Способ получения хлоридов 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления

Изобретение относится к способу получения новых хлоридов 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления I общей формулы

Iа R=ОСН3, R1-CH3; Iб R=H, R1=СН3; Iв R=-O-CH2-O-, R1=СН3; Iг R=-O-CH2-CH2-O-, R1=СН3; Iд R=ОСН3, R1=C2H5; Iе R=-O-CH2-O-, R1=C2H5 путем пропускания газообразного хлороводорода через раствор соответствующего производного 2-ацетиламиноарилбис(5-алкилфур-2-ил)метана формулы II:

в метаноле при кипении в течение 80-90 минут. Способ обеспечивает получение новых тетрациклических производных, обладающих потенциальной противораковой активностью. 2 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - тетрациклических производных индола.

Изобретение относится к разработке способа получения хлоридов 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления общей формулы I, которые могут найти применение как вещества, обладающие потенциальной противораковой активностью [Royer, H.; Joseph, D.; Prim, D.; Kirsch, G., Synth. Commun. 1998, 28: 7 1239-1252].

Ia R=ОСН3, R1=СН3; Iб R=H, R1=СН3; Iв R=-O-СН2-O-, R1=СН3; Iг R=-O-CH2-CH2-O-, R1=СН3; Iд R=ОСН3, R1=C2H5; Ie R=-O-СН2-O-, R12Н5

Известен синтез тетрациклических производных индола, в котором для получения перхлоратов 2,4-диметилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления в качестве исходного соединения использованы производные бензилфурана - 2-ацетиламиноарилбис(5-метилфур-2-ил)метаны [Бутин А.В., Строганова Т.А., Абаев В.Т. и др., Химия гетероцикл. соедин. - 1997, 12, 1614]. По этому методу образование солей 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления происходит при взаимодействии соответствующих 2-ацетиламиноарил-бис(5-метилфур-2-ил)метанов с тритилперхлоратом в результате перегруппировки, образующихся на первой стадии 2-ацетиламиноарилдифурилкарбениевых ионов:

Существенным недостатком этого способа является получение солей 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления в виде перхлоратов, что в значительной степени ограничивает их дальнейшее изучение и применение, поскольку большинство перхлоратов представляют собой довольно неустойчивые при нагревании и взрывоопасные вещества.

Наиболее близким из известных способом получения конденсированных гетероциклических систем на основе замещенных бензилфуранов является синтез тетрациклических производных бензофурана из 2-гидроксибензилфуранов [Butin A.V., Gutnov A.V., Abaev V.Т., Krapivin G.D. Molecules 1999, 4, 52-61]. Тетрациклические производные бензофурана получены при нагревании 2-гидроксиарил-бис(5-метилфур-2-ил)метанов в диоксане в присутствии кислотного катализатора - концентрированной хлорной кислоты.

Подобные условия не использовались ранее для получения тетрациклических производных индола. С целью введения в молекулу конденсированной гетероциклической системы хлорид-аниона нами предлагается использовать в качестве кислотного катализатора реакции газообразный хлороводород.

Задача изобретения - разработка способа получения тетрациклических производных индола - хлоридов 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления I, позволяющего ввести в молекулу соли подходящий для дальнейших исследований анион - хлорид-анион; снижение осмоления реакционной массы и как следствие повышение выхода целевых продуктов.

Поставленная задача достигается тем, что синтез хлоридов 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления I, включающий образование конденсированной тетрациклической системы в результате последовательного протекания реакций рециклизации фуранового кольца производных 2-ацетиламиноарил-бис(5-алкилфур-2-ил)метана и вторичной циклизации образующегося индольного кетона, проводят при пропускании газообразного хлороводорода через раствор производных 2-ацетиламиноарил-бис(5-алкилфур-2-ил)метана в метаноле при кипении в течение 80-90 минут.

Отличием предлагаемого способа получения хлоридов 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления I является проведение реакции рециклизации в токе газообразного хлороводорода, а также использование в качестве органического растворителя метанола.

