Производные тетрахлорида платины и способ их получения

Авторы патента:

Федоров Б.С. (RU)

Фадеев М.А. (RU)

Козуб Г.И. (RU)

Волкова Л.М. (RU)

Коновалова Н.П. (RU)

C07F15 - Соединения, содержащие элементы VIII группы периодической системы Менделеева

C07D213/79 - кислоты; эфиры кислот

A61P35 - Противоопухолевые средства

A61K31/4409 - замещенные только в положении 4, например изониазид, ипрониазид

A61K31/4406 - замещенные только в положении 3, например зимелдин (никотиновая кислота A61K 31/455)[7]

Владельцы патента RU 2245328:

Институт проблем химической физики Российской Академии наук (ИПХФ РАН) (RU)

Изобретение относится к производным тетрахлорида платины, а также к способу их получения. Сущность изобретения заключается в том, что предложены соединения формулы PtCl₄·2Li, где Li представляет собой N-(2-нитроксиэтил)никотинамид или N-(2-нитроксиэтил)изоникотинамид, или никотингидроксамовую или изоникотингидроксамовую кислоту. Предложен также способ получения этих соединений, заключающийся в том, что нитроксиэтиламиды или гидроксамовые кислоты пиридинкарбоновых кислот или их гидрохлориды подвергают взаимодействию с гексахлороплатинатом калия с последующим выделением целевого продукта. Технический результат изобретения заключается в синтезе ранее неизвестных комплексных соединений платины, которые являются физиологически активными веществами и могут быть использованы в медицинской практике взамен цисплатина в качестве эффективных малотоксичных антиметастатических лекарственных средств. 2 н.п. ф-лы.

Изобретение относится к производным тетрахлорида платины, которые являются физиологически активными веществами, обладающими антиметастатическим эффектом, и могут быть использованы в медицинской практике при химиотерапии онкологических больных. Конкретно настоящее изобретение относится к комплексным соединениям четырехвалентной платины формулы:

где Li-N-(2-нитроксиэтил)изоникотинамид, или N-(2-нитроксиэтил)никотинамид, или никотингидроксамовая кислота, или изоникотингидроксамовая кислота.

Известна высокая антиметастатическая активность цисплатина(цис-диамминдихлороплатины), который широко используется в медицинской практике в качестве антиметастатического лекарственного средства. Индекс ингибирования метастазов на ряде экспериментальных опухолей достигает при лечении этим препаратом до 92%. Однако он обладает высокой общей токсичностью, а также нефро- и нейротоксичностью. Кроме того, некоторые виды опухолей резистентны по отношению к цисплатину.

Задачей настоящего изобретения является разработка ранее не известных комплексных соединений четырехвалентной платины формулы (1), которые обладают меньшей токсичностью к теплокровным животным и более высокой антиметастатической активностью.

Предлагаемые соединения являются новыми, в литературе не описаны, не описан и способ их получения.

Поставленная цель достигается способом, отличающимся тем, что нитроксиэтиламиды или гидроксамовые кислоты пиридинкарбоновых кислот или их гидрохлориды подвергают воздействию гексахлорплатинатом калия или натрия с последующим выделением целевого продукта.

Изобретение характеризуется следующими примерами.

Пример 1. цис-Бис[(2-нитроксиэтил)никотинамид-N]тетрахлорплатина (IV). К раствору 3 г (6,6 ммоль) гексахлорплатината натрия в 50 мл воды при 30-40°С прибавляли раствор 2,79 г (13,2 ммоль) N-(2-нитроксиэтил)никотинамида в 180 мл воды, реакционную смесь перемешивали еще 5 час и отфильтровывали желтый кристаллический осадок, высушивали его при комнатной температуре. Получено 3,8 г (75,8%) цис-бис (2-нитроксиэтил)никотинамид-N]тетрахлорплатины (IV) с т.пл. 183-184,5°С. Найдено (%): С 25,45; Н 2,54; N 11,28; Cl 18,51; Pt 25,58. C₁₆H₁₈N₆O₈PtCl₄. Вычислено: С 25,31; Н 2,38; N 11,06; Cl 18,67; Pt 25,69. Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d₆ J/Гц): 9,26 (т.уш. 1Н, NH); 9,23 [с, д, 1Н, J_(PtH) 26,8, Н (2)]; 8,82 [д, дд, 1H, J (_PtH) 26,6, Н(6)]; 8,77 [д, 1Н, J 6,7, (Н4)]; 7,85 (м, 1Н, J 6,7, Н(5)); 4,66 (т, 2H, J 4,6, CH₂O); 3,65 (д.т, 2Н, J 4,6, 5,9 CH₂N).

