Производные нитрилов -аминокислот

Изобретение относится к соединениям формулы (I)

где R1 означает -CO-R^a или -SO₂-R^b или арил, необязательно замещенный низшим алкоксилом, где R^a означает циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, при этом арильная группа может быть необязательно замещена галоидом, (низш.)алкилом, гидроксилом, нитро, цианогруппой, (низш.)алкоксилом, фенилом, CF₃, CF-(низш.)алкилом, низш.алкил-С(O)NH, низш.алкил-(СО) и низш.алкил-S; гетероарил, гетероарил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкокси, причем гетероарил представляет собой 5 или 6-членное кольцо или бициклическую ароматическую группу, состоящую из двух 5- или 6-членных колец, содержащих 1-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, причем гетероарильная группа может быть необязательно замещена низшим алкоксилом; R^b означает арил, арил(низш.)алкил или гетероарил, причем арильная группа может быть замещена галогеном, CN, низш.алкил-С(O)NH; R² означает водород; R³ означает водород; R⁴ означает водород или низший алкил; R⁵ означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил, бензодиоксил или арил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом, (низш.)алкил-С(O)O; n означает 1 или 2, и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры. Предложены соединения формулы (Ia), (Ib), (Ic). Предложен способ получения указанных соединений. Также предложена фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении цистеиновых протеаз семейства катепсинов, включающая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество. Технический результат - производные нитрилов β-аминокислот формулы (I), обладающие ингибирующей активностью в отношении цистеиновых протеаз семейства катепсинов. 8 н. и 26 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Настоящее изобретение относится к новым производным нитрилов β-аминокислот, их получению и применению в качестве лекарственных средств. В частности, изобретение относится к новым производным нитрилов β-аминокислот общей формулы (I)

где

R¹ означает водород, арил, -CO-R^a или -SO₂-R^b, где

R^a означает (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циклоалкил,

циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкил(низш.)алкокси, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкокси,

R^b означает арил, арил(низш.)алкил или гетероарил,

R² означает водород или (низш.)алкил,

R³ означает водород или (низш.)алкил,

R⁴ означает водород или (низш.)алкил,

R⁵ означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил или арил,

n означает 1 или 2,

и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

Цистеиновые протеазы рассматриваются в качестве лизосомальных медиаторов терминальной белковой деградации. Однако некоторые вновь открытые члены этого класса ферментов являются регулируемыми протеазами с ограниченной экспрессией в тканях, которая подразумевает специфическую роль в клеточной физиологии и, следовательно, допускает специфическую направленность этих видов активности, не перекрывающуюся с обычной деградацией лизосомальных белков. Создание ингибиторов специфических цистеиновых протеаз предвещает получение новых препаратов для коррекции иммунитета, остеопороза, нейродегенерации, хронического воспаления, рака и малярии ( Drug News Perspect 1999, 12(2), 73-82; Chapman и др., Annu. Rev. Phys. 1997, 59, 63-88).

Цистеиновые протеазы можно сгруппировать в два подсемейства: семейство ферментов, связанных с превращением интерлейкина 1β (ICE), и папаиновое надсемейство цистеиновых протеаз. В настоящее время существует, по меньшей мере, 12 человеческих протеаз папаинового надсемейства, из которых получены последовательности (катепсин В, L, H, S, О, К, С, W, F, V(L2), Z(X) и блеомицингидролаза). Катепсин К был впервые открыт в виде кДНК, характерной для кроличьих остеокластов и обозначенной как ОС-2 (Tezuka и др., J. Biol. Chem. 1994, 269, 1106-1109). Недавние наблюдения указывают на то, что катепсин К является наиболее мощной из описанных до сих пор эластазой млекопитающих. Катепсин К, а также катепсины S и L являются к тому же мощными коллагеназами и желатиназами. Макрофаги при особых обстоятельствах, видимо, способны мобилизовать к клеточной поверхности активные протеазы внутри эндосомальных и/или лизосомальных компартментов. В этом случае поверхность раздела клеточной поверхности/субстрата становится компартментом, из которого исключаются эндогенные ингибиторы, и может рассматриваться как физиологическое расширение лизосомы. Данный физиологический тип является природным признаком остеокластов, костных макрофагов и может также использоваться другими макрофагами или клетками в контексте воспаления. Избыток катепсина К в остеокластах приводит к предположению о том, что катепсин К играет важную роль в костной резорбции, Исследования показали, что катепсин К является преобладающей цистеиновой протеазой в остеокластах и специфически экспрессируется в человеческих остеокластах. Сообщено о корреляции между ингибированием активности цистеиновой протеазы и костной резорбцией (Lerner и др., J.Bone Min. Res. 1992, 7, 433; Everts и др., J.Cell. Physiol. 1992, 750, 221). Катепсин К был определен в синовиальных фибробластах пациентов с радиоактивностью, а также в мышиных гипертрофических хондроцитах (Hummel и др., J.Rheumatol. 1998, 25(10), 1887-1894). Оба результата указывают на непосредственную роль катепсина К в эрозии хряща. В публикации Р.Libby (Libby и др., J.Clin. Invest. 1998, 102 (3), 576-583) сообщалось, что нормальные артерии содержат мало или не содержат совсем катепсин К или S, тогда как макрофаги в атероме содержат избыточное количество иммунореактивных катепсинов К и S. Наибольшая часть эластолитической активности в тканевых экстрактах, ассоциированная с человеческой атеромой, по сравнению с неатеросклеротическими артериями могла быть подавлена с помощью Е64, неселективного ингибитора цистеиновой протеазы.

Опухолевая прогрессия и метастазы характеризуются инвазией опухолей в соседние ткани, а также распадом опухолевых клеток из первичных новообразований и инфильтрацией метастатических клеток в органы. Эти процессы ассоциированы с деградацией внеклеточных матричных белков и, следовательно, нуждаются в протеолитической активности. Катепсин К идентифицирован в первичных опухолях грудной железы, а также в образующихся из опухоли грудной железы костных метастазах (Littlewood-Evans и др., Cancer Res. 1997, 57, 5386-5390).

Различные классы соединений, такие как альдегиды, α-кетокарбонильные производные, галоидметилкетоны, диазометилкетоны, (ацилокси)метилкетоны, кетометилсульфониевые соли, эпоксисукцинильные производные, винилсульфоны, аминокетоны и гидразиды, идентифицированы в качестве ингибиторов цистеиновой протеазы (Schirmeister и др., Chem. Rev. 1997, 97, 133-171; Veber и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 14249-14254). Недостатки этих соединений включают потерю избирательности, плохую растворимость, быстрое удаление из плазмы и цитотоксичность. Поэтому существует необходимость в создании новых ингибиторов, применимых в лечении заболеваний, вызванных патологическими уровнями протеаз, особенно цистеиновых протеаз, включающих катепсины, особенно катепсин К.

Производные нитрилов Р-аминокислот по настоящему изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении цистеиновых протеаз, более конкретно в отношении цистеиновых протеаз папаинового надсемейства, даже более конкретно в отношении цистеиновых протеаз семейства катепсинов, наиболее конкретно в отношении катепсина К. Неожиданно было обнаружено, что это ингибирующее действие на катепсин К является селективным по отношению к другим катепсинам. Несмотря на то что соединения общей формулы (I) очень эффективно ингибируют катепсин К, ингибирование других протеаз, таких как катепсин S, катепсин L и катепсин В, намного слабее. Поэтому новые соединения общей формулы (I) являются полезными для специфического ингибирования катепсина К. Соответственно, они могут применяться для лечения заболеваний, которые ассоциированы с цистеиновыми протеазами, таких как остеопороз, остеоартрит, ревматоидный артрит, метастазы опухолей, гломерулонефрит, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, инсульт, перфорация тромбоцитов, транзиторные ишемические приступы, преходящая слепота, заболевание, связанное с закупоркой периферических артерий, рестеноз после ангиопластики и введения стента, образование аневризмы абдоминальной аорты, воспаление, аутоиммунные заболевания, малярия, цитопатия ткани глазного дна и респираторные заболевания. Соответственно, настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или терапевтического лечения заболеваний, которые ассоциированы с цистеиновыми протеазами, таких как остеопороз, остеоартрит, ревматоидный артрит, метастазы опухолей, гломерулонефрит, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, инсульт, перфорация тромбоцитов, транзиторные ишемические приступы, преходящая слепота, заболевание, связанное с закупоркой периферических артерий, рестеноз после ангиопластики и введения стента, образование аневризмы абдоминальной аорты, воспаление, аутоиммунные заболевания, малярия, цитопатия ткани глазного дна и респираторные заболевания, к способу, который включает введение соединения формулы (I) человеку или животному. Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению таких соединений в приготовлении лекарственных средств для терапии нарушений, которые ассоциированы с цистеиновыми протеазами. Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений формулы (I).

Если не указано иначе, следующие определения приняты для иллюстрации и обозначения смысла и границ различных терминов, используемых в контексте для описания изобретения.

В данном описании термин “низший” применяется для обозначения группы, состоящей из 1-7, предпочтительно из 1-4 атомов углерода.

Термин “алкил” относится к одновалентному насыщенному углеводородному радикалу с разветвленной или линейной цепью из 1-20 атомов углерода, предпочтительно из 1-16 атомов углерода. Алкильные группы могут быть замещены, например, атомами галоида.

Термин “(низш.)алкил” относится к одновалентному алкильному радикалу с разветвленной или линейной цепью из 1-7 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атомов углерода. Далее этот термин иллюстрируется в качестве примеров такими радикалами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил и тому подобное.

Термин “циклоалкил” относится к одновалентному карбоциклическому радикалу из 3-10 атомов углерода, предпочтительно 3-6 атомов углерода.

Термин “галоид” относится к фтору, хлору, брому и йоду, причем фтор, хлор и бром являются предпочтительными, более предпочтительными являются хлор и бром.

Термин “алкокси” относится к группе R'-O-, где R' означает алкил. Термин “(низш.)алкокси” относится к группе R'-O-, где R' означает (низш.)алкил.

Термин “алкенил” означает сам по себе или в сочетании с другими группами остаток углеводорода с линейной или разветвленной цепью, содержащей двойную связь и до 20, предпочтительно до 16 атомов углерода. Термин “(низш.)алкенил” относится к остатку углеводорода с линейной или разветвленной цепью, содержащей двойную связь и до 7, предпочтительно до 4 атомов углерода.

Термин “арил” относится к фенильной или нафтильной группе, которая необязательно может быть моно- или многозамещенной алкилом, галоидом, гидрокси, нитро, алкокси, алкилкарбонилокси, арилом, арилокси или арилалкокси. Предпочтительными заместителями являются (низш.)алкил, фтор, хлор, бром, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкилкарбонилокси, фенил, фенокси, арил(низш.)алкил и арил(низш.)алкокси. Более предпочтительными заместителями являются гидрокси, метил, хлор, бром и метокси. Термин “арил”, кроме того, относится к замещенной фенильной группе, которая представляет собой бензо[1,3]диоксол-5-ильную группу.