Применение в качестве растворителя метанола объясняется лучшей растворимостью в нем исходных соединений.

Использование постоянного тока газообразного НСl дает возможность поддерживать необходимую концентрацию хлороводорода, что снижает смолообразование в ходе реакции и позволяет, несмотря на некоторое увеличение длительности процесса за счет более низкой температуры (55°С - Ткип метанола), добиться повышения выхода целевых продуктов.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений I подтверждены данными ПМР-спектроскопии и элементного анализа.

Примеры осуществления заявляемого способа получения хлоридов 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления I:

Пример 1

Хлорид 9,10-диметокси-2,4-диметилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления (Iа)

3,13 г (0,01 моль) 2-(N-ацетиламино)-4,5-диметоксифенил-бис(5-метилфурил-2)метана растворяли при нагревании до кипения в 50 см3 метанола и при перемешивании через горячий раствор пропускали газообразный хлороводород до выпадения кристаллов (~30 мин.). Реакционную смесь выдерживали 10 ч при комнатной температуре, осадок отделяли фильтрацией, промывали небольшим количеством этанола, сушили, получая 0,87 г (32%) соединения Iа. Тразл.=203-205°С.

Найдено для C19H18NClO3, %: С 66,42; Н 5,25; Сl 10,37; N 4,00; Вычислено: С 66,38; Н 5,28; С1 10,31; N 4,07.

ПМР спектр (250 МГц, СF3СООD): 2,95 (с, 3Н); 3,18 (с, 3Н); 4,21 (с, 3Н); 4,26 (с, 3Н); 7,28 (с, 1Н); 7,49 (с, 1Н); 8,34 (д, J=11,0 Гц, 1Н); 8,49 (с, 1Н); 8,78 (д, J=11,0 Гц, 1Н)

Пример 2.

Хлорид 9,10-диметокси-2,4-диметилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления (Ia) получают аналогичным образом, используя 3,13 г (0,01 моль) 2-(N-ацетиламино)-4,5-диметоксифенил-бис(5-метилфурил-2)метана и 50 см3 метанола, дополнительно пропуская газообразный хлороводород после выпадения кристаллов еще в течение 30 мин. Выход продукта реакции в этом случае составляет 1,25 г (46%).

Пример 3.

Хлорид 9,10-диметокси-2,4-диметилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления (Ia) получают аналогичным образом, используя 3,13 г (0,01 моль) 2-(N-ацетиламино)-4,5-диметоксифенил-бис(5-метилфурил-2)метана и 50 см3 метанола и пропуская газообразный хлороводород в течение 50 мин после выпадения кристаллов. Выход соединения 1a-1,55 г (57%).

Пример 4.

Хлорид 9,10-диметокси-2,4-диметилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления (Ia) получают аналогичным образом, используя 3,13 г (0,01 моль) 2-(N-ацетиламино)-4,5-диметоксифенил-бис(5-метилфурил-2)метана и 50 см метанола и пропуская газообразный хлороводород в течение 60 мин после выпадения кристаллов. Выход соединения 1а-1,57 г (58%).

Пример 5.

Хлорид 9,10-диметокси-2,4-диметилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления (Iа) получают аналогичным образом, используя 3,13 г (0,01 моль) 2-(N-ацетиламино)-4,5-диметоксифенил-бис(5-метилфурил-2)метана и 50 см3 метанола и пропуская газообразный хлороводород в течение 80 мин после выпадения кристаллов. Выход соединения 1а-1,55 г (57%).

В таблице 1 приведены данные о влиянии продолжительности пропускания газообразного хлороводорода на выход хлорида 9,10-диметокси-2,4-диметилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления (Iа) (примеры 1-5).