Пример 2. цис-Бис[(2-нитроксиэтил)изоникотинамид-N]тетрахлороплатина (IV). Синтез проводили аналогично примеру 1. Из 3,5 г (7,19 ммоль) гексахлороплатината калия в 250 мл воды и 3,1 г (14,6 ммоль) N-(2-нитроксиэтил)изоникотинамида получено 3,8 г (69,5%) цис-бис [N-(2-нитроксиэтил)изоникотинамид-N]тетрахлороплатины (IV). Найдено (%): С 25,19; Н 2,50; N 10,78; Сl 18,52; Pt 25,29. C₁₆H₁₈N₆O₈Cl₄Pt25,18. Вычислено (%): С 25,31; Н 2,38; N 11,06; Cl 18,62; Pt 25,69. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, J/Гц): 9,37 (уш.т, 1Н, J 5,9, NH); 8,90 (д, 2Н, J=5,6; J (Pt-H)=28,3; Н₂, Н₆); 8,02 (д, 2Н, J=5,6; Н₃, Н₄); 4,67 (т, 2H, J=4,7, СН₂О); 3,66 (д.т. 2Н, J=4,7; 5,9 CH₂N).

Пример 3. цис-Бис[гидроксиизоникотинамид-N]тетрахлорплатина (IV). К раствору 2,5 г (5.14 ммоль) гексахлорплатината калия в 250 мл воды при комнатной температуре прибавляли раствор 1.5 г (10.84 ммоль) изоникотингидроксамовой кислоты в 7 мл воды. После смешения реагентов реакционную массу выдерживали еще несколько суток при комнатной температуре и отфильтровывали желтый кристаллический осадок, промывали его ледяной водой и спиртом, высушивали при комнатной температуре на воздухе. Получена цис-бис[гидроксиизоникотинамид-N]тетрахлороплатина (IV) с т.пл. 175°С (разл.). Вес 1,65 г, выход 52,3%.

Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, J/Гц): 11.90 (с, 1Н, ОН); 9.64 (уш.с, 1Н, NH); 8.85 (д+д.д, 2Н, J=6.7, J_PtH=28.6, J_H-H=6.8 (Н(2), Н(6)); 8.01 (д, 2Н, J_н-н=6.6, Н(3), Н(5)).

Таким образом, предлагаемый способ получения соединений формулы (1) позволяет достичь цели изобретения и получить ранее неизвестные производные тетрахлорида платины, которые могут быть использованы в медицинской практике в качестве эффективных антиметастатических средств взамен цисплатина.

Испытания на острую токсичность проводили в лаборатории экспериментальной химиотерапии опухолей ИПХФ РАН путем внутрибрюшинного введения препарата в воде или 10%-ном твине мышам весом 22-24 г. Результаты испытаний показали, что заявленные комплексные соединения четырехвалентной платины имеют LD₅₀ - летальная доза 50 - на уровне 370-750 мг/кг. Эти данные позволяют отнести заявляемые соединения к низкотоксичным или нетоксичным веществам. Синтезированные металлокомплексы позволяют ингибировать процесс метастазирования при меланоме В-16 и карциноме легких Льюис на 96-99%.

1. Производные тетрахлорида платины формулы (1)

PtCl₄·2Li (1)

где Li = N-(2-нитроксиэтил)никотинамид, или N-(2-нитроксиэтил)изоникотинамид, или никотингидроксамовая, или изоникотингидроксамовая кислота.

2. Способ получения производных тетрахлорида платины формулы (I)

PtCl₄·2Li (I),

где Li = N-(2-нитроксиэтил)никотинамид, или N-(2-нитроксиэтил)изоникотинамид, или никотингидроксамовая кислота, или изоникотингидроксамовая кислота, отличающийся тем, что нитроксиэтиламиды или гидроксамовые кислоты пиридинкарбоновых кислот подвергают взаимодействию с гексахлороплатинатом калия с последующим выделением целевого продукта.