Термин “гетероарил” относится к ароматическому 5- или 6-членному циклу, который может содержать 1, 2 или 3 атома, выбранных из азота, кислорода или серы, такому как фурил, пиридил, 1,2-, 1,3- и 1,4-диазинил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, имидазолил, пирролил, причем фурил и тиенил являются предпочтительными. Термин “гетероарил”, помимо этого, означает бициклические ароматические группы, включающие два 5- или 6-членных цикла, в которых один или оба цикла могут содержать 1, 2 или 3 атома, выбранных из азота, кислорода или серы, такие как, например, бензо[1,2,5]оксадиазол или бензофуранил. Гетероарильная группа может иметь такой характер замещения, который описан ранее в связи с термином “арил”.

Термин “фармацевтически приемлемые соли” включает соли соединений формулы (I) с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, n-толуолсульфокислота и т.п, кислоты, которые нетоксичны для живых организмов.

Термин “фармацевтически приемлемые сложные эфиры” означает сложные эфиры соединений формулы (I), в которых гидроксильные группы превращены в соответствующие эфиры с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, n-толуолсульфокислота и т.п, с кислотами, которые нетоксичны для живых организмов.

Подробно настоящее изобретение означает соединения формулы (I)

где

R¹ означает водород, арил, -CO-R^a или -SO₂-R^b, где

R^a означает (низш.)алкил, (низш.)алкокси, циклоалкил, циклоалкил(низш.) алкил, циклоалкил(низш.)алкокси, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, гетероарил, гетероарил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкокси,

R^b означает арил, арил(низш.) алкил или гетероарил,

R² означает водород или (низш.)алкил,

R³ означает водород или (низш.)алкил,

R⁴ означает водород или (низш.)алкил,

R⁵ означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил или арил,

n означает 1 или 2,

и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

Соединения формулы (I) содержат, по меньшей мере, 2 асимметрических атома углерода и могут существовать в виде оптически чистых энантиомеров или в виде рацематов. Изобретение охватывает все эти формы. Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения формулы (Iа)

где

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и n имеют приведенные выше значения, и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры. Соединения формулы (Iа) включают цис-, а также транс-изомеры. Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются цис-изомеры формулы (Ib)

где

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и n имеют приведенные выше значения, и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры. Дополнительными предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения формулы (Iс)

где

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и n имеют приведенные выше значения, и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры. Соединения формулы (Iс) включают цис-, а также транс-изомеры.

Соединения формулы (I), в которых n означает 2, являются предпочтительными. Соединения формулы (I), в которых R², R³ и/или R⁴ означают атом водорода, также являются предпочтительными. Другой предпочтительный вариант воплощения изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой R⁵ означает арил, особенно те соединения, в которых R⁵ означает фенил или нафтил, необязательно замещенные (низш.)алкилом, галоидом, гидрокси, (низш.)алкокси или (низш.)алкилкарбонилокси, или в которых R⁵ означает бензо[1,3]диоксил. Кроме того, соединения общей формулы (I), в которой R⁵ означает фенил или нафтил, необязательно замещенные гидрокси, метокси, метилом, ацетокси, хлором или бромом, или где R⁵ означает бензо[1,3]диоксил, являются также предпочтительными при замещении фенилом, 3-гидроксифенилом, 3-метоксифенилом, 4-метоксифенилом, 3-метилфенилом, 2,4-диметоксифенилом, 3,4-диметоксифенилом, 3-хлорфенилом, 3-бромфенилом, 4-бромфенилом или бензо[1,3]диоксол-5-илом, являющимся особенно предпочтительным. Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых R⁵ означает водород. Дополнительными предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых R⁵ означает циклоалкил, более предпочтительно циклопропил.

Соединения формулы (I), в которых R¹ означает -CO-R^a и R^a имеет приведенные выше значения, являются предпочтительными. Соединения формулы (I), в которых R¹ означает -CO-R^a и R^a означает циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил или гетероарил(низш.)алкокси, особенно предпочтительны. Дополнительный предпочтительный вариант воплощения изобретения составляют соединения формулы (I), в которых R¹ означает -CO-R^a и R^a означает фенил, необязательно замещенный фенилом, циано и/или фтором, или R^a означает бензилокси, необязательно замещенный метилом, хлором, фтором, метокси, нитро и/или трифторметилом, или R^a означает фенилвинилен, тиофенилметиленокси, циклопентилокси, тиофенилэтиленокси, нафтилокси, тиофенилтриметиленокси или фенокси. Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), где R¹ означает -CO-R^a и R^a означает бензилокси, фенилвинилен, тиофен-2-илметиленокси или тиофен-3-илметиленокси. Другой предпочтительный вариант воплощения относится к соединениям формулы (I), где R¹ означает -SO₂-R^b и R^b имеет определенные выше значения. Предпочтительно R^b означает фенил, необязательно замещенный хлором, циано и/или метилкарбониламино, или R^b означает бензил или бензо[1,2,5]оксадиазол. Наиболее предпочтительно R^b означает 4-хлорфенил. Дополнительный предпочтительный вариант воплощения изобретения относится к соединениям формулы (I), где R¹ означает фенил, необязательно замещенный этоксилом. Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых R¹ означает -CO-R^a и R^a означает бензил, необязательно замещенный хлором, или фенил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или циано, предпочтительно те, в которых R^a означает 4-этилфенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 4-цианофенил, 4-трет.-бутилфенил или 4-хлорбензил. Дополнительными предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются те, в которых R¹ означает -CO-R^a и R^a означает гетероарил, предпочтительно те, в которых R^a означает 5-метоксибензофуран-2-ил.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, которые выбирают из группы, состоящей из

бензилового эфира (1R,2R)-(2-{(S)-[циано(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-1-(3-фенилакрилоиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира (R)-{2-[(S)-(цианофенилметил)-(R)-карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

бензилового эфира син-{2-[(S)-(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(2,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира транс-{2-[(бензо[1,3]диоксол-5-илцианометил)карбамоил]-циклогексил}карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,

бензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(3-фенилакрилоиламино)циклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира (2-{[циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты (1 цис-рацемат),

бензилового эфира цис-{2-[(R)- и (S)-(циано-м-толилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

тиофен-3-илметилового эфира (2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[циaнo-(4-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (5)-[циано-(3-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

тиофен-2-илметилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[(3-хлорфенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-{2-[(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}карбаминовой кислоты,

бензилового эфира транс-(2-{[(3-бромфенил)цианометил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[(4-бpoмфeнил)циaнoмeтил]кapбaмoил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

циклопентилового эфира цис-(2-{[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]-карбамоил}циклогексил)карбаминовой кислоты,

2-тиофен-2-илметилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]-карбамоил} циклогексил)карбаминовой кислоты,

2-метилбензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-фенилметансульфониламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

2-хлорбензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[(4-хлорфенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

4-фторбензилового эфира (2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)карбаминовой кислоты,

нафталин-2-илового эфира цис-[2-[(R)- и (S)-(цианофенилметилкарбамоил]-циклогексил}карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-{2-[(R)- и (S)-(цианонафталин-2-илметил)карбамоил]-циклогексил) карбаминовой кислоты,

3-тиофен-2-илпропилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]-кар бамоил} циклогексил)карбаминовой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(4-цианобензолсульфониламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира транс-(2-{[(3-бромфенил)цианометил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,

4-(R)- и (S)-[(2-бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбонил)амино]цианометил)-фенилового эфира уксусной кислоты,

бензилового эфира транс-{2-[(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

цис-N-(2-{[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-бензамида,

бензилового эфира транс-(2-[[(3-бром-4-метоксифенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис{2-[(R)- и (S)-(цианонафталин-1-илметил)карбамоил]-циклогексил} карбаминовой кислоты,

2-метоксибензилового эфира транс-(2-([циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил)-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира (1R,2R)-(2-{(R)-[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира транс-(2-[[(3-бром-4-метоксифенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира транс-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

3-хлорбензилового эфира транс-(2-([циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

3-метилбензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил)-циклогексил)карбаминовой кислоты,

(2-{[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)амида бифенил-4-карбоновой кислоты,

фенилового эфира цис-{2-[(R)- и (S)-(циaнoфeнилмeтилкapбaмoил]циклoгeкcил)-карбаминовой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(4-ацетиламинобензолсульфониламино)циклогексанкарбоновой кислоты,

цис-N-{2-[(R)- и (S)-(цианофенилметилкарбамоил]циклогексил}бензамида,

3-метоксибензилового эфира транс-2-([циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил)-циклогексил)карбаминовой кислоты,

4-метилбензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил)-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-{2-[(бензо[1,3]диоксол-5-илцианометил)карбамоил]-циклогексил}карбаминовой кислоты,

транс-4-циано-N-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-бензамида,

4-метоксибензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(3-циклопентилпропиониламино)циклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира (2-{[циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты (1 цис-рацемат),

4-нитробензилового эфира цис-{2-[(R)- и (S)-(цианофенилметилкарбамоил]-циклогексил}карбаминовой кислоты,

4-нитробензилового эфира цис-(2-{[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]-карбамоил}циклогексил)карбаминовой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(3-фенилпропиониламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(циклопропанкарбонил-амино)циклогексанкарбоновой кислоты,

циклопентилового эфира цис-{2-[(R)- и (S)-(цианофенилметилкарбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

3-n-толилпропилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-[2-((R)- и (S)-1-циано-3-метилбутилкарбамоил)циклогексил] -карбаминовой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(2-феноксиацетиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(2-феноксиацетиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[циaнo-(2,4-диметилфенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-[2-(4-хлорфенокси)-ацетиламино]циклогексанкарбоновой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(2-фенилсульфанилацетиламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

3-(4-хлорфенил)пропилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]-карбамоил} циклогексил)карбаминовой кислоты,

[(R)- и (5)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(2-фенилсульфанилацетиламино)циклогексанкарбоновой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сульфониламино)циклогексанкарбоновой кислоты,

транс-Н-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-4-фтор-бензамида,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-[2-(4-хлорфеноксиацетиламино]-циклогексанкарбоновой кислоты,

(цианофенилметил)амида цис-2-(3-фенилпропиониламино)циклогексанкарбоновой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-фенилацетиламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-фенилметансульфонил-аминоциклогексанкарбоновой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(2-фенилсульфанилацетиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира цис-[2-((R)- и (S)-1-цианогексилкарбамоил)циклогексил]-карбаминовой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(2-феноксиацетиламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)амида транс-изоксазол-5-карбоновой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(3-циклогексилкарбониламино)циклогексанкарбоновой кислоты,

4-трифторметилбензилового эфира (2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(циклобутанкарбониламино)циклогексанкарбоновой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-[2-(4-хлорфенилацетиламино]-циклогексанкарбоновой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(циклопентанкарбониламино-циклогексанкарбоновой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-[2-(4-хлорфенил)-ацетиламино]циклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира (1S,2R)-{2-(R)- и (S)-[(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

