Новые фенилпиперазины

Авторы патента:

ТИПКЕР Якобус (NL)

ТЮЛЬП Мартинус Т.М. (NL)

ВАН ХЕС Рулоф (NL)

ВИССЕР Гербен М. (NL)

ВАН ВЛИТ Бернард Й. (NL)

ВАН ДЕР ХЕЙДЕН Йоханнес А.М. (NL)

Крюсе Корнелис Г. (NL)

C07D417/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D413/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D405/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D403/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D401/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

A61P25 - Лекарственные средства для лечения нервной системы

A61K31/541 - не конденсированные тиазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца

A61K31/497 - содержащие дополнительно гетероциклические кольца

Владельцы патента RU 2246494:

СОЛВЕЙ ФАРМАСЬЮТИКАЛС Б.В. (NL)

Изобретение относится к новым производным фенилпиперазина формулы (I):

где:

- Х представляет собой 1) группу формулы

где

S₁ означает водород, галоген;

S₂ и S₃ независимо друг от друга означают водород, алкил(1-6С), фенил или бензил;

S₄ означает два атома водорода, оксо-группу;

S₅ означает Н, алкил(1-4С), и

Y означает СН₂, О, S;

или 2) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения, a R означает Н, алкил(1-4С), алкоксиалкил(2-6С), алкенил(2-4С) или алкинил(2-4С), или 3) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения, a Z означает CH₂, О, N;

или 4) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения,

или 5) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения, и А означает О, N, соединенную с пиперазиновым кольцом в положении 5 или 8, или 6) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения, a S₆ и S₇ означают водород или оксо-группу,

или 7) группу формулы

где одна из пунктирных линий может представлять собой двойную связь, S₁имеет приведенные выше значения, и

P=T=Q=азот,

или Р=Т=азот и Q=CH или СН₂

или Р=Q-азот и Т=СН, СН₂, СН-СН₃, С-СН₃

или Р=азот, и Т означает СН, СН₂,

Q представляет собой серу,

m=2-6;

n=0-2;

R₅ и R₆ независимо друг от друга означают Н, алкил(1-3С); или R₅+R₆представляют собой группу -(СН₂)_р-,

где р=3-5;

R₇ означает алкил(1-3С), алкокси(1-3С), галоген, циано-группу; или R₆+R₇(R₇ в положении 7 индольной группы) означают группу -(CH₂)_q, где q=2-4, и их соли.

Соединения I проявляют высокое средство как к допамин-D₂ рецептору, так и к сайту повторного поглощения серотонина, что позволяет использовать их при лечении заболеваний ЦНС. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к группе новых производных фенилпиперазина.

Известны фенилпиперазины, являющиеся сильными ингибиторами поглощения серотонина (DE 19730989 A1). Различные фенилпиперазиновые производные, обладающие как ингибирующей поглощение серотонина активностью, так и высоким сродством к 5-HT_1A рецепторам, известны из DE 4333254 A1, WO-A-99/05140, в то время как ЕР-А-376607 раскрывает уже другую группу фенилпиперазинов с высоким сродством к 5-HT_1A рецепторам.

Ни одно из соединений указанных патентов не обладает фармакологическим действием, которое может быть использовано для лечения как отрицательных, так и положительных симптомов психоза, viz комбинация высокого сродства к допамин-D₂ рецепторам и высокой активностью как ингибитора поглощения серотонина.

Задачей настоящего изобретения является создание соединений, пригодных для лечения как отрицательных, так и положительных симптомов психоза.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

где X представляет собой 1) группу формулы

где S₁ представляет собой атом водорода или галогена,

- S₂ и S₃ независимо друг от друга представляют собой атом

водорода, алкил(1-6С), фенил или бензил,

- S₄ представляет собой два атома водорода или оксо-группу,

- S₅ представляет собой Н или алкил(1-4С), и

- Y представляет собой СН₂, О или S,

или 2) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения, a R представляет собой Н, алкил(1-4С), алкоксиалкил(2-6С), алкенил(2-4С) или алкинил-(2-4С), или 3) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения, a Z представляет собой СН₂, О или N, или 4) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения,

или 5) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения и А представляет собой О или N, соединенную с пиперазиновым кольцом в положении 5 или 8, или 6) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения, a S₆ и S₇ представляют собой атомы водорода или оксо-группу, или 7) группу формулы

