Фармацевтическая композиция на основе месалазина для перорального введения с регулируемым высвобождением активного ингредиента

Фармацевтическая композиция включает внутреннюю липофильную матрицу и внешнюю гидрофильную матрицу при массовом соотношении липофильной и гидрофильной матриц от 100:0,5 до 100:20. Внутренняя липофильная матрица состоит из веществ с температурой плавления ниже 90°С; в нее, по меньшей мере, частично включен активный ингредиент в виде глобул. В качестве активного ингредиента композиция содержит месалазин - 5-аминосалициловую кислоту в количестве до 95 мас.%. Липофильная матрица диспергирована во внешней гидрофильной матрице. Композиция может необязательно содержать другие эксципиенты. Также описан способ получения композиции. Изобретение обеспечивает регулируемое высвобождение месалазина с первых фаз после введения и более гомогенный профиль высвобождения, чем традиционные системы. 2 с. и 9 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для перорального введения с регулируемым высвобождением активного ингредиента, содержащим в качестве активного ингредиента 5-аминосалициловую кислоту, называемую также месалазин.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Месалазин используют при лечении болезни Крона и неспецифического язвенного колита благодаря его противовоспалительной активности в отношении слизистой оболочки кишечника. Препараты месалазина с регулируемым высвобождением активного ингредиента описаны в WO 95/16451, ЕР 0453001, ЕР 0377477.

Получить формы с продолжительным, регулируемым, замедленным или другим модифицированным высвобождением активного компонента можно, используя различные известные методики:

1. Использование инертных матриц, в которых основной компонент матричной структуры оказывает некоторое сопротивление проникновению растворителя вследствие низкого сродства к водным жидкостям; такое свойство известно как липофильность.

2. Использование гидрофильных матриц, в которых основной компонент матричной структуры оказывает высокое сопротивление проникновению растворителя, т.е. присутствие в его цепях, главным образом, разветвленных, сильно гидрофильных групп значительно повышает вязкость внутри гидратированного слоя.

3. Использование биоразрушаемых матриц, которые способны разрушаться под действием ферментов некоторых биоанатомических отделов организма.

Однако все перечисленные выше методики страдают от недостатков и несовершенств.

Например, инертные матрицы, как правило, вызывают не линейное, а экспоненциальное высвобождение активного ингредиента.

Гидрофильные матрицы имеют линейное поведение, пока не высвободится определенная фракция активного ингредиента, а затем они существенно отклоняются от линейного высвобождения.

Биоразрушаемые матрицы идеальны для осуществления так называемого “локального высвобождения”, но они имеют проблемы обнаружения подходящего фермента или реагента для разрушения. Кроме того, они часто высвобождают in situ метаболиты, которые не являются полностью токсикологически инертными.

Описан ряд препаратов на основе инертных липофильных матриц: Drug Dev. Ind. Pharm. 13(6), 1001-1022 (1987) раскрывает способ применения различных количеств коллоидного диоксида кремния в качестве порообразующего элемента для липофильной инертной матрицы, в которую включен активный ингредиент.

Аналогичное представление о системе каналов инертной матрицы описано в патенте США 4608248, где небольшое количество гидрофильного полимера смешивают с веществами, образующими инертную матрицу, при непоследовательном совместном проникновении различных материалов матрицы.

ЕР 375063 раскрывает методику получения гранул из многих частиц для регулируемого высвобождения активного ингредиента, которая включает совместное растворение полимеров или подходящих веществ с образованием инертной матрицы с активным ингредиентом и последующее осаждение указанного раствора на инертный носитель, который действует как ядро данной системы. Альтернативно, инертный носитель перемешивают с раствором, содержащим инертный полимер и активный ингредиент, затем выпаривают органический растворитель, используемый для их растворения, получая твердый остаток. Полученная структура является “резервуаром”, то есть является макроскопически не гомогенной по всем осям симметрии конечной формы.

Аналогичное строение “резервуара” описано в Chem. Pharm. Bull., 46 (3), 531-533 (1998), в которой совершенствуется применение посредством методики отжига инертного полимерного слоя, осажденного на поверхности гранул.

К структуре “резервуара” относятся также продукты, полученные по методике, описанной в WO 93/00889, который раскрывает способ получения гранул в гидрофильной матрице, включающий:

- растворение активного ингредиента с устойчивыми в желудке гидрофильными полимерами в органических растворителях;

- сушку указанной суспензии;

- последующее перемешивание и получение гранул в гидрофильной или липофильной матрице без различия эффективности между двумя типами применений.

ЕР 0453001 раскрывает мультичастицы со структурой “резервуара”, включенной в гидрофильную матрицу. Основная мультичастица использует две поверхностные мембраны для снижения скорости высвобождения активного ингредиента, рН-зависимую мембрану для защиты в желудке и рН-независимую метакриловую мембрану для уменьшения проникновения водной жидкости.