бензилового эфира (1S,2R)-(2-(R')- и (S)-{[циано-(3-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)амида транс-хиноксалин-2-карбоновой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(2-бензилоксиацетиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(2-тиофен-2-илацетиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира цис-[2-{(R)- и (S)-1-цианопропилкарбамоил)циклогексил]-карбаминовой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-фенилацетиламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(2-бензилоксиацетиламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(циклопропанкарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(3-циклопентилпропиониламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(циклопентанкарбонил-амино)циклогексанкарбоновой кислоты,

(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)амида транс-тиофен-2-карбоновой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-(3-фенилпропиониламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламида цис-2-фенилметансульфониламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида цис-2-(4-этоксифениламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

(цианофенилметил)амида 2-(4-этоксифениламино)циклогексанкарбоновой кислоты,

[(3-бромфенил)цианометил]амида цис-2-(4-этоксифениламино)циклогексанкарбоновой кислоты,

(бензо[1,3]диоксол-5-илцианометил)амида цис-2-(4-этоксифениламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

[циано-(4-метоксифенил)метил]амида цис-2-(4-этоксифениламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

(бензо[1,3]диоксол-5-илцианометил)амида цис-2-фениламиноциклогексанкарбоновой кислоты, (цианофенилметил)амида 2-фениламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}-циклопентил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира транс-(2-{[(3-хлорфенилцианометил]карбамоил}циклопентил-карбаминовой кислоты,

бензилового эфира транс-(2-([циано-(3-метоксифенилметил]карбамоил}циклопентил-карбаминовой кислоты,

бензилового эфира транс-(2-[(цианофенилметилкарбамоил]циклопентил}-карбаминовой кислоты и

бензилового эфира транс-{2-[(циано-м-толилметилкарбамоил]циклопентил}-карбаминовой кислоты,

и их фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

Особенно предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются: бензиловый эфир (1R,2R)-(2-{(S)-[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амид цис-1-(3-фенилакрилоиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

бензиловый эфир (R)-{2-[(S)-(цианофенилметил)-(R)-карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир син-{2-[(5)-(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(2,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амид транс-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

бензиловый эфир транс-(2-[(бензо[1,3]диоксол-5-илцианометил)карбамоил]-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир цис-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,

(R)- и (S)-цианофенилметиламид цис-2-(3-фенилакрилоиламино)циклогексан-карбоновой кислоты,

бензиловый эфир (2-{[циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты (1 цис-рацемат),

бензиловый эфир цис-{2-[(R)- и (S)-(циано-м-толилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

тиофен-3-илметиловый эфир (2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(4-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(3-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

тиофен-2-илметиловый эфир транс-(2-([циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир цис-(2-{(R)- и (S)-[(3-хлорфенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир цис-{2-[(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир транс-(2-{[(3-бромфенил)цианометил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир цис-(2-[(R)- и (S)-[(4-бромфенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты и

бензиловый эфир цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}-циклопентил)карбаминовой кислоты и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры

Другими предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, которые выбирают из группы, состоящей из:

бензилового эфира цис-(2-[(цианоциклопропилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

2-хлорбензилового эфира цис-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

2-бромбензилового эфира цис-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

3-нитробензилового эфира цис-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

4-хлорбензилового эфира цис-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

3,4-дихлорбензилового эфира цис-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-карбаминовой кислоты,

3-хлорбензилового эфира цис-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

2-хлорбензилового эфира транс-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

2-бромбензилового эфира транс-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

3-нитробензилового эфира транс-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-карбаминовой кислоты,

фенилового эфира транс-[4-(цианометилкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

3,4-дихлорбензилового эфира транс-[4-(иианометилкарбамоил)циклогексил]-карбаминовой кислоты,

[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]амида цис-5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты,

[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]амида транс-5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты,

транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2-хлор-4-фторбензамида,

транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2-метокси-3-метилбензамида,

транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2,6-дихлор-4-метоксибензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-фтор-4-метилбензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-хлор-4-метилбензамида,

транс-N-[2-(циaнoмeтилкapбaмoил)циклoгeкcил]-3-бpoм-4-мeтилбeнзaмидa,

транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-4-цианометилбензамида,

цис-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3,5-ди(трифторметил)бензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-4-трет.-бутилбензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-хлор-6-метоксибензамида,

транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-хлор-6-метоксибензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-хлорбензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-ацетиламинобензамида,

транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3-ацетиламинобензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-4-ацетиламинобензамида,

транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-4-ацетиламинобензамида,

цис-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-4-ацетилбензамида,

транс-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-4-ацетилбензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2-хлор-5-(метилтио)бензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2,3-дихлорбензамида,

транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2,3-дихлорбензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2,4-дихлорбензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2,5-дихлорбензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-2,6-дихлорбензамида,

цис-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3,4-дихлорбензамида,

транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3,4-дихлорбензамида,

цис-N-[2-(циaнoмeтилкapбaмoил)циклoгeкcил]-3,4-диxлopбeнзaмидa,

транс-N-[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]-3,5-дихлорбензамида,

цис-2-{[(4-хлорфенил)ацетил]амино}-N-[циано(циклопропил)метил]циклогексанкарбоксамида,

цис-N-[циано(циклопропил)метил]-2-{[3-(3-метоксифенил)пропаноил]амино}-циклогексанкарбоксамида,

цис-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этилбензамида,

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этоксибензамида,

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-метоксибензамида,

транс-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-метоксибензамида,

транс-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этилбензамида,

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-3,4-дифторбензамида,

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-цианобензамида,

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-трет.-бутилбензамида и

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино)карбонил)циклогексил]-3,4,5-триметоксибензамида,

и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

Другими особенно предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются:

[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]амид цис-5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты,

[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]амид транс-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты,

цис-2-{[(4-хлорфенил)ацетил]амино}-N-[циано(циклопропил)метил]циклогексанкарбоксамид,

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этилбензамид,

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этоксибензамид,

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-метоксибензамид,

транс-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-метоксибензамид,

транс-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этилбензамид,

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-цианобензамид и

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-трет.-бутилбензамид

и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

Изобретение относится также к применению соединений формулы (I), имеющих приведенные выше значения, к лечению или профилактике заболеваний, которые ассоциированы с цистеиновыми протеазами, такими как остеопороз, остеоартрит, ревматоидный артрит, опухолевые метастазы, гломерулонефрит, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, инсульт, перфорация тромбоцитов, транзиторные ишемические приступы, преходящая слепота, заболевание, связанное с закупоркой периферических артерий, рестеноз после ангиопластики и введения стента, образование аневризмы абдоминальной аорты, воспаление, аутоиммунные заболевания, малярия, цитопатия ткани глазного дна и респираторные заболевания. В предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к применению описанных выше соединений в лечении или профилактике остеопороза, нестабильной стенокардии или перфорации тромбоцитов.

Кроме того, изобретение относится к применению описанных выше соединений в качестве фармацевтически активных веществ, особенно на фоне заболеваний, которые ассоциированы с цистеиновыми протеазами, таких как остеопороз, остеоартрит, ревматоидный артрит, опухолевые метастазы, гломерулонефрит, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, инсульт, перфорация тромбоцитов, транзиторные ишемические приступы, преходящая слепота, заболевание, связанное с закупоркой периферических артерий, рестеноз после ангиопластики и введения стента, образование аневризмы абдоминальной аорты, воспаление, аутоиммунные заболевания, малярия, цитопатия ткани глазного дна и респираторные заболевания. В предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к применению описанных выше соединений в качестве терапевтически активных веществ, особенно на фоне остеопороза, нестабильной стенокардии или перфорации тромбоцитов.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим описанное выше соединение и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество, в частности, для применения на фоне таких заболеваний, которые ассоциированы с цистеиновыми протеазами, таких как остеопороз, остеоартрит, ревматоидный артрит, опухолевые метастазы, гломерулонефрит, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, инсульт, перфорация тромбоцитов, транзиторные ишемические приступы, преходящая слепота, заболевание, связанное с закупоркой периферических артерий, рестеноз после ангиопластики и введения стента, образование аневризмы абдоминальной аорты, воспаление, аутоиммунные заболевания, малярия, цитопатия ткани глазного дна и респираторные заболевания. В предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим описанное выше соединение и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество для применения на фоне остеопороза, нестабильной стенокардии или перфорации тромбоцитов.

Другой вариант воплощения по настоящему изобретению относится к применению описанных выше соединений при получении лекарственных средств для лечения или профилактики заболеваний, которые ассоциированы с цистеиновыми протеазами, таких как остеопороз, остеоартрит, ревматоидный артрит, опухолевые метастазы, гломерулонефрит, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, инсульт, перфорация тромбоцитов, транзиторные ишемические приступы, преходящая слепота, заболевание, связанное с закупоркой периферических артерий, рестеноз после ангиопластики и введения стента, образование аневризмы абдоминальной аорты, воспаление, аутоиммунные заболевания, малярия, цитопатия ткани глазного дна и респираторные заболевания. В предпочтительном варианте воплощения изобретение относится к применению описанных выше соединений при получении лекарственных средств для лечения или профилактики остеопороза, нестабильной стенокардии или перфорации тромбоцитов. Такие лекарственные средства содержат соединение, как оно описано выше.

Дополнительный вариант воплощения изобретения относится к способу профилактической и/или терапевтической обработки нарушений, при которых катепсин К играет значительную патологическую роль, таких как остеопороз, остеоартрит, ревматоидный артрит, опухолевые метастазы, гломерулонефрит, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, нестабильная стенокардия, инсульт, перфорация тромбоцитов, транзиторные ишемические приступы, преходящая слепота, заболевание, связанное с закупоркой периферических артерий, рестеноз после ангиопластики и введения стента, образование аневризмы абдоминальной аорты, воспаление, аутоиммунные заболевания, малярия, цитопатия ткани глазного дна и респираторные заболевания. Предпочтительный вариант воплощения изобретения относится к способу профилактической и/или терапевтической обработки остеопороза, нестабильной стенокардии или перфорации тромбоцитов, к способу, который включает введение описанного выше соединения человеку или животному.

Далее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы (I), к способу, который включает

(а) взаимодействие соединения формулы (II)

с соединением формулы (III)

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и n имеют значения, приведенные выше, или (б) взаимодействие соединения формулы (IV)

с соединением формулы (V) или (VI)

где R², R³, R⁴, R⁵, R^a, R^b и n имеют значения, приведенные выше.

Как описано выше, изобретение относится также к способу, который включает получение фармацевтически приемлемых солей и/или фармацевтически приемлемых сложных эфиров. Образование сложных эфиров и/или солей может осуществляться на различных этапах способа, например, с соединением формулы (I) или с соответствующими исходными веществами.