где одна из пунктирных линий может представлять собой двойную связь, S₁ имеет приведенные выше значения, и

Р=Т=Q=азот; или Р=Т=азот и Q=СН или СН₂

или Р=Q=азот и Т=СН, СН₂, СН-СН₃ или С-СН₃

или Р=азот, и Т представляет собой СН или СН₂,

Q = представляет собой серу,

- m имеет значения от 2 до 6; n имеет значения 0-2;

- R₅ и R₆ независимо друг от друга представляют собой Н или алкил(1-3С); или R₅+R₆ представляют собой группу -(СН₂)_р-, где р имеет значения 3-5, и

- R₇ представляет собой алкил(1-3С), алкокси(1-3С), атом галогена или циано-группу; или R₆+R₇ (R₇ в положении 7 индольной группы) представляют собой группу -(CH₂)_q, где q имеет значения 2-4, и их соли, которые проявляют высокое сродство к допамин-D₂-рецептору и являются хорошими ингибиторами повторного поглощения серотонина (SRI).

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, имеющие формулу (I), где Х представляет собой группу формул (1), (2) или (3), где символы имеют значения, приведенные выше, и их соли. Особенно предпочтительными являются соединения, имеющие формулу (I), где Х представляет собой группу формулы (1), где S₁=H, S₂=СН₃, S₃=Н, S₄=оксо, S₅=H и Y представляет собой атом кислорода, m равно 3, R₅=R₆= атом водорода, n равно 0 или 1, a R₇ представляет собой 5-фтор, и их соли.

Установлено, что соединения в соответствии с настоящим изобретением проявляют высокое сродство как к допамин-D₂-рецептору, так и к сайту повторного поглощения серотонина. Такое сочетание полезно при лечении шизофрении и других психических расстройств, что обеспечивает возможность более полного лечения всех симптомов заболевания (например, положительных симптомов и отрицательных симптомов).

Однако некоторые соединения, имеющие формулу (I), проявляют (частичную) агонистическую активность на рецепторах допамина, что делает их особенно полезными при лечении болезни Паркинсона.

Соединения проявляют активность как антагонисты допамин-D₂-рецепторов, так как они эффективно действуют антагонистически на индуцированное апоморфином стремление к лазанию у мышей. Соединения также проявляют активность в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина, так как они делают возможным индуцированное 5-НТР поведение у мышей.

Соединения активны в терапевтических моделях, восприимчивых к клинически уместным антипсихотическим средствам (например, при условно-рефлекторном избегании; Van der Heyden & Bradford, Behav.Brain Res., 1988, 31:61-67) и антидепрессантам или анксиолитикам (например, при подавлении вызванного стрессом озвончения голоса; van der Poel et al., Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148), данные приведены в таблице 3.

В отличие от клинически уместных антагонистов допамин-D₂-рецепторов описанные соединения обладают низкой предрасположенностью вызывать оцепенение у грызунов и сами по себе они, по-видимому, вызывают менее заметные экстрапирамидальные побочные эффекты, чем существующие антипсихотические средства.

Ингибирующая активность относительно повторного поглощения серотонина, присущая этим соединениям, может быть причиной терапевтических эффектов, наблюдаемых в поведенческих моделях, восприимчивых к любым антидепрессантам или анксиолитикам.

Соединения могут быть использованы для лечения поражений или заболеваний центральной нервной системы, вызванных нарушением равновесия в системах, генерирующих или допамин, или серотонин, например: агрессии, страха, аутизма, головокружения, депрессии, расстройства познавательной способности или памяти, болезни Паркинсона и, в особенности, шизофрении и других психических заболеваний.

Фармакологически приемлемые кислоты, с которыми соединения настоящего изобретения могут образовывать подходящие кислотно-аддитивные соли, представляют собой, например, соляную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту и органические кислоты, такие как лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, п-толуолсульфоновая кислоты, метансульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.

Когда соединения содержат хиральный центр, то изобретение включает как рацемическую смесь, так и отдельные энантиомеры.

Соединения и их кислотно-аддитивные соли могут быть переведены в формы, приемлемые для введения с помощью подходящих способов, с использованием вспомогательных веществ, таких как жидкие и твердые носители.