WO 95/16451 раскрывает композицию, образованную только гидрофильной матрицей, с покрытием из устойчивой в желудке пленки для регулирования скорости растворения месалазина.

При получении лекарственных форм лекарственного препарата локального действия в виде дозированных форм с продолжительным, регулируемым высвобождением активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте важно гарантировать регулируемое высвобождение с первых фаз после введения, то есть когда инертные матрицы имеют максимальную скорость высвобождения в логарифмической фазе, а именно большее отклонение от линейного высвобождения.

Указанная цель достигнута настоящим изобретением, которое также позволяет получать композиции, характеризующиеся высоким содержанием активного ингредиента.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение предлагает фармацевтические композиции для перорального введения с регулируемым высвобождением активного ингредиента, содержащие в качестве активного ингредиента 5-аминосалициловую кислоту, включающие:

a) внутреннюю липофильную матрицу, состоящую из веществ с температурой плавления ниже 90°С, в которую включен активный ингредиент в виде глобул, по меньшей мере, частично;

b) внешнюю гидрофильную матрицу, в которой диспергирована липофильная матрица;

c) необязательно другие эксципиенты.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Композиции данного изобретения можно получить способом, включающим следующие стадии:

a) сначала активный ингредиент включают в виде глобул в низкоплавкий эксципиент или смесь эксципиентов при нагревании, чтобы смягчить и/или расплавить сам эксципиент, содержащий активный ингредиент в виде простой дисперсии. После охлаждения при комнатной температуре инертная матрица образует частицы, размеры которых можно уменьшить с получением гранул матрицы, содержащих частицы активного ингредиента;

b) далее гранулы инертной матрицы смешивают с одним или более гидрофильными набухающими в воде эксципиентами.

При таком способе получения, когда таблетка контактирует с биологическими жидкостями, образуется набухший слой с высокой вязкостью, который координирует молекулы растворителя и действует как барьер для проникновения самой водной жидкости внутрь новой структуры. Указанный барьер противодействует начальному “эффекту вспышки”, вызванному растворением лекарственного средства, включенного в виде глобул в инертную матрицу, которая, в свою очередь, находится внутри гидрофильной матрицы.

Липофильная матрица состоит из веществ, выбранных из ненасыщенных и/или гидрированных жирных кислот, их солей, сложных эфиров или амидов, моно-, ди- или триглицеридов жирных кислот, восков, церамидов, производных холестерина или их смесей, имеющих температуру плавления в диапазоне от 40°С до 90°С.

Если требуется, можно включить соль кальция и жирной кислоты в липофильную матрицу, которую затем диспергируют в гидрофильной матрице, полученной с альгиновой кислотой, таким образом, значительно увеличивая вязкость гидрофильной матрицы после проникновения фронта растворителя до контакта с диспергированными внутри гранулами липофильной матрицы.

Массовое содержание активного ингредиента в липофильной матрице обычно составляет от 5 до 95%.

Инертную липофильную матрицу перерабатывают в гранулы посредством экструзии и/или гранулирования или любым другим известным способом, который сохраняет гомогенную дисперсию и матричную структуру исходной смеси.

Гидрофильная матрица состоит из эксципиентов, известных как гидрогели, то есть вещества, которые переходят из сухого состояния в гидратированное, претерпевая так называемую “молекулярную релаксацию”, а именно существенное увеличение массы и веса после координации большого количества молекул воды полярными группами, присутствующими в полимерных цепях самих эксципиентов.

Примерами гидрогелей, которые можно использовать согласно данному изобретению, являются соединения, выбранные из полимеров или сополимеров акриловой или метакриловой кислоты, алкилвинильных полимеров, гидроксиалкилцеллюлоз, карбоксиалкилцеллюлоз, полисахаридов, декстринов, пектинов, крахмалов и их производных, природных или синтетических смол, альгиновой кислоты.

Гранулы липофильной матрицы, содержащие активный ингредиент, смешивают с указанными выше гидрофильными соединениями обычно в массовом отношении от 100:0,5 до 100:20 (липофильная матрица : гидрофильная матрица). Часть месалазина можно необязательно смешать с гидрофильными веществами для получения композиций, в которых активный ингредиент диспергирован как в липофильной, так и в гидрофильной матрице, причем указанные композиции предпочтительно находятся в виде таблеток, капсул и/или мини-таблеток.

Прессование смеси липофильной матрицы, гидрогельобразующих соединений и необязательно активного ингредиента, не включенного в виде глобул в липофильную матрицу, дает макроскопически гомогенную структуру по всему объему, а именно матрицу, содержащую дисперсию липофильных гранул в гидрофильной матрице.