Реакция соединения формулы (II) с соединением формулы (III) может проводиться способами, известными специалисту в этой области. Для удобства реакцию можно проводить растворением соединения (II), соединения (III), TPTU [тетрафторбората O-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония] и основания Хюнига (N-этилдиизопропиламина) в ацетонитриле и перемешиванием смеси при комнатной температуре 6-16 ч. Реакционная смесь может быть сконцентрирована, и продукт получен способами, известными специалисту в этой области, например экстракцией и колоночной хроматографией. Альтернативно соединение формулы (II) может быть растворено в дихлорметане и взаимодействовать 6-16 ч при комнатной температуре с соединением формулы (III) в присутствии N-метилморфолина, НОВТ (1-гидроксибензтриазола) и EDCI [N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида]. Продукт может быть выделен способами, известными по своей сути, например, экстракцией и ВЭЖХ.

Реакцию соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) или (VI) для удобства проводят, получая раствор соединения (IV) в дихлорметане и добавляя раствор соединения (V) или (VI) в том же растворителе. К данной смеси прибавляют триэтиламин и после встряхивания в течение 6-16 ч при комнатной температуре прибавляют муравьиную кислоту. Продукт может быть выделен и очищен известными по существу способами, например упариванием растворителя и ВЭЖХ.

Для того чтобы получить фармацевтически приемлемые соли и/или фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений формулы (I), можно приготовить соответствующие сложные эфиры и/или соли, исходя из соединений формулы (I). Возможно также образовать сложные эфиры и/или соли на более раннем этапе, например, образовать соответствующие соли и/или сложные эфиры из соответствующих исходных веществ. Способы получения фармацевтически приемлемых солей и/или фармацевтически приемлемых сложных эфиров, описанные ранее, известны в этой области.

Соединения формулы (II) получают способами, известными специалисту в этой области. Для удобства соответствующую аминокислоту связывают с требуемым заместителем R' аналогично способам, описанным в примерах. Образующееся соединение (II) выделяют известными по существу способами, например экстракцией и упариванием растворителя.

Соединения формулы (III) могут быть удобо получены прибавлением раствора соответствующего альдегида в дихлорметане к раствору хлористого аммония и цианистого натрия в воде и метаноле при 0°С. Смесь перемешивают и дают нагреться до комнатной температуры. После прибавления раствора аммиака и завершения реакции образующееся соединение формулы (III) выделяют и очищают способами, известными специалисту в этой области, например экстракцией. Соответствующий гидрохлорид может быть получен известными по своей сути способами.

Хиральные соединения формулы (III) могут быть удобно получены путем прибавления бикарбоната аммония к смешанному ангидриду [полученному из подходящей защищенной t-BOC (трет.-бутилоксикарбонилом) аминокислоты и ди-трет.-бутилдикарбоната] при 15°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1-5 ч. После завершения реакции образующийся амид t-BOC-аминокислоты выделяют и очищают способами, известными специалисту в этой области, например экстракцией. Амид ВОС-аминокислоты и триэтиламин растворяют в ТГФ и трифторуксусном ангидриде при 0°С. Смесь перемешивают в течение 2 ч при -10°С. После выделения и очистки образующегося промежуточного продукта, например, путем упаривания растворителя и флэш-хроматографии защитная t-BOC-группа может быть отщеплена действием хлористого водорода в уксусной кислоте, давая требуемое соединение формулы (III).

Соединения формулы (IV) могут быть удобно получены взаимодействием соответствующей t-BOC-аминокислоты с соединением формулы (III), аналогично описанному выше способу. После выделения и очистки образующегося промежуточного продукта, например, путем упаривания растворителя или флэш-хроматографии защитная t-BOC-группа может быть отщеплена действием трифторуксусной кислоты, давая требуемое соединение формулы (IV) в виде трифторацетата.

Соединения формул (V) и (VI) или доступны в продаже, или могут быть получены способами, известными в этой области.

Следующая схема (соответствует способу Ж в экспериментальном разделе) демонстрирует другую возможность получения соединений по настоящему изобретению с помощью твердофазного синтеза.

Ринк	означает смолу Ринка
R	означает любую комбинацию из атома водорода, алкила, галоида, ацетила, аминоацетила, алкокси, нитро, тио, тиоалкила, сульфонила, сульфоксила;
ТФК	означает трифторуксусную кислоту;
FMOC	означает 9-флуоренилметоксикарбонил;
NMM	означает N-метилморфолин

К 1 экв связанного со смолой Ринка глицина (смотри Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787) в ДМФА прибавляли 1 экв продукта извлечения 1 (производного циклогексанкарбоновой кислоты), EDCI, НОВТ и NMM (N-метилморфолин). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли и смолу промывали дихлорметаном, метанолом и снова дихлорметаном. Затем смолу суспендировали в ДМФА и прибавляли 20% пиперидин. После продолжения реакции в течение 30 мин при комнатной температуре растворитель удаляли фильтрацией. Смолу промывали дихлорметаном, метанолом и снова дихлорметаном. Смолу снова суспендировали в ДМФА и прибавляли 3 экв соответствующего сукцинимидилкарбоната (продукт извлечения 2). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смолу отделяли фильтрованием и промывали дихлорметаном, метанолом и снова дихлорметаном. Затем смолу суспендировали в 10% растворе трифторуксусной кислоты в дихлорметане. После выдержки в течение 30 мин при комнатной температуре смолу отделяли фильтрованием и промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали досуха, получая амид. Амид подвергали дегидратации, используя реагент Бургесса (внутреннюю соль метоксикарбонилсульфамоил-триэтиламмонийгидроксид, смотри Burgess E.M, Atkins G.M. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4744). Амид разбавляли в дихлорметане или в случае транс-производного в 1,4-диоксане. Прибавляли 1 экв реактива Бургесса и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего прибавляли второй экв реактива Бургесса, и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Неочищенную реакционную смесь упаривали досуха, затем остаток растворяли в этилацетате. Требуемое соединение выделяли и очищали способами, известными специалисту в этой области, например экстракцией и препаративной ВЭЖХ.

Следующая схема (соответствует способу 3 в экспериментальной части) демонстрирует другую возможность получения соединения по настоящему изобретению с помощью твердофазного синтеза.

Ринк означает смолу Ринка

R означает любую комбинацию из атома водорода, алкила, галоида, ацетила, аминоацетила, алкокси, нитро, тио, тиоалкила, сульфонила, сульфоксила;

ТФК значает трифторуксусную кислоту;

FMOC означает 9-флуоренилметоксикарбонил;

NMM означает N-метилморфолин

К 1 экв связанного со смолой Ринка глицина (смотри Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787) в ДМФА прибавляли 1 экв продукта извлечения 1 (производного циклогексанкарбоновой кислоты), EDCI, НОВТ и NMM. Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли и смолу промывали дихлорметаном, метанолом и снова дихлорметаном. Затем смолу суспендировали в ДМФА и прибавляли 20% пиперидин. После продолжения реакции в течение 30 мин при комнатной температуре растворитель удаляли фильтрацией. Смолу промывали дихлорметаном, метанолом и снова дихлорметаном. Смолу снова суспендировали в ДМФА и прибавляли 3 экв соответствующей карбоновой кислоты (продукт извлечения 2) наряду с EDCI, НОВТ и NMM. Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смолу отделяли фильтрованием и промывали дихлорметаном, метанолом и снова дихлорметаном. Затем смолу суспендировали в 10% растворе трифторуксусной кислоты в дихлорметане. После выдержки в течение 30 мин при комнатной температуре смолу отделяли фильтрованием и промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали досуха, получая амид. Амид подвергали дегидратации, используя реагент Бургесса (внутреннюю соль метоксикарбонилсульфамоил-триэтиламмонийгидроксид, смотри Burgess E.M. Atkins G.M. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4744). Амид разбавляли в дихлорметане или в случае транс-производного в 1,4-диоксане. Прибавляли 1 экв реактива Бургесса, реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего прибавляли второй экв реактива Бургесса, и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Неочищенную реакционную смесь упаривали досуха и затем остаток растворяли в этилацетате. Требуемое соединение выделяли и очищали способами, известными специалисту в этой области, например экстракцией и препаративной ВЭЖХ.

Все продукты извлечения, использованные для получения соединений твердофазным синтезом, или имеются в продаже, или могут быть получены способами, известными в этой области, или способами, описанными в контексте.

Следующая схема (соответствует способам И и Е в экспериментальной части) демонстрирует другую возможность получения соединений по настоящему изобретению.

Cbz или Z	означает бензилоксикарбонил (карбобензокси),
DIPEA	означает диизопропилэтиламин.

И) Прибавляли НОВТ к раствору кислоты в ДМФА. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и прибавляли 2-аминоциклогексанкарбоновую кислоту, гидрохлорид (1-циано-1-циклопропилметил)амида, EDCI и NMM (N-метилморфолин). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Требуемое соединение выделяли и очищали способами, известными специалисту в этой области, например, с помощью экстракции и препаративной ТСХ.

Е) Прибавляли DIPEA (диизопропилэтиламин) к раствору уксуснокислой соли (1-циано-1-циклопропилметил)амида 2-аминоциклогексанкарбоновой кислоты в дихлорметане. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Прибавляли хлорангидрид кислоты и реакционную смесь перемешивали под азотом при комнатной температуре в течение ночи. Требуемое соединение выделяли и очищали способами, известными специалисту в этой области, например, с помощью экстракции и препаративной ТСХ (путь Е).

Выделенные цис- и транс-изомеры соединения получали, исходя из соответствующих цис- и транс-изомеров производного циклогексана.

Настоящее изобретение относится ко всем соединениям формулы (I), полученным одним из способов, описанных выше.

Изобретение относится также к соединениям формулы (IV)

где R², R³, R⁴, R⁵ и n имеют значения, приведенные выше.

Ингибирующую активность соединений в отношении катепсина К, S, L и В исследовали при комнатной температуре в 96-луночных непрозрачных белых полистриольных планшетах (фирмы Costar). Ингибирующую активность катепсина К исследовали следующим образом: 5 мкл ингибитора, растворенного в 5 мМ фосфате натрия, 15 мМ NaCl, pH 7,4, содержащем 1% ДМСО (конечные концентрации 10-0,0001 мкМ), преинкубировали в течение 10 мин с 35 мкл человеческого рекомбинантного катепсина К (конечная концентрация 1 нМ), растворенном в аналитическом буфере [100 мМ ацетат натрия, pH 5,5, содержащий 5 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоты) и 20 мМ цистеин]. После прибавления 10 мкл флуорогенного субстрата Z-Leu-Arg-МСА(монохлорацетил), разведенного в аналитическом буфере (конечная концентрация 5 мкМ), измеряли усиление флуоресценции (возбуждение при 390 нм и эмиссия при 460 нм) в течение 7,5 мин каждые 45 сек. Начальную скорость [RFU(относительная единица флуоресценции)/мин] выводили по подбору прямой из 11 точек снятия показаний.

Ингибирующую активность катепсина В анализировали в таких же условиях, как ингибирующую активность катепсина К, используя катепсин В из печени человека (фирмы Calbiochem) при конечной концентрации 1 нМ.

Ингибирующую активность катепсина L анализировали в таких же условиях, как ингибирующую активность катепсина К, используя катепсин L из печени человека (фирмы Calbiochem) при конечной концентрации 3 нМ.