Соединения, имеющие формулу (I), могут быть получены реакцией соединения формулы

при основных условиях с соединением формулы

и в этой формуле символы имеют значения, приведенные выше, a L представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена или мезилатная группа.

Пиперазиновые соединения, имеющие формулу (II), могут быть получены так, как описано в публикациях ЕР 0138280, ЕР 0189612 и/или ЕР 0900792, или аналогичными способами.

Получение пиперазинов, имеющих формулу (II), может быть осуществлено так, как указано в приведенных ниже схемах (i)-(iv). Некоторые пути приводят к оптически чистым пиперазиновым производным.

Схемы (i)-(iv)

Схема (iv)

Исходные соединения, имеющие формулу (III), могут быть получены в соответствии со способами, известными для аналогичных соединений, которые описаны, например, в публикации Organic Process Res. and Dev., 1997(1), 300-310.

Изобретение пояснено с помощью следующих примеров.

Пример 1: получение соединения a,i (см. схему i)

Стадия 1 (схема i): К раствору хлорнитрокатехина (6,45 г, 34 ммоль) в сухом ДМСО (50 мл) добавляют порошкообразный NaOH (2,72 г, 68 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляют раствор мезилата R-глицеринкеталя (8,0 г, 38 ммоль) в ДМСО (20 мл) и полученную смесь нагревают при 80° С в течение 24 час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду (200 мл), подкисляют 1 н НСl и экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром. Органическую фракцию промывают водой и сушат над MgSО₄. После удаления осушающего агента и растворителя в вакууме полученное масло подвергают флэш-хроматографии (SiO₂, элюент ПЭ/ацетон = 3/1). Выход 9,29 г (90%) S-кеталя.

Стадия 2 (схема i): К раствору S-кеталя (31 г, 102 ммоль) в уксусной кислоте (120 мл) добавляют 35%-ную НВr в уксусной кислоте (80 мл), полученную смесь вращают 2 час на роторном испарителе в водяной бане с температурой 50° С. Реакционную смесь разбавляют этанолом (96%, 250 мл), охлаждают в смеси соль/лед, а затем медленно добавляют NaOH (50% в воде, 250 мл), поддерживая температуру ниже 15° С. После добавления этанола (250 мл) и воды (250 мл) реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 16 час. Затем добавляют концентрированную НСl (приблизительно 300 мл) и воду, смесь экстрагируют этилацетатом. После промывки органической фракции 5%-ным NaHCO₃ (4× 500 мл) растворитель удаляют в вакууме и полученное масло подвергают флэш-хроматографии (SiO₂, элюент ПЭ/ацетон = 3/1). Выход 20,5 г (81%) R-бензодиоксана в виде желтого масла.

Стадия 3 (схема i): К раствору R-бензодиоксана (20 г, 81 ммоль) в ДМФА (200 мл) добавляют КОН (4,56 г, 81 ммоль). После охлаждения добавляют красный раствор диметилсульфата в смеси лед/ацетон (23 мл) и реакционную смесь перемешивают 1,5 час при комнатной температуре. Затем добавляют еще КОН (4,56 г, при охлаждении) и смесь перемешивают при комнатной температуре 16 час. После добавления воды (700 мл) продукт экстрагируют этилацетатом. Этилацетат удаляют в вакууме и полученное масло подвергают флэш-хроматографии (SiO₂, элюент ПЭ/ацетон = 4/1). Получают R-метоксиметилбензодиоксан (12,3 г, 58%) в виде желтого масла, [α ]

=-97° (метанол).

Стадия 4 (схема i): К раствору R-метоксиметилбензодиоксана (5 г, 19 ммоль) в этаноле (100 мл) и этилацетате (50 мл) добавляют каталитическое количество 10% Pd/C и раствор встряхивают при атмосферном давлении Н₂ при комнатной температуре. После поглощения реакционной смесью расчетного количества H₂ катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Выход 3,7 г (100%) соответствующего анилинового соединения.

Стадия 5 (схема i): Анилиновое соединение (4 г, 2 ммоль) и ВСЕА (БХЭА), то есть HN (CH₂CH₂Cl)₂·НСl (3,7 г, 2 ммоль), растворяют в хлорбензоле (100 мл). Смесь нагревают при 150° С 16 час, концентрируют в вакууме и очищают флэш-хроматографией (SiO₂, элюент дихлорметан/метанол/гидроксид аммония = 92/7,5/0,5). Выход 3,67 г (68%) пиперазина a.i.