Изобретение относится к новым производным металлопорфиразинов, которые могут примененяться в качестве пигментов, катализаторов, материалов чувствительных элементов газов.

Металлокомплексы тетра (2,3-пиридоно-6)порфиразина // 2242488

Производные тетрахлорида платины и способ их получения // 2241713

Изобретение относится к производным тетрахлорида платины, а также к способу их получения. .

Цис-диамино (2,2,6,6,-тетраметилпиперид-4-ил)тетрахлорплатина (iv) дигидрат и способ его получения // 2240996

Изобретение относится к физиологически активным соединениям и касается цис-диамино(2,2,6,6-тетраметилпиперид-4-ил)тетрахлорплатины (IV) дигидрата и способа его получения, который заключается во взаимодействии гидрохлорида 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидина с тетрахлорплатинатом калия или натрия с последующим выделением целевого продукта.

Тетра (3-бром-4-карбокси-5-сульфо)фталоцианин кобальта // 2233281

Изобретение относится к новому замещенному фталоцианину, который может найти применение в качестве красителя, катализатора различных окислительно-восстановительных процессов.

Способ электрохимического получения ni(о) фосфитных и дифосфитных комплексов // 2226228

Изобретение относится к электрохимическому получению Ni(O) фосфитных и дифосфитных комплексов в электролизере с использованием постоянного и переменного тока. .

Производное комплекса удвоенная дикарбоновая кислота- диаминоплатина, способ его получения, противоопухолевая фармацевтическая композиция и использование этого производного // 2219183

Изобретение относится к новому типу противоопухолевых производных платины. .

Усилители адгезии резины // 2218344

Изобретение относится к металлоорганическим соединениям, к содержащим их составам и их использованию. .

Усилители адгезии резины // 2218344

Изобретение относится к металлоорганическим соединениям, к содержащим их составам и их использованию. .

Способ получения диметилдитиокарбаматов металлов // 2215743

Изобретение относится к нефтехимии, конкретно к производству диалкилдитиокарбаматных ускорителей вулканизации каучуков. .

Производные бензола или пиридина и фармацевтическая композиция на их основе // 2238264

Изобретение относится к новым производным бензола или пиридина формулы (I) где R обозначает Н, С1-С7алкил и галоген; R1 обозначает Н или галоген при условии, что в 4-м положении R1 не обозначает бром или иод; R2 обозначает Н или CF3; R3 обозначает Н или С1-С7алкил; R4 обозначает Н, галоген, С1-С7алкил и др.; R5 обозначает Н или С1-С7алкил; Х обозначает -C(O)N(R5)-, -N(R5)-C(O)- или -С(O)O-; Y обозначает -(СН2)n-, -О-, -S-, -SO2-, -C(O)- или N(R5’)-; R5’ обозначает (низш.)алкил; Z обозначает =N-, -CH= или -С(С1)=; n обозначает число от 0 до 4; и их фармацевтически приемлемым солям.

Триароматические аналоги витамина d, фармацевтическая и косметическая композиции // 2237651

Изобретение относится к новым триароматическим аналогам витамина D общей формулы (I): где R1 – СН3 или –СН2 –ОН, R2 –СН2 –ОН, X–Y – связь формул (а) или (с) где R6 – Н, низший алкил, W – О, S или –СН2-, Ar1, Ar2 – циклы формул (е), (j), (k), (m) R8, R9, R11, R12 – H, низший алкил, галоген, ОН, CF3,R3 – где R13, R14 – низший алкил, CF3, R15 – Н, ацетил, триметилсилил, тетрагидропиранил, или их соли.