Ингибирующую активность катепсина S анализировали аналогично ингибирующей активности катепсина К с тем исключением, что буфером был 100 мМ фосфат калия, 5 мМ EDTA, 5 мМ DTT (дитиотреит) (свежедобавленный), 0,01 тритон Х-100, pH 6,5 и флуорогенным субстратом служил Z-Val-Val-Arg-МСА (фирмы Bachem) (конечная концентрация 20 мкМ). Человеческий рекомбинантный катепсин S (Wiederanders и др., Eur. J.Biochem. 1997, 250, 745-750) использовали в конечной концентрации 0,5 нМ.

Результаты приведены в виде значений IC₅₀, которые означают концентрацию ингибитора, при которой активность фермента подавляется на 50%. Значения IC₅₀ определены по кривой линейной регрессии из логит-логарифмического графика.

Пример	Катепсин К IС50 (мкМ/л)	Катепсин S IС50 (мкМ/л)	Катепсин L IC50 (мкМ/л)	Катепсин В IC50 (мкМ/л
8,1	0,005	>10	4,7	4,6
8,2	0,016	0,64	1,2	0,095
8,15	0,016	1,26	0,58	0,44
8,12	0,029	2,61	1,38	0,64
8,7	0,027	>10	4,69	1,38

Будет признано, что соединения общей формулы (I) по данному изобретению могут подвергаться превращениям по функциональным группам с образованием производных, которые in vivo способны снова превратиться в родительские соединения.

Как упомянуто выше, лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I), являются объектом по настоящему изобретению так же, как и способ получения таких лекарственных средств, способ, который включает объединение одного или нескольких соединений формулы (I) и, при необходимости, одного или нескольких других терапевтически значимых веществ в галеновую форму введения.

Фармацевтические композиции могут вводиться перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых или мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение можно осуществлять ректально, например, используя суппозитории; местно или чрезкожно, например, используя мази, кремы, гели или растворы; или парентерально, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутриоболочечно или трансдермально, используя, например, растворы для инъекций. Кроме того, введение может осуществляться подъязычно или в виде офтальмологических препаратов, или в виде аэрозоля, например, в форме распылителя.

Для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже или твердых желатиновых капсул соединения по настоящему изобретению могут быть смешаны с фармацевтичеки инертными неорганическими или органическими наполнителями. Примеры соответствующих наполнителей для таблеток, драже или твердых желатиновых капсул включают лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк или стеариновую кислоту или ее соли.

Соответствующие наполнители для применения в мягких желатиновых капсулах включают, например, растительные масла, воска, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.; однако в зависимости от природы активных ингредиентов может иметь место случай, когда для мягких желатиновых капсул совсем не нужен никакой наполнитель.

При получении растворов и сиропов наполнители, которые могут применяться, включают, например, воду, полиолы, сахарозу, инвертный сахар и глюкозу.

Для инъекционных растворов наполнители, которые могут применяться, включают, например, воду, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла.

Для суппозиториев и местного или чрескожного введения наполнители, которые могут применяться, включают, например, природные или затвердевшие масла, воска, жиры и полутвердые или жидкие полиолы.

Фармацевтические композиции могут также содержать консерванты, растворяющие агенты, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, агенты для нанесения покрытий или антиоксиданты. Как упоминалось выше, они могут также содержать другие терапевтически полезные агенты.

Необходимое предварительное условие состоит в том, что все вспомогательные вещества, применяемые в получении препаратов, являются нетоксичными.

Предпочтительной формой применения является внутривенное, внутримышечное или пероральное введение. Дозировки, в которых соединения формулы (I) вводят в эффективных количествах, зависят от природы специфического активного ингредиента, возраста и потребностей пациента и способа введения. В общем, рассматриваются дозы примерно 1-1000 мг, предпочтительно 5-500 мг в сутки.

Следующие примеры будут иллюстрировать предпочтительные варианты осуществления изобретения, но они не предназначены для ограничения объема изобретения.

Соответствующие исходные материалы или имеются в продаже, или могут быть получены известными способами (например, DE 26 24 290; WO 98/0354; Chem. Pharm. Bull., 38(2), 350-354 (1990) "Хиральный синтон, полученный с помощью эстеразы свиной печени: введение хиральных центров в циклогексеновый скелет"; J.Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1411-1415 (1994) "Асимметрический синтез (-)-(1R,2S)-цис-пентацина и родственных цис- и транс-2-аминоциклопентан- и циклогексан-1-карбоновых кислот") или могут быть получены способами, аналогичными таковым, описанным выше.

Пример 1

Получение (R,S-α-амино-3-бромфенилацетонитрила

Растворяли хлористый аммоний (2,14 г, 40 ммолей) и цианистый натрий (1,96 г, 40 ммолей) в 20 мл воды и 20 мл метанола и охлаждали до 0°С. Раствор 3-бромбензальдегида (4,68 мл, 40 ммолей) в 15 мл дихлорметана и 15 мл метанола прибавляли по каплям в течение 30 мин. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 0,5 ч. Прибавляли раствор аммиака (25% в воде) (6 мл, 80 ммолей). Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Органические растворители упаривали и прибавляли воду (5-10 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл), последний промывали водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали. Маслянистый остаток растворяли в 75 мл эфира. При энергичном перемешивании по каплям прибавляли 4 М раствор хлористого водорода в диоксане. Выпадало в осадок твердое вещество, его отделяли фильтрованием и сушили. Для перекристаллизации твердое вещество растворяли в возможно малом количестве метанола (не нагревать!). В это время при перемешивании прибавляли эфир до тех пор, пока не заканчивалось выпадение осадка. Осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме.

Выход 40%. МС: 229 (M+NH₄)⁺.

Пример 2

Получение хиральных аминонитрилов

трет.-Бутиловый эфир (S)-(карбамоилфенилметил)карбаминовой кислоты

Прибавляли 0,628 г (7,95 ммоля, 1 экв) бикарбоната аммония к смешанному ангидриду (полученному из 7,95 ммоля (S)-Вос-фенилглицина, 10,4 ммоля ди-трет.-бутилдикарбоната в 40 мл диоксана и 2,39 ммоля пиридина) при 15 С. Смесь перемешивали в течение 8 ч при данной температуре и концентрировали. Остаток растворяли в 20 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, 2 н. соляной кислотой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали.

Выход 92%. МС: 251 (М+Н)⁺. [α]

25

D

=-120,4 (1,00, этанол)

трет.-Бутиловый эфир (R)-(карбамоилфенилметил)карбаминовой кислоты получали аналогично трет.-бутиловому эфиру (S)-(карбамоилфенилметил)карбаминовой кислоты.

Получение трет.-бутилового эфира (S)-(цианофенилметил)карбаминовой кислоты

Растворяли трет.-бутиловый эфир (S)-(карбамоилфенилметил)карбаминовой кислоты (1,8 г, 7,19 ммоля) и триэтиламин (2,2 мл, 15,8 ммоля) в ТГФ (40 мл) при -10°С. Прибавляли трифторуксусный ангидрид (1,1 мл, 7,91 ммоля) в течение 30 мин. Смесь перемешивали при -10°С в течение 2 ч и упаривали. Прибавляли дихлорметан и воду. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (силикагель, этилацетат/гексан, 4:1, R_f=0,5).

Выход 81%. МС: 231 (М-Н)^-. [α]

25

D

=+4,1 (1,00, этанол).

трет.-Бутиловый эфир (R)-(цианофенилметил)карбаминовой кислоты получали аналогично трет.-бутиловому эфиру (S)-(цианофенилметил)карбаминовой кислоты.

Получение гидрохлорида (S)-аминофенилацетонитрила

Растворяли трет.-бутиловый эфир (S)-(цианофенилметил)карбаминовой кислоты (0,5 г, 2,15 ммоля) в 5 мл 10% раствора хлористого водорода в безводной уксусной кислоте. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и упаривали. Продукт промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме.

Выход 98%. МС: 192 (M+Na)⁺. [α]=+38,6 (1,00, вода).

Гидрохлорид (R)-аминофенилацетонитрила получали аналогично гидрохлориду (S)-аминофенилацетонитрила.

Пример 3

Получение бензилового эфира цис-(2-{(R}- и (S)-[циано-(2,4-диметоксифенил)-метил]карбамоил}циклогексил)карбаминовой кислоты

Раствор 0,7 ммоля цис-бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты (продут извлечения 1), 5,2 ммоля N-метилморфолина, 0,15 ммоля НОВТ и 1,78 ммоля EDCI в 12 мл дихлорметана прибавляли к 0,97 ммоля гидрохлорида амино-(2,4-диметоксифенил)ацетонитрила (продукт извлечения 2). После встряхивания в течение ночи реакционную смесь экстрагировали 10 мл 1 н. соляной кислоты, дихлорметан упаривали. Соединение очищали ВЭЖХ:

колонка:	HP-CombiHT XDB-C18, внутр. диам. 21,2 мм×50 мм, серия №DN 1020
Способ:	проточный: 40 мл/мин
0 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
0,2 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
3,5 мин	5% воды, 95% ацетонитрила
4,7 мин	5% воды, 95% ацетонитрила
4,8 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
4,9 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
прибор:	Prep HPLC System Dynamax, модель SD-1, UV-1

Выход 59%. МС: 452 (М+Н)⁺.

Пример 4

Получение бензилового эфира (1S,2R)-{2-(R)- и (S)-[(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}карбаминовой кислоты

Раствор 0,18 ммоля (1S,2R)-2-бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты (продукт извлечения 1), 0,72 ммоля N-этилдиизопропиламина и 0,18 ммоля TPTU [тетрафторбората O-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-N,N,N',N'-тетраметилурония] в 10 мл ацетонитрила прибавляли к 0,18 ммоля гидрохлорида аминофенилацетонитрила (продукт извлечения 2). После перемешивания в течение ночи растворитель упаривали. Остаток растворяли в этилацетате, экстрагировали раствором бикарбоната натрия (3х) и солевым раствором. Раствор сушили над сульфатом натрия и упаривали. Соединение очищали флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат/гексан, 7:3).

Выход 83%. МС: 390 (М-Н)^-.

Пример 5

Получение транс-2-(4-хлорбензолсульфониламино)циклогексанкарбоновой кислоты

Растворяли транс-2-аминоциклогексанкарбоновую кислоту (0,150 г, 1,05 ммоля) в 1,5 мл воды и прибавляли гидроксид натрия (0,09 г, 2,25 ммоля) в 1,5 мл воды при 0°С. Прибавляли 4-хлорбензолсульфонилхлорид (0,243 г, 1,15 ммоля) в 1,5 мл толуола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Толуольный слой отделяли, водный слой дважды промывали толуолом. Толуольные слои отбрасывали. Этилацетат прибавляли к водному слою (15 мл) и 2 М соляной кислоте до рН<7. Разделяли две фазы, водный слой экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом магния и удаляли этилацетат при пониженном давлении, получая белое твердое вещество, которое растворяли в толуоле (2×10 мл) и упаривали. Продукт сушили в вакууме.

Выход 70, МС: 316 (М-Н)^-.