Таблица 1
Продолжительность пропускания газообразного хлороводорода, мин.Выход продукта реакции, %
 до выпадения кристаллов продуктапосле выпадения кристаллов продуктавсего 
130-3032
230306046
330508057
430609058
5308011057

Как видно из таблицы, увеличение длительности обработки газообразным хлороводородом нецелесообразно, поскольку при этом наблюдается снижение выхода целевого продукта в результате частичного осмоления реакционной смеси.

Таким образом, оптимальный выход хлорида 9,10-диметокси-2,4-диметилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления (Iа) достигается при проведении реакции в метаноле при дополнительной обработке реакционной смеси газообразным хлороводородом в течение 50-60 мин после выпадения кристаллов. Общая продолжительность реакции составляет 80-90 мин.

Заявляемым способом получен ряд хлоридов 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления Iб-е, выходы, температуры плавления и спектральные характеристики которых приведены в таблице 2.

Способ получения хлоридов 2,4-диалкилиндоло[2,3-h]-1-оксаазуления I общей формулы

Iа R=ОСН3, R1=CH3; Iб R=H, R1=CH3; Iв R=-O-СН2-O-, R1=СН3; Iг R=-O-CH2-CH2-O-, R1=СН3; Iд R=ОСН3, R1=C2H5; Iе R=-O-CH2-O-, R1=C2H5 заключающийся в образовании конденсированной тетрациклической системы в результате последовательного протекания реакций рециклизации фуранового кольца производных 2-ацетиламиноарил-бис(5-алкилфур-2-ил)метана и вторичной циклизации образующегося индольного кетона, включающий пропускание газообразного хлороводорода через раствор соответствующего производного 2-ацетиламиноарил-бис(5-алкилфур-2-ил)метана

в метаноле при кипении в течение 80-90 мин.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к эффективным и экономичным способам получения промежуточных соединений для синтеза ингибиторов ВИЧ-протеазы, родственных нелфинавир-мезилату и включающих нелфинавир-мезилат.

Изобретение относится к новым производным галантамина общей формулы I: где R1-R5, G1-G3 и W имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также изобретение относится к способу получения этих соединений, лекарственному средству на их основе и способу его получения.
Изобретение относится к усовершенствованию способа получения 2-фурилкарбоновой кислоты, применяемой в производстве реактивов, лекарственных препаратов, агрохимикатов, смол и другой продукции.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I включая их оптические изомеры и смеси таких изомеров, где r1 обозначает водород, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил или арил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, R2 и R3 каждый независимо друг от друга обозначают водород или С1-С6алкил, R4 обозначает С1-С6алкил или С3-С6алкинил, R5, R6, R7 и r8 каждый обозначает водород и , r10 обозначает арил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6галоалкил, С1-С4галоалкокси, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, С1-С6алкилтио, С3-С6алкинилокси, нитро и С1-С6алкоксикарбонил или необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой ароматическую кольцевую систему, содержащую в качестве гетероатома по крайней мере один атом кислорода или серы, r11 обозначает водород, С1-С6алкил или С3-С6алкинил, R12 обозначает водород или С1-С6алкил, Z обозначает водород -CO-R16 или -CO-COOR16 и R16 обозначает С1-С6алкил, -СН2-СО- С1-С6алкил или фенил.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I включая их оптические изомеры и смеси таких изомеров, где r1 обозначает водород, С1-С6алкил, С3-С6циклоалкил или арил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, R2 и R3 каждый независимо друг от друга обозначают водород или С1-С6алкил, R4 обозначает С1-С6алкил или С3-С6алкинил, R5, R6, R7 и r8 каждый обозначает водород и , r10 обозначает арил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6галоалкил, С1-С4галоалкокси, С1-С4алкокси, С1-С4алкил, С1-С6алкилтио, С3-С6алкинилокси, нитро и С1-С6алкоксикарбонил или необязательно замещенный гетероарил, представляющий собой ароматическую кольцевую систему, содержащую в качестве гетероатома по крайней мере один атом кислорода или серы, r11 обозначает водород, С1-С6алкил или С3-С6алкинил, R12 обозначает водород или С1-С6алкил, Z обозначает водород -CO-R16 или -CO-COOR16 и R16 обозначает С1-С6алкил, -СН2-СО- С1-С6алкил или фенил.

