Способ получения 5,6-бензтиохроманона-4
Изобретение относится к способу получения 5,6-бензтиохроманона-4[3Н-нафто(2,1-В)тиопиран-1(2Н)-она]
Способ заключается в циклоконденсации 2-нафтилтиопропионитрила в присутствии полифосфорной кислоты при температуре 80-120°С, молярном соотношении 2-нафтилтиопропионитрил:полифосфорная кислота 1:3-6 и времени реакции 0.5-4 ч с последующим гидролизом образующегося хроманимина-4 в водной среде и выделением целевого продукта. Настоящий способ позволяет повысить выход целевого продукта и упростить его выделение и очистку.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 5,6-бензтиохроманона-4(3,4-дигидро-2Н-1-тиафенантрен-4-она; 2,3-дигидронафто[2,1-b]тиопиран-4-она)
5,6-Бензтиохроманон-4 используется в качестве компонента светополимеризующихся композиций (Пат. США №4134813, 16.01.1979). Сообщается о получении на основе 5,6-бензтиохроманона-4 ряда производных, являющихся ингибиторами альдозо-редуктазы, терапевтическими агентами для лечения осложнений хронического диабета (Пат. США №4181728, 01.01.1980) и антагонистами рецепторов серотонина 3 (Пат. США №5347012, 13.09.1994)
Известен метод синтеза тиохроманонов (Пат. США №4992564, 12.02.1991; №4918203, 3.02.1988), основанный на взаимодействии паразамещенных ароматических тиолов и акриловых кислот. Процесс включает стадию этерификации тиола, последующую перегруппировку образовавшегося меркаптоакрилата в соответствующий меркаптовинилкетон и циклизацию последнего в тиохроманон. Реакция проводится в среде безводного фтористого водорода и может быть описана следующим уравнением
X=NH2, NO2, CnH2n+1 ; R=H, Cl, F, Br, CnH2n+1; n=1-20.
Время реакции 5,5 ч, выход хроманона 
50%. Недостатком данного метода является использование коррозионноактивного и токсичного фтористого водорода.
Более предпочтительными представляются синтезы тиохроманонов в результате внутримолекулярной конденсации арентиопропионовых кислот и их нитрилов
Х=СООН, CN; R=H, СН3, F, Cl и др.
В качестве циклизующих агентов обычно используют минеральные кислоты: серную, полифосфорную и др.
Предложен способ (Пат. США №2792407, 14.05.57), в котором циклизацию (3-арилокси- и (3-арилтиопропионитрилов (в том числе 2-нафтилтиопропионитрила) проводят при температуре >120°С, лучше 140-200°С, в присутствии 1 моль, лучше 2 моль, полифосфорной кислоты в органическом растворителе (толуол, ксилол, мезитилен, диэтилцеллозольв, диэтилкарбитол, дибутиловый эфир). Реакционную смесь выливают в воду для гидролиза образовавшегося 4-хроманимина до 4-хроманона, который экстрагируют бензолом. Экстракт промывают 5%-ной водной щелочью, высушивают Na2 SO4, отгоняют растворитель. В единственном приведенном примере получения 4-хроманона на основе фенилоксипропионитрила выход целевого продукта составляет 39,5%.
Недостатками данного способа являются низкие выходы целевых продуктов и сложность их выделения, использование в высокотемпературном процессе токсичных и пожароопасных органических растворителей.
Наиболее близким к предлагаемому является способ получения 5,6-бензтиохроманона-4 (Bachman G.B. and Levine H.A. Aminoalkanol Derivatives of Benzo(f)chroman / J. Am. Chem. Soc. - 1947. - Vol. 69, №10. - P.2341-2345), в котором циклизацию 2-нафтилтиопропионитрила (10,6 г) проводят в присутствии концентрированной серной кислоты (100 г) при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу выливают в 800 мл воды и оставляют на ночь. Осадок промывают 100 мл 5%-ного раствора соды, отфильтровывают, промывают на фильтре водой и перекристаллизовывают из метанола. Получают 4,6 г 5,6-бензтиохроманона-4 (выход 43.2%) с температурой плавления 67-68°С. Недостатком данного способа является низкий выход целевого продукта вследствие образования побочных продуктов, наличие высококоррозионной среды и большого количества кислых отходов.
Задача изобретения: повышение выхода 5,6-бензтиохроманона-4, упрощение его выделения и очистки.
Для решения поставленной задачи предлагается способ получения 5,6-бензтиохроманона-4 циклоконденсацией 2-нафтилтиопропионитрила в присутствии полифосфорной кислоты при повышенной температуре и последующим гидролизом образующегося хроманимина-4 в водной среде.
Полифосфорную кислоту получают смешением 8 вес.ч. Р 2О5 с 5 об.ч. 85%-ной ортофосфорной кислоты при 85°С в течение 0,5 ч.
Реакцию циклоконденсации проводят при температуре 80-120°С в течение 0,5-4 ч используя 5-10 г полифосфорной кислоты на 1 г (3-6 моль на 1 моль) нитрила.
По окончании конденсации реакционную массу охлаждают до 80-90°С, выливают в ледяную воду и перемешивают в течение 1 ч для гидролиза образовавшегося хроманимина. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают под вакуумом.