Получение [циано-(3-гидроксифенил)метиламида транс-2-(4-хлорбензолсульфониламино)циклогексанкарбоновой кислоты

Растворяли транс-2-(4-хлорбензолсульфониламино)циклогексанкарбоновую кислоту (0,095 г, 0,3 ммоля) в ацетонитриле. Прибавляли тетрафтор борат O-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TPTU, 90,2 мг, 0,3 ммоля), N-этилдиизопропиламин (DIPEA, 0,208 мл, 1,21 ммоля). Прибавляли амино-(3-гидроксифенил)ацетонитрил в ацетонитриле (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане (15 мл) и экстрагировали раствором хлористого аммония (2×10 мл). Водные слои экстрагировали дихлорметаном (2×15 мл). Объединенные дихлорметановые слои сушили над сульфатом магния и упаривали. Твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ.

колонка:	YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50×20 мм (внутр. диам.); S-5-um, 120А
способ:	проточный: 40 мл/мин
0 мин	90% воды, 10% ацетонитрила
0,1 л	90% воды, 10% ацетонитрила
3,5 мин	5% воды, 95% ацетонитрила
5,5 мин	5% воды, 95% ацетонитрила
5,7 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
5,8 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
прибор:	Prep HPLC System Dynamax, модель SD-1, UV-1

Выход 26%, МС: 470 (M+Na)⁺.

Пример 6

Получение 4-нитрофенилового эфира тиофен-2-илметилового эфира угольной кислоты

К раствору тиофен-2-илметанола (0,412 г, 3,6 ммоля) в дихлорметане (6 мл) прибавляли пиридин (0,291 мл, 3,6 ммоля) и 4-нитрофенилхлорформиат (0,728 г, 3,6 ммоля) при 0°С. После встряхивания в течение ночи реакционную смесь экстрагировали раствором хлористого аммония (5 мл) и упаривали дихлорметан, получая твердое белое вещество, которое использовали без дальнейшей очистки.

Получение транс-2-(тиофен-2-илметоксикарбониламино)циклогексанкарбоновой кислоты

К раствору транс-2-амино-1-циклогексанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,7 ммоля) в 1 мл воды прибавляли 2 М водный раствор карбоната натрия при рН 9-10 (2 мл). Раствор 4-нитрофенилового эфира тиофен-2-илметилового эфира угольной кислоты (195 мг, 0,7 ммоля) в ТГФ (1 мл) прибавляли при 0°С, через 10 мин к реакционной смеси добавляли 1 мл 2 М водного раствора карбоната натрия. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и энергично перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 0,5 н. соляной кислотой до рН 4-3 и водный слой трижды экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Органические фазы объединяли, сушили (сульфатом магния) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали на следующем этапе без дальнейшей очистки.

Выход 68%, МС: 282 (М-Н)^-.

Получение тиофен-2-илметилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)карбаминовой кислоты

Растворяли транс-2-(тиофен-2-илметоксикарбониламино)циклогексанкарбоновую кислоту (0,094 г, 0,33 ммоля) в ДМФА (1 мл). Прибавляли тетрафторборат O-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TPTU, 0,099 мг, 0,33 ммоля) и N-этилдиизопропиламин (DIPEA, 0,228 мл, 1,32 ммоля). Прибавляли амино-(3-гидроксифенил)ацетонитрил в ДМФА (1,5 мл), смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и продукт получали с помощью ВЭЖХ.

Колонка:	YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50×20 мм (внутр. диам.); S-5-um, 120А
способ:	проточный: 40 мл/мин
0 мин	90% воды, 10% ацетонитрила
0,1 л	90% воды, 10% ацетонитрила
3,5 мин	5% воды, 95% ацетонитрила
5,5 мин	5% воды, 95% ацетонитрила
5,7 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
5,8 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
прибор:	Prep HPLC System Dynamax, модель SD-1, UV-1

Выход 24%, МС: 436 (М+Na)⁺.

Пример 7

Получение [циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида 2-аминоциклогексанкарбоновой кислоты в виде трифторацетата

К раствору 15,7 ммоля 2-трет.-бутоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты, 17,2 ммоля гидрохлорида (R,S)-амино-(3,4-диметоксифенил)ацетонитрила, 1,57 ммоля НОВТ и 18,8 ммоля EDCI в 150 мл дихлорметана прибавляли 109,7 ммоля N-метилморфолина. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь экстрагировали 150 мл 10% раствора бисульфата калия и 150 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, упаривали и очищали флэш-хроматографией (стеклянный пористый фильтр высотой 4 см, 2 см силикагеля 0,04-0,063, элюент 400 мл дихлорметана). Отщепление ВОС-группы проводили с 17 мл ТФК в 50 мл дихлорметана в течение 4 ч при комнатной температуре. Упаривание дало коричневое масло, которое использовали без дальнейшей очистки.

Получение [(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил]метиламида цис-2-(3-фенилакрилоиламино)никлогексанкарбоновой кислоты

К раствору 0,17 ммоля [циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-аминоциклогексанкарбоновой кислоты в виде трифторацетата (продукт извлечения 1) в 3 мл дихлорметана прибавляли раствор 0,187 ммоля хлорангидрида транс-коричной кислоты (продукт извлечения 2) в 1 мл дихлорметана. К данной смеси прибавляли 0,36 ммоля триэтиламина. После встряхивания в течение ночи при комнатной температуре прибавляли муравьиную кислоту, дихлорметан упаривали, соединение очищали ВЭЖХ:

колонка:	HP-CombiHT XDB-C18, 21,2 мм (внут. диам.)×50 мм, серия №DN 1020
способ:	проточный: 40 мл/мин
0 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
0,2 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
3,5 мин	5% воды, 95% ацетонитрила
4,7 мин	5% воды, 95% ацетонитрила
4,8 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
4,9 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
прибор:	Prep HPLC System Dynamax, модель SD-1, UV-1

Выход 19%, МС: 448 (M+H)⁺.

Пример 8

Получение других соединений общей формулы (I)

Получали некоторые дополнительные соединения общей формулы (I). В следующей таблице 1 приведен обзор соединений, продуктов извлечения и способов, применяемых для их получения.

Использовали следующие способы.

Способ А: конденсация защищенных аминокислот с аминонитрилами

Раствор 1 экв цис-2-бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты, 7 экв N-метилморфолина, 0,2 экв НОВТ и 2,4 экв EDCI в 7 мл дихлорметана прибавляли к 1,1-1,3 экв гидрохлорида аминонитрила. После встряхивания в течение ночи реакционную смесь экстрагировали 1 н. соляной кислотой и дихлорметаном и упаривали. Соединение очищали ВЭЖХ:

колонка:	HP-CombiHT XDB-C18. 21,2 мм (внут. диам.)×50 мм, серия №DN 1020
способ:	проточный: 40 мл/мин
0 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
0,2 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
3,5 мин	5% воды, 95% ацетонитрила
4,7 мин	5% воды, 95% ацетонитрила
4,8 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
4,9 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
прибор:	Prep HPLC System Dynamax, модель SD-1, UV-1

Способ А-2

Защищенную аминокислоту, аминонитрил, TPTU [тетрафторборат O-(1,2-дигидро-2-оксо-1-пиридил)-N,N,N',N'-тетраметилурония] и основание Хюнига (N-этилдиизопропиламин) растворяли в ацетонитриле. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6-16 ч. Раствор концентрировали, остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали водой. Водные слои экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали раствором бикарбоната натрия, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Неочищенный продукт отделяли от примесей колоночной хроматографией.

Выход 60-90%.

Способ Б: неочищенная смесь трифторацетата амида аминокислоты (продукт извлечения 1) + (а) карбонилхлорид (продукт извлечеия 2) или (б) сульфонилхлорид (продукт извлечения 2) + триэтиламин

К раствору 1 экв трифторацетата амида 2-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (продукт извлечения 1) в дихлорметане прибавляли раствор 1,1 экв карбонилхлорида (продукт извлечения 2) или сульфонилхлорида (продукт извлечения 2), или изотиоцианата (продукт извлечения 2) в дихлорметане. К этой смеси прибавляли 2,1 экв триэтиламина. После встряхивания в течение ночи при комнатой температуре прибавляли муравьиную кислоту, дихлорметан упаривали, соединение очищали ВЭЖХ:

колонка:	HP-CombiHT XDB-C18. 21,2 мм (внут. диам.)×50 мм, серия №DN 1020
способ:	проточный: 40 мл/мин
0 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
0,2 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
3,5 мин	5% воды, 95% ацетонитрила
4,7 мин	5% воды, 95% ацетонитрила
4,8 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
4,9 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
прибор:	Prep HPLC System Dynamax, модель SD-1, UV-1

Способ В

Растворяли транс-циклогексанкарбоновую кислоту (продукт извлечения 1,1 экв) в безводном ацетонитриле (0,2 М). К полученному раствору прибавляли раствор TPTU (1 экв), DIPEA (4 экв) в безводном ацетонитриле (0,2 М) при комнатной температуре. Добавляли амино-(3-гидроксифенил)ацетонитрил (продукт извлечения 2,1 экв), растворенный в ацетонитриле (0,2 М), смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в 1 мл ацетонитрила и очищали ВЭЖХ:

колонка:	YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50×20 мм (внутр. диам.); S-5-um, 120А
способ:	проточный: 40 мл/мин
0 мин	90% воды, 10% ацетонитрила
0,1 л	90% воды, 10% ацетонитрила
3,5 мин	5% воды, 95% ацетонитрила
5,5 мин	5% воды, 95% ацетонитрила
5,7 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
5,8 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
прибор:	Prep HPLC System Dynamax, модель SD-1, UV-1

Способ Г

Реакция может быть удобно проведена путем растворения транс-аминокарбонилоксициклогексанкарбоновой кислоты (продукт извлечения 1) в ДМФА, прибавления TPTU (1 экв), основания Хюнига (4 экв), 2-амино-2-(3-гидроксифенил)ацетонитрила (продукт извлечения 2, 1 экв) в ДМФА и перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционная смесь может быть профильтрована, продукт может быть получен с помощью ВЭЖХ.

колонка:	YMC; CombiPrep ODS_AQ; 50×20 мм (внутр. диам.); S-5-um, 120А
способ:	проточный: 40 мл/мин
0 мин	90% воды, 10% ацетонитрила
0,1 л	90% воды, 10% ацетонитрила
3,5 мин	5% воды, 95% ацетонитрила
5,5 мин	5% воды, 95% ацетонитрила
5,7 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
5,8 мин	80% воды, 20% ацетонитрила
прибор:	Prep HPLC System Dynamax, модель SD-1, UV-1

Удобно получать транс-аминокарбонилоксициклогексанкарбоновую кислоту (продукт извлечения 1) прибавлением смешанного карбоната в ТГФ (полученного из соответствующего спирта, 4-нитрофенилхлорформиата и пиридина в дихлорметане) к соответствующей аминокислоте, растворенной в 10% водном растворе бикарбоната натрия. Реакционную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. По завершении реакции образующееся соединение выделяли способами, известными специалисту в этой области, например, путем экстракции.