Замещенные анилиды, фармацевтическая композиция и способ лечения // 2233269

4-аминопиколинаты и их применение в качестве гербицидов // 2220959

Производные солей пиридиния, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе и способы лечения // 2215000

Изобретение относится к новым солям пиридиния общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет -R4 - R5 или -N(R7)N(R7)R9, R4 выбирают из группы -N(R7)R6О-, N(R7)R6N(R7), -OR6O-, -ОR6N(R7)-, где R6 - алкил, R5 выбирают из группы: алкил, арил, включая гетероарил, -COR7, -SO2R7 и -COR10, где R7 - H, алкил или арил, включая гетероарил, R2 - F, Cl, Br, J, алкил, арил, включая гетероарил, формил, ацил, С(O)NR7R10 или С(O)ОR7, m = 0, 1 или 2, R3 выбирают из группы, включающей R7, OR7, N(R7)(R10) и CH(R7)C(O)R8, R8 представляет R7, OR7 и NR7R10, R9 - водород, алкил, арил, включая гетероарил, -C(O)R10, -SO2R10, -C(S)NHR10, -C(NH)NH(R10), -С(O)NHR10, R10 - H, алкил, или арил, включая гетероарил, и в каждом случае он необязательно отличается от R7, Х представляет ион гологена при условии, что 1) если две алкильные группы находятся у одного углерода или азота, они необязательно связаны вместе с образованием циклической структуры, и 2) азот гетероарильного кольца R10, если присутствует, необязательно кватернизован таким соединением, как -Х-СН2С(O)-R3.

Бифенильные производные и фармацевтическая и косметическая композиции, содержащие их // 2193552

Изобретение относится к области органической химии. .

Биароматические соединения и фармацевтическая и косметическая композиции на их основе // 2185373

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где Аr представляет собой радикал, выбранный из формул (а) и (b) ниже: R1 представляет собой атом галогена, -СН3, СН2ОR7, -ОR7, СОR8, R2 и R3, взятые вместе, образуют 5- или 6-членное кольцо, R4 и R5 представляют собой Н, атом галогена, С1-С10-алкил, R7 представляет собой Н, R8 представляет Н или , Х представляет собой радикал -Y-С С-, r' и r'' представляет Н, С1-С10 алкил, фенил, Y представляет собой S(О)n или SE, n = 0, 1 или 2, и солям соединений формулы (I).

Биароматические соединения и фармацевтические и косметические композиции, включающие их // 2178787

Изобретение относится к новым биароматическим соединениям, соединенным пропиниленовой связью, общей формулы I, где Ar представляет радикал формулы (а) или (b), R1 представляет -OR6 или -COR7, R2 представляет полиэфирный радикал, включающий 1-6 атомов углерода и 1-3 атомов кислорода или серы, и если в последнем случае R4 представляет линейный или разветвленный C1-С20 алкил, то он находится в орто- или мета-положении относительно Х-Ar связи, R3 представляет низший алкил, или R2, или R3, взятые вместе, образуют 6-членное кольцо, необязательно замещенное, по крайней мере, одним метилом и/или необязательно разделенное атомом кислорода или серы, R4 представляет Н, линейный или разветвленный C1-C20 алкил или арил, R5 представляет Н или -OR8, R6 представляет Н, R7 представляет Н, -OR10 или -N(r)r, где (r) r являются Н, низшим алкилом или взятые вместе с атомом азота образуют кольцо морфолино, R8 представляет Н или низший алкил, R10 представляет Н, линейный или разветвленный C1-C20 алкил, Х представляет двухвалентный радикал, который справа налево или наоборот имеет формулу (d), R11 представляет Н или -OR8, R12 представляет Н, и соли соединений формулы (I), когда R1 представляет карбоновую кислоту и оптические и геометрические изомеры указанных соединений формулы (I).

Непрерывные способы гидролиза цианопиридинов в адиабатических условиях // 2175968

Изобретение относится к непрерывному способу гидролиза цианопиридинов в адиабатических условиях, который заключается в непрерывном объединении двух или более подаваемых потоков с образованием реакционной смеси, содержащей цианопиридин, воду и основание, нагревании ее до температуры, достаточной для того, чтобы инициировать гидролиз цианопиридина.

Цинковые соли моно-или дикарбоновых кислот, проявляющие противоязвенную активность гастрозащитного типа // 2116292

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно цинковым солям моно- или дикарбоновых кислот, проявляющих противоязвенную активность гастрозащитного типа.

Способ лечения хронического лимфолейкоза // 2245146

Изобретение относится к медицине, а именно к онкогематологии, и может быть использовано у пожилых больных хроническим лимфолейкозом, сопровождаемым хронической сердечно-сосудистой недостаточностью.