Изобретение относится к новым соединениям, которые могут быть использованы в медицине в качестве гиполипидемических или антигепергликемических средств. .

Изобретение относится к новым нитратным солям гетероциклических соединений формул (А) и (В), где R - водород, алкоксил, R1 - алкил, алкоксил, R2 - водород, алкил, R3 - алкил, алкоксил, Х обозначает N-R11 или кислород, R11 означает свободную валентность, Y означает N-R16, серу или алкил, R16 означает водород; другие значения радикалов представлены в описании изобретения.

Изобретение относится к трициклическим 3-пиперидинам общей формулы (1), где Х означает О или S, R1 означает водород, галоген, C1-6алкил или С1-4алкилокси, Alk означает C1-6алкандиил, a D такой как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к 1,4- и 1,3-дизамещенным пиперидинам, которые обладают активностью, стимулирующей секрецию гормона роста гипофизом млекопитающего, и могут найти применение в медицине.
Изобретение относится к способу получения карбазола и антрацена путем кристаллизации расплава. .

Изобретение относится к производным пиридопираноазепинов, в форме чистого геометрического или оптического изомера или смеси таких изомеров, общей формулы (I) (I)в которой R1 представляет собой атом водорода, (С1-С4)-алкильную группу или фуранилгидрокси(С1-С4)-алкильную группу; R2 является атомом водорода или галогена, цианогруппой, фенильной или нафтильной группой, возможно замещенной атомом галогена или трифторметильной, трифторметокси, нитро, ацетильной, (С1-С4)-алкильной или метилендиоксигруппой, присоединенной по положениям 2 и 3 или 3 и 4 фенильного кольца, или фенилом, и R3 представляет собой атом водорода или галогена или (С1-С4)-алкильную группу, в форме основания или соли присоединения кислоты, а также относится к лекарству против нарушений, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, и фармацевтической композиции, обладающей действием против нарушений, связанных с дисфункцией никотиновых рецепторов, на основе этих соединений.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса индол-3-спиро-2-пирролов формулы где R - СН2С6Н5 (I), С6Н11-c (II); Ar - p-NO2С6Н4 (I), С6Н5 (II); Ar’ - C6H5 (I), p-ClC6Н4 (II).

Изобретение относится к N-замещенным индол-3-глиоксиламидам общей формулы I, обладающим противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием где R означает водород, (С1-С6)алкил, причем алкильная группа необязательно содержит один фенильный заместитель, который, в свою очередь, необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, метокси, этокси, (С1-С6)алкил; R1 означает фенильный цикл, содержащий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей (С1-С6)алкокси, гидрокси, нитро, (С1-С6)алкоксикарбониламино или один фтор, или R1 представляет собой остаток пиридина формулы II где углеродные атомы 2, 3 и 4 остатка пиридина необязательно имеют одинаковые или различные заместители R5 и R6, причем R5 и R6 обозначают (С1-С6)алкил или галоген, или R1 представлен аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ильной группой, или R и R1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл пиперазина формулы III где R7 обозначает фенил или пиридинил; R2 означает (С1-С6)алкил, который необязательно содержит фенильный остаток, который, в свою очередь, необязательно замещен галогеном, метоксигруппой или этоксигруппой, или относящаяся к R2 (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена 2-, 3- или 4-пиридильным остатком; R3 и R4 являются одинаковыми или различными заместителями и обозначают водород, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С3)алкоксикарбониламино- или (С1-С3)алкоксикарбониламино(С1-С3)алкил или R3 представляет собой циклопентилоксикарбониламиногруппу; Z означает О, причем алкил, алкокси или алкиламино означают как упорядоченные неразветвленные группы, такие как метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-гексил, так и разветвленные алкильные группы, такие как изопропил или трет-бутильные группы; галоген означает фтор, хлор, бром или йод и алкоксигруппа означает метокси, пропокси, бутокси, изопропокси, изобутокси или пентоксигруппу, а также к их фармацевтически приемлемым солям с кислотами.