Способ Д

Раствор 2-фениламиноциклогексанкарбоновой кислоты (продукт извлечения 1, 1 экв), 3 экв N-этилдиизопропиламина и 1 экв TPTU в ацетонитриле прибавляли к 1 экв гидрохлорида аминофенилацетонитрила (продукт извлечения 2). После перемешивания в течение ночи растворитель упаривали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали раствором бикарбоната натрия (3х) и солевым раствором. Раствор сушили над сульфатом натрия и упаривали. Соединение очищали флэш-хроматографией (силикагель).

Способ Е

Прибавляли DIPEA (диизопропилэтиламин) (3 экв) к раствору уксуснокислой соли (1-циано-1-циклопропилметил)амида 2-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (1 экв) в дихлорметане (безводном, 5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Прибавляли хлорангидрид кислоты (1 экв), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали 1 н. соляной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (силикагель; гексан-этилацетат, 1:1), получая продукт в виде твердого белого вещества. Выход 60-85%.

Способ Ж

К 1 экв связанного со смолой Ринка глицина в ДМФА прибавляли 3 экв продукта извлечения 1, 3 экв EDCI, 1 экв НОВТ и 9 экв NMM. Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, смолу трижды промывали дихлорметаном, трижды метанолом и снова трижды дихлорметаном. Затем смолу суспендировали в ДМФА и прибавляли 20% пиперидин. После продолжения реакции в течение 30 мин при комнатной температуре растворитель удаляли фильтрацией. Смолу трижды промывали дихлорметаном, трижды метанолом и снова трижды дихлорметаном. Затем смолу суспендировали в ДМФА и прибавляли 3 экв сукцинимидилкарбоната (продукт извлечения 2). Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смолу отделяли фильтрованием и трижды промывали дихлорметаном, трижды метанолом и снова трижды дихлорметаном. Затем смолу суспендировали в 10% растворе трифторуксусной кислоты в дихлорметане. После 30-минутной реакции при комнатной температуре смолу отделяли фильтрованием и один раз промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали досуха, получая амид. Амид подвергали дегидратации, используя реагент Бургесса. Амид растворяли в дихлорметане или в случае транс-изомера, в 1,4-диоксане. Прибавляли 1 экв реагента Бургесса и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего прибавляли второй экв реагента Бургесса, и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Неочищенную реакционную смесь упаривали досуха и затем остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали 10% раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором. Затем органический слой сушили, фильтровали и упаривали досуха. При необходимости очистки проводили таковую, используя ВЭЖХ.

Начальные условия подачи жидкости насосом для ВЭЖХ фирмы Shimadzu
А%	80[Н2O (0,1 TFA)]
Б%	20 (CH3CN)
Скорость подачи (мл/мин):	2,500
Время остановки (мин):	10,0
Высокое давление (фунт/дюйм2):	4000
Низкое давление (фунт/дюйм2):	0
Установленная температура (°С):	40
Температурный предел (°С):	45

Градиентная временная диаграмма подачи жидкости насосом для ВЭЖХ фирмы Shimadzu

Градиентная временная диаграмма содержит 5 следующих позиций.
Время	А%	Б%	Скорость подачи	Характеристическая кривая
1,00	80	20	2,50	6
3,00	65	35	2,50	6
5,00	45	55	2,50	6
7,00	75	25	2,50	6
10,00	80	20	2,50	6

Способ 3

К 1 экв связанного со смолой Ринка глицина в ДМФА прибавляли 3 экв продукта извлечения 1, 3 экв EDCI, 1 экв НОВТ и 9 экв NMM. Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли и смолу трижды промывали дихлорметаном, трижды метанолом и снова трижды дихлорметаном. Затем смолу суспендировали в ДМФА и прибавляли 20% пиперидин. После 30-минутной выдержки реакционой смеси при комнатной температуре растворитель удаляли фильтрацией. Смолу трижды промывали дихлорметаном, трижды метанолом и снова трижды дихлорметаном. Снова суспендировали смолу в ДМФА и прибавляли 3 экв карбоновой кислоты (продукт извлечения 2) наряду с 3 экв EDCI, 1 экв НОВТ и 9 экв NMM. Реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смолу отделяли фильтрованием и трижды промывали дихлорметаном, трижды метанолом и снова трижды дихлорметаном. Затем смолу суспендировали в 10% растворе трифторуксусной кислоты в дихлорметане. После 30-минутной выдержки при комнатной температуре смолу отделяли фильтрованием и один раз промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали досуха, получая амид. Амид подвергали дегидратации, используя реагент Бургесса. Амид растворяли в дихлорметане или в случае транс-изомера в 1,4-диоксане. Добавляли 1 экв реактива Бургесса и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего прибавляли второй экв реактива Бургесса и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Неочищенную реакционную смесь упаривали досуха, остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали 10% водным раствором бикарбоната натрия, водой, солевым раствором. Затем органический слой сушили, фильтровали и упаривали досуха. При необходимости очистки проводили таковую с использованием ВЭЖХ.

Способ И

Прибавляли НОВТ (2 экв) к раствору кислоты (продукт извлечения 2, 1 экв) в ДМФА (безводном, 5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Прибавляли уксуснокислую соль (1-циано-1-циклопропилметил)амида 2-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (1 экв), EDCI (2 экв) и NMM (6 экв) и смесь перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение ночи, упаривали. Остаток растворяли в дихлорметане, промывали разбавленной водной соляной кислотой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали препаративной ТСХ (силикагель; гексан-этилацетат, 2:1), получая продукт в виде твердого белого вещества. Выход 65-85%.

Пример 9

Получение гидрохлорида 2-амино-2-циклопропилацетонитрила

Растворяли цианид натрия (3,5 г, 71,4 ммоля) и хлорид аммония (3,82 г, 71,7 ммоля) в воде (20 мл) и метаноле (20 мл) и раствор охлаждали до 0°С. К полученной охлажденной смеси прибавляли по каплям в течение 20 мин раствор циклопропанкарбоксальдегида (5,0 г, 71,3 ммоля) в метаноле (15 мл) и дихлорметане (15 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, прибавляли гидроксид аммония (28% аммиак в воде, 8,64 мл, 142,8 ммоля). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи и концентрировали. Остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая прозрачное масло. Данное прозрачное масло растворяли в эфире (50 мл) и медленно прибавляли 4 н. раствор хлористого водорода в диоксане. Белый осадок отделяли фильтрованием, промывали эфиром и сушили в вакууме в течение 2 ч, получая продукт в виде белого порошка. Выход 7,89 г, 83,9%.

Получение бензилового эфира {2-[(1-циано-1-циклопропилметил)карбамоил]циклогексил}карбаминовой кислоты

Раствор 2-бензилоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты (1,46 г, 5,26 ммоля), гидрохлорида 2-амино-2-циклопропилацетонитрила (0,70 г, 5,27 ммоля), 1-гидроксибензтриазола (0,89 г, 5,82 ммоля) и N-метилморфолина (1,07 г, 10,58 ммоля) в ДМФА охлаждали до 0°С и обрабатывали гидрохлоридом 1-этил-3-(3-диметиламино)пропилкарбодиимида (2,02 г, 10,54 ммоля). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали разбавленной водной соляной кислотой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая коричневое масло. Данное коричневое масло очищали посредством флэш-хроматографии со смесью гексан-этилацетат, 6:1 до 3:1, получая продукт в виде белой пены. Выход 1,55 г, 82,9%.

Получение уксуснокислой соли (1-циано-1-циклопропилметил)амида 2-аминоциклогексанкарбоновой кислоты

К раствору бензилового эфира 2-[(1-циано-1-циклопропилметил)карбамоил]-циклогексилкарбаминовой кислоты (0,15 г, 0,42 мл) в 50 мл этилацетата с 1% уксусной кислоты (объем/объем) осторожно прибавляли под азотом Pd/C (10%) (0,05 г). Смесь полностью дегазировали перед заполнением реакционной колбы водородом из баллона. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. ТСХ показала отсутствие исходного материала. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали, получая желтое масло. Выход 0,17 г, 100%. Выделенные цис- и транс-изомер продукта получали, исходя из соответствующих цис- и транс-изомера производного циклогексана.

Пример 10

Получение цис-2-[9H-флуорен-9-илметоксикарбонил(РМОС)амино]циклогексанкарбоновой кислоты

Растворяли цис-β-аминоциклогексанкарбоновую кислоту (1 г, 7 ммолей) в 18 мл 10% водного раствора карбоната натрия. Прибавляли диоксан (10,5 мл) и раствор охлаждали в бане со льдом. Прибавляли порциями FMOC-хлорид и продолжали перемешивание реакционной смеси в течение 4 ч в бане со льдом. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию прекращали добавлением воды до гомогенности. Водный слой промывали дважды эфиром и затем подкисляли. Подкисленный слой экстрагировали 3×100 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и реакционную смесь конденсировали в вакууме. Твердое вещество очищали, используя флэш-хроматографию со смесью гексан-этилацетат-уксусная кислота, 1:1:0,16. Получали чистое вещество с выходом 50%, МС: 366,2 (M+H)⁺.

Получение транс-2-[9Н-флуорен-9-илметоксикарбонил(FMOC)амино]циклогексанкарбоновой кислоты

Растворяли транс-β-аминоциклогексанкарбоновую кислоту (1 г, 7 ммолей) в 18 мл 10% водного раствора карбоната натрия. Прибавляли диоксан (10,5 мл) и раствор охлаждали в бане со льдом. Прибавляли порциями FMOC-хлорид, продолжали перемешивание реакционной смеси в течение 4 ч в бане со льдом. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию прекращали добавлением воды до гомогенности. Водный слой промывали дважды эфиром и затем подкисляли. При подкислении требуемое вещество выпадало в осадок. Осадок отделяли фильтрованием и промывали, вещество белого цвета использовали без очистки.

Пример А Таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть приготовлены общепринятым способом.
Ингредиенты	На таблетку
Соединение формулы I	10,0-100,0 мг
Лактоза	125,0 мг
Кукурузный крахмал	75,0 мг
Тальк	4,0 мг
Стеарат магния	1,0 мг
Пример Б Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть приготовлены общепринятым способом.
Ингредиенты	На капсулу
Соединение формулы I	25,0 мг
Лактоза	150,0 мг
Кукурузный крахмал	20,0 мг
Тальк	5,0 мг
Пример В Инъекционные раствору могут иметь следующий состав
Соединение формулы I	3,0 мг
Желатин	150,0 мг
Фенол	4,7 мг
Вода для инъекционных растворов	до 1,0 мл

1. Производные нитрилов β-аминокислот формулы (I)

где R¹ означает -СО-R^a, -SO₂-R^b или арил, необязательно замещенный низшим алкоксилом, где R^a означает циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, причем арильная группа необязательно замещена галоидом, низшим алкилом, гидроксилом, нитро, цианогруппой, низшим алкоксилом, фенилом, СF₃, CN-(низш.)алкилом, низш.алкил-С(O)NН, низш.алкил-(СО) и низш.алкил-S; гетероарил, гетероарил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкокси, причем гетероарил представляет собой 5- или 6-членное кольцо или бициклическую ароматическую группу, состоящую из двух 5- или 6-членных колец, содержащих 1-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, причем гетероарильная группа может быть необязательно замещена низшим алкоксилом;

R^b означает арил, арил(низш.)алкил или гетероарил, причем арильная группа может быть необязательно замещена галогеном, CN, низш.алкил-C(O)NH;

R² означает водород;

R³ означает водород;

R⁴ означает водород или низший алкил;

R⁵ означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил, бензодиоксил или арил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом, (низш.)алкил-С(O)O;

n означает 1 или 2,

и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

2. Соединения по п.1, где n означает 2.

