С4)алкила, (С1 -С4)алкоксила, гидроксила, фтора, хлора, брома, циангруппы и нитрогруппы; R3 означает (С1-С12 )алкил или (С1-С4)алкокси-(С 1-С4)алкил; А' означает (С1-С 4)алкил, замещенный необязательно замещенным фенилом или необязательно замещенным 4-пиридилом, где фенил или 4-пиридил могут быть замещены 1-2 заместителями, выбранными из (С1 -С4)алкила, (С1-С4)алкоксила, гидроксила, фтора, хлора, брома, циангруппы и NRR', где R и R' независимо друг от друга означают водород или (С 1-С4)алкил, или А' означает группу формулы СН2-U-гетероциклил, где U представляет O, S или NR'', где R'' означает водород или (С1-С4 )алкил и где гетероциклил означает пиридил или пиримидинил, который необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из (С 1-С4)алкила, фтора, хлора, брома, циангруппы, нитрогруппы и NRR', где R и R' независимо друг от друга означают водород или (С1-С4)алкил, или А' означает группу формулы СН(ОН)фенил, или А' означает группу CH=CHW, где W означает фенил; Х означает S или О, и их фармацевтически приемлемым солям

Способ получения 1-фенил-2,3-диметил-4-иодпиразолона-5 (иодантипирина) // 2289577

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-фенил-2,3-диметил-4-иодпиразолона-5 (иодантипирина), являющегося лекарственным препаратом

Способ получения 5-гидрокси-4-тиометилпиразольного соединения // 2386619

Изобретение относится к способу получения 5-гидрокси-4-тиометилпиразольного соединения, согласно которому пиразольное соединение, представленное общей формулой (1), вводят в реакцию с сернистым соединением, представленным общей формулой (2), в присутствии основания и формальдегида, в результате чего получают 5-гидрокси-4-тиометилпиразольное соединение, представленное общей формулой (3), где радикалы и символы в указанных формулах имеют значения, определенные в формуле изобретения

Дипиразолы в качестве средств для центральной нервной системы // 2401258

Способ получения 1-фенил-2,3-диметил-4-иодпиразолона-5 (йодантипирина) // 2401830

Изобретение относится к области органической химии и синтезу лекарственных веществ и может найти широкое применение для получения 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5 (йодантипирина)

Производные пиразолона // 2407737

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, где заместители R 1-R4 имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения

Ингибиторы сигма-рецептора // 2417987

Изобретение относится к применению соединений, охарактеризованных формулами (I) и (IB), или их фармацевтически приемлемых солей, изомеров или гидратов для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором, выбранного из психоза, невропатической боли или воспалительной боли и нарушения движения, такого как дистония или поздняя дискинезия, моторных нарушений, включая аллодиниюи/или гипералгезию

Способ получения соединения 5-алкокси-4-гидроксиметилпиразола // 2451677

Полиморфы и сольваты гидрохлорида 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина // 2560150

Изобретение относится к полиморфам и сольватам гидрохлоридной соли 4-[2-[[5-метил-1-(2-нафталинил)-1Н-пиразол-3-ил]окси]этил]морфолина (Р027), способам их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям. 12 н. и 5 з.п. ф-лы, 43 ил., 28 табл., 6 пр.

Кислородзамещенные производные 3-гетероароиламинопропионовых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств // 2561126

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой C(R1); D представляет собой N(R2); Е представляет собой N; G выбирают из группы, состоящей из R71-O-C(O)- и R72-N(R73)-С(O)-; R1 выбирают из водорода, галогена и (С1-С6)-алкила; R2 выбирают из (C1-C7)-алкила, (С3-С7)-циклоалкил-CsH2s- и Ar-CsH2s-, где s равен 0, 1, 2 и 3; R10 выбирают из R11-O-, R12-N(R13)-С(О)-О- и Het2-C(O)-О-; R11 выбирают из водорода, R14, (С3-С7)-циклоалкила и Ar; R12 и R13 независимо друг от друга выбирают из водорода, R15 и Ar; R14 представляет собой (C1-С10)-алкил, который необязательно замещен 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, НО-, R16-O-, оксо, (С3-С7)-циклоалкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, Ar, Het1, Het3, ди((C1-C4)-алкил)N-С(О)- и Het1-C(O)-; R15 представляет собой (С1-С6)-алкил; R16 представляет собой (C1-C6)-алкил, который необязательно замещен (С1-С4)-алкил-О-; R30 выбирают из группы, состоящей из R31, R32-CuH2u- и Het3-CuH2u-, где u равен 0; R31, R32 и R33 являются такими, как указано в формуле изобретения; R40 представляет собой водород; R30 и R40 вместе представляют собой (СН2)x, при этом х равен 2, 3, 4 или 5; R50 выбирают из группы, состоящей из водорода и НО-; R60 представляет собой водород; R71, R72 и R73 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar выбирают из группы, состоящей из фенила и ароматического 6-членного моноциклического гетероцикла, который включает один атом азота, при этом фенил и гетероцикл являются необязательно замещенными 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, (С1-С6)-алкила, необязательно замещенного 1-3 атомами фтора, (C1-C6)-алкил-О-, (C1-C6)-алкил-S(О)m-, H2N-S(O)2- и NC-; Het1, Het2, Het3 и Het4 являются такими, как указано в формуле изобретения; m равен 0, 1 и 2. Также изобретение относится к способу получения соединений формулы I, фармацевтической композиции и применению. Технический результат - соединения формулы I, обладающие свойствами ингибиторов протеазы катепсина А. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 762 пр.