Таблетки, капсулы и/или мини-таблетки, получаемые согласно данному изобретению, можно необязательно обработать известными способами, нанесения покрытий из пленки, устойчивой в желудке и состоящей, например, из полимеров метакриловых кислот (Eudragit®) или производных целлюлозы, таких как ацетофталат целлюлозы.

Композиции данного изобретения могут иметь высокое процентное содержание активного ингредиента относительно общей массы композиции, вплоть до 95%, полезная особенность в случае месалазина, который требует достаточно высоких разовых доз.

С точки зрения характеристик растворения композиции данного изобретения обеспечивают более гомогенный профиль высвобождения активного ингредиента, чем традиционные системы. Фактически, немедленное проникновение воды внутрь поверхностного слоя гидрофильной матрицы и последующее набухание вследствие растяжения полимерных цепей гидрогелей вызывают образование гидратированного фронта с высокой вязкостью, который препятствует дальнейшему проникновению воды, линейно замедляя процесс растворения до вполне определенной точки, которая может находиться примерно на половине толщины, пока дальнейшее проникновение воды не начнет вызывать разрушение гидрофильного слоя и, следовательно, высвобождение определенного количества липофильных гранул, однако индуцирует типичный для таких структур диффузионный механизм и, следовательно, замедляет профиль растворения активного ингредиента.

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение более подробно.

ПРИМЕР 1

770 г 5-аминосалициловой кислоты добавляют в смеситель, содержащий 20 г воска карнаубы и 50 г стеариновой кислоты, при нагревании до образования гомогенной дисперсии, затем проводят экструзию, получая при охлаждении небольшие гранулы.

Гранулы инертной матрицы загружают в миксер, куда последовательно добавляют 30 г карбопола (Carbopol) 971P® и 65 г гидроксипропилметилцеллюлозы.

После первой стадии перемешивания для гомогенного диспергирования порошков добавляют 60 г микрокристаллической целлюлозы и 5 г стеарата магния. После перемешивания из конечной смеси формуют таблетки одинакового веса по 649 мг на таблетку или 510 мг на таблетку, получая дозы 500 и 400 мг соответственно.

Полученные таблетки покрывают пленкой из ацетофталата целлюлозы или полиметакрилатов и пластификатора для обеспечения устойчивости в желудке и предупреждения раннего высвобождения продукта в желудке.

Профиль растворения таких таблеток показывает высвобождение менее 30% количества активного ингредиента за первый час исследования устойчивости в моделированном желудочном соке, менее 60% на четвертом часу и менее 90% на восьмом часу, демонстрируя таким образом, что двойная матрица эффективно регулирует растворение.

ПРИМЕР 2

1000 г 5-аминосалициловой кислоты добавляют в смеситель, содержащий 10 г воска карнаубы и 20 г стеариновой кислоты, при нагревании до образования гомогенной дисперсии, затем проводят экструзию, получая при охлаждении небольшие гранулы, или проводят прямое гранулирование в высокоскоростном миксере.

Полученные гранулы загружают в миксер, куда последовательно добавляют 80 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 12 г натрий крахмал гликолята. После первой стадии перемешивания добавляют 11 г коллоидного диоксида кремния и 11 г стеарата магния. Конечную смесь гомогенизируют и затем формуют таблетки одинакового веса по 1144 мг на таблетку.

Затем полученные таблетки покрывают пленкой из полиметакрилатов или ацетофталата целлюлозы и пластификаторов для обеспечения устойчивости в желудке.

Профиль растворения таких таблеток после периода исследования устойчивости в желудке и частично в кишечнике показывает высвобождение не более 30% за первый час, не более 55% за два часа, не более 70% за четыре часа, не более 90% за восемь часов.

ПРИМЕР 3

850 г 5-аминосалициловой кислоты добавляют в гранулятор/смеситель, содержащий 9 г пчелиного воска и 22 г пальмитиновой кислоты, при нагревании до образования гомогенной дисперсии; затем обрабатывают для получения гранул в гранулирующем устройстве с высоким сдвигом. Полученные гранулы загружают в миксер, куда последовательно добавляют 45,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 45,5 г микрокристаллической целлюлозы, 20 г натрий крахмал гликолята, 22 г коллоидного диоксида кремния и 22 г стеарата магния. После гомогенизации из конечной смеси формуют таблетки одинакового веса по 975 мг на таблетку.

Затем полученные таблетки покрывают пленкой из полиметакрилатов или ацетофталата целлюлозы и пластификаторов для обеспечения устойчивости в желудке.

Профиль растворения данных таблеток после периода исследования устойчивости в желудке и частично в кишечнике показывает высвобождение не более 30% за первый час, не более 50% за два часа, не более 70% за четыре часа, не более 90% за восемь часов.