3. Соединения по любому из п.п.1 и 2, где R² означает водород.

4. Соединения по любому из п.п.1-3, где R³ означает водород.

5. Соединения по любому из п.п.1-4, где R⁴ означает водород.

6. Соединения по любому из п.п.1-5, где R⁵ означает арил.

7. Соединения по любому из п.п.1-6, где R⁵ означает фенил или нафтил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, галоидом, гидрокси, (низш.)алкокси или (низш.)алкилкарбонилокси, или R⁵ означает бензо[1,3]диоксил.

8. Соединения по любому из п.п.1-7, где R⁵ означает фенил или нафтил, необязательно замещенный гидрокси, метокси, метилом, ацетокси, хлором или бромом, или R⁵ означает бензо[1,3]диоксил.

9. Соединения по любому из п.п.1-8, где R⁵ означает фенил, 3-гидроксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 3-метилфенил, 2,4-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил или бензо[1,3]диоксол-5-ил.

10. Соединения по любому из п.п.1-5, где R⁵ означает водород.

11. Соединения по любому из п.п.1-5, где R⁵ означает циклоалкил.

12. Соединения по любому из п.п.1-5, где R⁵ означает циклопропил.

13. Соединения по любому из п.п.1-12, где R¹ означает -COR^a и R^a имеет значения по п.1.

14. Соединения по любому из п.п.1-13, где R¹ означает -COR^a и R^a означает циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил или гетероарил(низш.)алкокси.

15. Соединения по любому из п.п.1-14, где R¹ означает -COR^a и R^a означает фенил, необязательно замещенный фенилом, циано и/или фтором, или R^a означает бензилокси, необязательно замещенный метилом, хлором, фтором, метокси, нитро и/или трифторметилом, или R^a означает фенилвинилен, тиофенилметиленокси, циклопентилокси, тиофенилэтиленокси, нафтилокси, тиофенилтриметиленокси или фенокси.

16. Соединения по любому из п.п.1-15, где R¹ означает -COR^a и R^a означает бензилокси, фенилвинилен, тиофен-2-илметиленокси или тиофен-3-илметиленокси.

17. Соединения по любому из п.п.1-13, где R¹ означает -COR^a и R^a означает бензил, необязательно замещенный хлором, или фенил, необязательно замещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси или циано.

18. Соединения по п.17, где R¹ означает -СОR^a и R^a означает 4-этилфенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 4-цианофенил, 4-трет.-бутилфенил или 4-хлорбензил.

19. Соединения по любому из п.п.1-13, где R¹ означает -COR³ и R³ означает гетероарил.

20. Соединения по п.19, где R¹ означает -COR^a и R^a означает 5-метоксибензофуран-2-ил.

21. Соединения по любому из п.п.1-12, где R¹ означает -SO₂R^b и R^b имеет значения по п.1.

22. Соединения по п.21, где R¹ означает -SO₂R^b и R^b означает фенил, необязательно замещенный хлором, циано и/или метилкарбониламино или R^b означает бензил или бензо[1,2,5]оксадиазол.

23. Соединения по любому из п.п.21 и 22, где R¹ означает -SO₂R^b и R^b означает 4-хлорфенил.

24. Соединения по любому из п.п.1-12, где R¹ означает фенил, необязательно замещенный этокси.

25. Производные нитрилов β-аминокислот формулы (Iа)

где R¹ означает -CO-R^a, -SO₂-R^b или арил, необязательно замещенный низшим алкоксилом, где R^a означает циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, причем арильная группа необязательно замещена галоидом, низшим алкилом, гидроксилом, нитро, цианогруппой, низшим алкоксилом, фенилом, СF₃, CN-(низш.)алкилом, низш.алкил-С(O)NН, низш.алкил-(СО) и низш.алкил-S; гетероарил, гетероарил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкокси, причем гетероарил представляет собой 5- или 6-членное кольцо или бициклическую ароматическую группу, состоящую из двух 5- или 6-членных колец, содержащих 1-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, причем гетероарильная группа может быть необязательно замещена низшим алкоксилом;

R^b означает арил, арил(низш.)алкил или гетероарил, причем арильная группа может быть необязательно замещена галогеном, CN, низш.алкил-C(O)NH;

R² означает водород;

R³ означает водород;

R⁴ означает водород или низший алкил;

R⁵ означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил, бензодиоксил или арил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом, (низш.)алкил-С(O)O;

n означает 1 или 2,

и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры,

26. Производные нитрилов β-аминокислот формул (Ib)

где R¹ означает -CO-R^a, -SO₂-R^b или арил, необязательно замещенный низшим алкоксилом, где R^a означает циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш.)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, причем арильная группа необязательно замещена галоидом, низшим алкилом, гидроксилом, нитро, цианогруппой, низшим алкоксилом, фенилом, СF₃, CN-(низш.)алкилом, низш.алкил-С(O)NН, низш.алкил-(СО) и низш.алкил-S; гетероарил, гетероарил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкокси, причем гетероарил представляет собой 5- или 6-членное кольцо или бициклическую ароматическую группу, состоящую из двух 5- или 6-членных колец, содержащих 1-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, причем гетероарильная группа может быть необязательно замещена низшим алкоксилом;

R^b означает арил, арил(низш.)алкил или гетероарил, причем арильная группа может быть необязательно замещена галогеном, CN, низш.алкил-C(O)NH;

R² означает водород;

R³ означает водород;

R⁴ означает водород или низший алкил;

R⁵ означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил, бензодиоксил или арил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом, (низш.)алкил-С(O)O;

n означает 1 или 2,

и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры,

27. Соединения, охарактеризованные формулой (Iс)

где R¹ означает -CO-R^a, -SO₂-R^b или арил, необязательно замещенный низшим алкоксилом, где R^a означает циклоалкил, циклоалкил(низш.)алкил, циклоалкилокси, арил, арилокси, арил(низш.)алкил, арил(низш,)алкокси, арилокси(низш.)алкил, арил-S-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, причем арильная группа необязательно замещена галоидом, низшим алкилом, гидроксилом, нитро, цианогруппой, низшим алкоксилом, фенилом, СF₃, CN-(низш.)алкилом, низш.алкил-С(O)NН, низш.алкил-(СО) и низш.алкил-S; гетероарил, гетероарил(низш.)алкил или гетероарил(низш.)алкокси, причем гетероарил представляет собой 5- или 6-членное кольцо или бициклическую ароматическую группу, состоящую из двух 5- или 6-членных колец, содержащих 1-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота или серы, причем гетероарильная группа может быть необязательно замещена низшим алкоксилом;

R^b означает арил, арил(низш.)алкил или гетероарил, причем арильная группа может быть необязательно замещена галогеном, CN, низш.алкил-C(O)NH;

R² означает водород;

R³ означает водород;

R⁴ означает водород или низший алкил;

R⁵ означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил, бензодиоксил или арил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом, (низш.)алкил-С(O)O;

n означает 1 или 2,

и фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры,

28. Соединение по любому из п.п.1-27, выбранное из группы, состоящей из бензилового эфира (1R,2R)-(2-{(S)-[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

[(R)- и (S)-циано-(3,4-диметоксифенил)метил]амида цис-2-(3-фенилакрилоиламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира (R)-{2-[(S)-(цианофенилметил)-(R)-карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

бензилового эфира син-{2-[(S)-(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(2,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

[циано-(3-гидроксифенил)метил]амида транс-2-(4-хлорбензолсульфониламино)-циклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира транс-{2-[(бензо[1,3]диоксол-5-илцианометил)карбамоил]-циклогексил} карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,

бензилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

((R)- и (S)-цианофенилметил)амида цис-2-(3-фенилакрилоиламиноциклогексанкарбоновой кислоты,

бензилового эфира (2-{[циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты (1 цис-рацемат),

бензиловый эфир цис-{2-[(R)- и (S)-(циано-м-толилметил)карбамоил]циклогексил}-карбаминовой кислоты,

тиофен-3-илметилового эфира (2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(4-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(3-метоксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

тиофен-2-илметилового эфира транс-(2-{[циано-(3-гидроксифенил)метил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[(3-хлорфенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-{2-[(цианофенилметил)карбамоил]циклогексил} карбаминовой кислоты,

бензилового эфира транс-(2-{[(3-бромфенил)цианометил]карбамоил}циклогексил)-карбаминовой кислоты,

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[(4-бромфенил)цианометил]карбамоил}-циклогексил)карбаминовой кислоты и

бензилового эфира цис-(2-{(R)- и (S)-[циано-(3,4-диметоксифенил)метил]карбамоил}-циклопентил)карбаминовой кислоты, и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

29. Соединение по любому из п.п.1-27, выбранное из группы, состоящей из [2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]амида цис-5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты,

[2-(цианометилкарбамоил)циклогексил]амида транс-5-метоксибензофуран-2-карбоновой кислоты,

цис-2-{[(4-хлорфенил)ацетил] амино}-N-[циано(циклопропил)метил]циклогексанкарбоксамида,

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этилбензамида,

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этоксибензамида,

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-метоксибензамида,

транс-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-метоксибензамида,

тpaнс-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-этилбензамида,

цис-N[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-цианобензамида и

цис-N-[2-({[циано(циклопропил)метил]амино}карбонил)циклогексил]-4-трет.-бутилбензамида,

и их фармацевтически приемлемые сложные эфиры.

30. Способ получения соединений по любому из п.п.1-29, способ, который включает (а) взаимодействие соединения формулы (II)

с соединением формулы (III)

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и n имеют значения по любому из п.п.1-24.

31. Способ получения соединений по любому из п.п.1-29, способ, который включает (б) взаимодействие соединения формулы (IV)

с соединением формулы (V) или (VI)

где R², R³, R⁴, R⁵, R^a, R^b и n имеют значения по любому из п.п.1-24.

32. Соединения формулы IV

где R² означает водород;

R³ означает водород;

R⁴ означает водород или низший алкил;

R⁵ означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил, бензодиоксил или арил, необязательно замещенный низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом, (низш.)алкил-С(O)O;

n означает 1 или 2.

33. Соединения по любому из п.п.1-29, обладающие ингибирующей активностью в отношении цистеиновых протеаз семейства катепсинов.

34. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении цистеиновых протеаз семейства катепсинов, включающая соединение по любому из п.п.1-29 и фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.