Окончательную очистку 5,6-бензтиохроманона-4 осуществляют методом флаш-хроматографии на сухой колонке, заполненной окисью алюминия. Для этого раствор продукта в этилацетате вводят в верхнюю часть колонки (20×50 мм), заполненной хроматографической окисью алюминия. В качестве элюента используют смесь петролейный эфир - этилацетат в соотношении 4:1. После удаления растворителя под вакуумом получают 5,6-бензтиохроманон-4 с температурой плавления 66-68°С.
Отличием предлагаемого способа от прототипа является проведение реакции при 3-6-кратном молярном избытке полифосфорной кислоты по отношению 2-нафтилтиопропионитрилу в отсутствие органического растворителя. Это позволяет снизить температуру реакции, повысить выход целевого продукта и упростить его выделение. Использование флаш-хроматографии на сухой колонке для очистки 5,6-бензтиохроманона-4 позволяет получить продукты более высокого качества.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами
Пример 1. В реактор загружают 2 г (0,0094 моль) 2-нафтилтиопропионитрила и 20 г (0.059 моль) полифосфорной кислоты, отношение полифосфорная кислота/нитрил равно 6. Реакционную массу нагревают до температуры 105°С и перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. После охлаждения до 80-90°С реакционную массу выливают в 100 мл ледяной воды и перемешивают в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают под вакуумом. Для окончательной очистки сырой продукт растворяют в 4 мл этилацетата и раствор вводят в верхнюю часть колонки (20×50 мм)заполненной хроматографической окисью алюминия. После удаления этилацетата колонку элюируют 50 мл смеси петролейный эфир - этилацетат в соотношении 4:1. После отгонки растворителя под вакуумом получают 5,6-бензтиохроманон-4 с выходом 693 мас.% и температурой плавления 66-68°С. Затем колонку промывают 30 мл ацетона и выделяют 2-нафтилтиопропионоамид с выходом 153 мас.% и температурой плавления 124-129°С.
Пример 2. В реактор загружают 2 г (0094 моль) 2-нафтилтиопропионитрила и 16 г (0.047 моль) полифосфорной кислоты, отношение полифосфорная кислота/нитрил равно 5. Реакционную массу нагревают до температуры 80°С и перемешивают при этой температуре в течение 4 ч. После этого реакционную массу выливают в 100 мл ледяной воды и перемешивают в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают под вакуумом. Окончательную очистку проводят аналогично примеру 1, получают 5,6-бензтиохроманон-4 с выходом 532 мас.%, температура плавления 66-68°С и 2-нафтилтиопропионоамид с выходом 20,54 мас.% температура плавления 124-129°С.
Пример 3. В реактор загружают 2 г (0,0094 моль) 2-нафтилтиопропионитрила и 16 г (0,047 моль) полифосфорной кислоты, отношение полифосфорная кислота/нитрил равно 5. Реакционную массу нагревают до температуры 120°С и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. После этого реакционную массу выливают в 100 мл ледяной воды и перемешивают в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают под вакуумом. Окончательную очистку проводят аналогично примеру 1, получают 5,6-бензтиохроманон-4 с выходом 47,03 мас.% температура плавления 66-68°С и 
-нафтилтиопропионоамид с выходом 5,03 мас.%, температура плавления 124-129°С.
Пример 4. В реактор загружают 2 г (0,0094 моль) 2-нафтилтиопропионитрила и 16 г (0,047 моль) полифосфорной кислоты, отношение полифосфорная кислота/нитрил равно 5. Реакционную массу нагревают до температуры 90°С и перемешивают при этой температуре в течение 4 ч. После этого реакционную массу выливают в 100 мл ледяной воды и перемешивают в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают под вакуумом. Окончательную очистку проводят аналогично примеру 1, получают 5,6-бензтиохроманон-4 с выходом 63,40 мас.%, температура плавления 64-66°С и -нафтилтиопропионоамид с выходом 15,27 мас.%, температура плавления 124-129°С.
Пример 5. В реактор загружают 2 г (0,0094 моль) 2-нафтилтиопропионитрила и 10 г (0,029 моль) полифосфорной кислоты, отношение полифосфорная кислота/нитрил равно 3. Реакционную массу нагревают до температуры 105°С и перемешивают при этой температуре в течение 3 ч. После этого реакционную массу выливают в 100 мл ледяной воды и перемешивают в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции и высушивают под вакуумом. Окончательную очистку проводят аналогично примеру 1, получают 5,6-бензтиохроманон-4 с выходом 59,25 мас.%, температурой плавления 66-68°С и -нафтилтиопропионоамид с выходом 21,34 мас.%, температура плавления 124-129°С.
Формула изобретения
Способ получения 5,6-бензтиохроманона-4(3,4-дигидро-2Н-1-тиафенантрен-4-она; 2,3-дигидронафто[2,1-b]тиопиран-4-она) путем циклоконденсации 2-нафтилтиопропионитрила при повышенной температуре в присутствии кислоты с последующим гидролизом образовавшегося хроманимина и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что циклоконденсацию проводят в присутствии полифосфорной кислоты в течение 0,5-4 ч при температуре 80-120°С и молярном соотношении 2-нафтилтиопропионитрил: полифосфорная кислота, равном 1:3-6.