ПРИМЕР 4

1100 г 5-аминосалициловой кислоты добавляют в гранулятор/смеситель, содержащий 10 г воска карнаубы и 20 г стеариновой кислоты.

Отдельно загружают в гомогенизатор/гранулятор 10 г полиакриламида, 39,5 г микрокристаллической целлюлозы и 22 г коллоидного диоксида кремния, получая гомогенную смесь твердых веществ, которую помещают в миксер, где был гранулирован и гомогенизирован активный ингредиент. Тщательно смешивают 49,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 12 г альгината натрия и добавляют 5 г карбоната кальция, 34,5 г микрокристаллической целлюлозы и 11 г стеарата магния. Смесь гомогенизируют и далее формуют таблетки одинакового веса по 1194 мг на таблетку. Полученные таблетки покрывают пленкой из полиметакрилатов или ацетофталата целлюлозы и пластификаторов для обеспечения устойчивости в желудке.

Профиль растворения данных таблеток после периода исследования устойчивости в желудке и частично в кишечнике показывает высвобождение не более 35% за первый час, не более 50% за два часа, не более 70% за четыре часа, не более 90% за восемь часов.

ПРИМЕР 5

1200 г 5-аминосалициловой кислоты добавляют в миксер, содержащий 10 г воска карнаубы и 20 г стеариновой кислоты, при нагревании до образования гомогенной дисперсии, затем проводят холодную экструзию, получая небольшие гранулы, или прямое гранулирование в высокоскоростном миксере.

Полученные гранулы загружают в миксер и последовательно добавляют 70 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 20 г натрий крахмал гликолята.

После первой стадии перемешивания добавляют 80 г карбоната натрия и 5 г стеарата магния. Конечную смесь гомогенизируют и затем формуют таблетки одинакового веса по 1375 мг на таблетку.

Полученные таблетки покрывают пленкой из полиметакрилатов или ацетофталата целлюлозы и пластификаторов для обеспечения устойчивости в желудке.

Профиль растворения таких таблеток после периода исследования устойчивости в желудке и частично в кишечнике показывает высвобождение не более 30% за первый час, не более 50% за два часа, не более 70% за четыре часа, не более 90% за восемь часов.

1. Фармацевтическая композиция для перорального введения с регулируемым высвобождением активного ингредиента, содержащая в качестве активного ингредиента 5-аминосалициловую кислоту в количестве до 95 мас.%, включающая а) внутреннюю липофильную матрицу, состоящую из веществ с температурой плавления ниже 90°С, в которую, по меньшей мере, частично включен активный ингредиент в виде глобул; b) внешнюю гидрофильную матрицу, в которой диспергирована липофильная матрица; с) необязательно другие эксципиенты, при этом массовое соотношение липофильной и гидрофильной матриц составляет от 100:0,5 до 100:20.

2. Композиция по п.1, в которой липофильная матрица состоит из веществ, выбранных из ненасыщенных и/или гидрированных жирных кислот, их солей, сложных эфиров или амидов, моно-, ди- или триглицеридов жирных кислот, восков, церамидов, производных холестерина.

3. Композиция по п.1 или 2, где 5-аминосалициловую кислоту включают в виде глобул в расплавленную липофильную матрицу при смешивании, экструзии и/или гранулировании.

4. Композиция по п.1, в которой гидрофильная матрица состоит из соединений, образующих гидрогель.

5. Композиция по п.4, в которой гидрофильная матрица состоит из соединений, выбранных из полимеров или сополимеров акриловой или метакриловой кислоты, алкилвинильных полимеров, гидроксиалкилцеллюлоз, карбоксиалкилцеллюлоз, полисахаридов, декстринов, пектинов, крахмалов и их производных, альгиновой кислоты, природных или синтетических смол.

6. Композиция по п.1, включающая устойчивое в желудке внешнее покрытие.

7. Композиция по п.6, в которой устойчивое в желудке покрытие состоит из полимеров метакриловой кислоты или производных целлюлозы.

8. Композиция по п.1 в виде таблеток, капсул, мини-таблеток, где активный ингредиент полностью содержится в липофильной матрице.

9. Композиция по п.1 в виде таблеток, капсул, мини-таблеток, где активный ингредиент диспергирован как в гидрофильной, так и липофильной матрицах.

10. Композиция по п.1, в которой содержание активного ингредиента составляет от 80 до 95% от общей массы композиции.

11. Способ получения композиции по пп.1-10, который включает а) гранулирование из расплава, по меньшей мере, части активного ингредиента с липофильными эксципиентами, температура плавления которых ниже 90°С; b) смешивание гранул со стадии а) с гидрофильными эксципиентами и последующее формование таблеток или прессование.