Изобретение относится к N-замещенным индол-3-глиоксиламидам общей формулы I, обладающим противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием где R означает водород, (С1-С6)алкил, причем алкильная группа необязательно содержит один фенильный заместитель, который, в свою очередь, необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, метокси, этокси, (С1-С6)алкил; R1 означает фенильный цикл, содержащий по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, включающей (С1-С6)алкокси, гидрокси, нитро, (С1-С6)алкоксикарбониламино или один фтор, или R1 представляет собой остаток пиридина формулы II где углеродные атомы 2, 3 и 4 остатка пиридина необязательно имеют одинаковые или различные заместители R5 и R6, причем R5 и R6 обозначают (С1-С6)алкил или галоген, или R1 представлен аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ильной группой, или R и R1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл пиперазина формулы III где R7 обозначает фенил или пиридинил; R2 означает (С1-С6)алкил, который необязательно содержит фенильный остаток, который, в свою очередь, необязательно замещен галогеном, метоксигруппой или этоксигруппой, или относящаяся к R2 (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена 2-, 3- или 4-пиридильным остатком; R3 и R4 являются одинаковыми или различными заместителями и обозначают водород, гидрокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С3)алкоксикарбониламино- или (С1-С3)алкоксикарбониламино(С1-С3)алкил или R3 представляет собой циклопентилоксикарбониламиногруппу; Z означает О, причем алкил, алкокси или алкиламино означают как упорядоченные неразветвленные группы, такие как метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-гексил, так и разветвленные алкильные группы, такие как изопропил или трет-бутильные группы; галоген означает фтор, хлор, бром или йод и алкоксигруппа означает метокси, пропокси, бутокси, изопропокси, изобутокси или пентоксигруппу, а также к их фармацевтически приемлемым солям с кислотами.

Изобретение относится к производным индола общей формулы I: где R1 представляет водород, галоген, метокси; R2 представляет водород, галоген, метил, этил, метокси; R3 представляет карбокси, тетразолил или –CONHSO2R4, в котором R4 представляет метил, этил, фенил, 2,5-диметилизоксазолил, трифторметил; Т представляет –СН2- или –SO2-; и кольцо А представляет 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 3-трифторметилфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3-фтор-4-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2,3-дихлорпирид-5-ил; или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, а также фармацевтические композиции, содержащие их.

Изобретение относится к омега-амидам N-арилсульфониламинокислот формулы I и/или стереоизомерным формам соединения I, и/или физиологически приемлемым солям соединения I, где R1 означает фенил, фенил, однократно замещенный галогеном, остатком гетероцикла из следующей группы: морфолин, пирролидин; R2 означает Н; R3 означает -(С1-С4)-алкил-С(О)-N(R6)-R7, где R6 и R7 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют остаток формулы IIa, IIe причем в формулах IIa, IIe q означает целое число нуль или 1, Z означает атом углерода или ковалентную связь и R8 означает атом водорода или галоген, или R3 означает -(С1-С4)-алкил-С(О)-Y, где Y означает остаток формул IIс или IId причем в формулах IIc и IId R8 означает Н или галоген, R9 означает Н, или R3 означает -(С1-С4)-алкил-С(О)-N(R9)-(CH2)о-N(R4)-R5, причем R9 имеет указанные выше значения, о означает целое число 2 и R4 и R5 вместе с кольцевой аминогруппой образуют 4-7-членное кольцо, в котором один атом углерода замещен на -О-, А означает ковалентную связь, B означает -(СН2)m-, где m означает нуль, Х означает -CH=CH-.

Изобретение относится к новому способу получения 1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-[/2-(2-метоксифенокси)этил/амин]-2-пропанола формулы и его фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот
Наверх