Пример 2: получение соединения №126

Способ получения описан выше, то есть взаимодействие соединения (II) с соединением (III). Мезилаты формулы (III) получают из соответствующих спиртов по стандартным методикам, например, с использованием МsСl/Еt₃N.

Смесь пиперазина а.i (3,6 г, 13,6 ммоль), 5-фториндолмезилата (4,1 г, 15,1 ммоль), триэтиламина (2 мл) и каталитического количества KI в СН₃СN (100 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 час, после чего реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают с помощью хроматографии (SiO₂, элюент дихлорметан/метанол/гидроксид аммония = 92/7,5/0,5). Выход 3,77 г свободного основания (масло). Свободное основание растворяют в этаноле и добавляют 1 эквивалент фумаровой кислоты в этаноле. После удаления растворителя получают соединение №126 (4,3 г, 57%). [α ]

=-2° (метанол).

Пример 3: получение соединения b,ii (см. схему ii)

Стадия 1 (схема ii): Раствор аминофенола (37,3 г, 198 ммоль) метилового эфира S-молочной кислоты (20 мл) и трифенилфосфина (58 г, 220 ммоль) в ТГФ (2000 мл) охлаждают смесью лед/соль (температура <10° С). Затем медленно добавляют раствор эфира азодикарбоновой кислоты (DIAD, 43 мл, 218 ммоль) в ТГФ (400 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 час реакционную смесь концентрируют в вакууме и к остатку добавляют этанол (500 мл) и 36%-ную НСl (125 мл). Смесь нагревают до 100° С (с выделением газа). После охлаждения соединение отфильтровывают и промывают 96%-ным этанолом (приблизительно 100 мл). Выход 42 г (87%).

Стадия 2 (схема ii): Эта стадия аналогична стадии 4, описанной в схеме i.

Стадия 3 (схема ii): Эта стадия аналогична стадии 5, описанной в схеме i, и приводит к образованию пиперазина b,ii.

Пример 4: получение соединения №89

Способ получения описан выше, то есть взаимодействие соединения (II) с соединением (III). Реакцию проводят, как описано в примере 2, исходя из пиперазина b,ii. Выход 58% соединения №89. [α ]

=-24° (метанол).

Пример 5: получение соединения с,iii (см. схему iii)

Стадия 1 (схема iii): Раствор бензоморфолинона (10 г, 41 ммоль, см. схему ii, стадия 1) и порошкообразного КОН (2,3 г, 41 ммоль) в ДМФА (100 мл) охлаждают льдом (температура <10° С). После добавления 1 эквивалента МеI (2,55 мл, 41 ммоль) реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 1,5 час и затем выливают в воду. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 10 г (95%) NСН₃-соединения, т.пл. 191-192; [α ]

=+7,5° (в ТГФ).

Стадия 2 (схема iii): Эта стадия аналогична стадии 4, описанной в схеме i.

Стадия 3 (схема iii): Эта стадия аналогична стадии 5, описанной в схеме i, и приводит к образованию пиперазина с, iii.

Пример 6: получение соединения №121

Способ получения описан выше, то есть взаимодействие соединения (II) с соединением (III). Реакцию проводят, как описано в примере 2, исходя из пиперазина с,iii. Выход 44% соединения №121. [α ]

=-28° (метанол).

Пример 7: получение соединения d, iv (см. схему iv)

Стадия 1 (схема iv): Пиридин (81 мл, 1 моль) добавляют к раствору 2-гидрокси-5-хлоранилина (143,5 г, 1 моль) в сухом CH₂Cl₂. Смесь охлаждают льдом (температура <10° С), и затем медленно добавляют раствор 2-бром-2-метилпропионилбромида (163 мл, 1 моль) в CH₂Cl₂ (100 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час и затем выливают в СН₂Сl₂ (5000 мл) и воду (2000 мл). Органический слой промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме приблизительно до 1 л. Осадок отфильтровывают, промывают CH₂Cl₂ и сушат. Выход 231 г (79%) бромпроизводного, т.пл. 172° С.

Стадия 2 (схема iv): К суспензии бромпроизводного (60 г, 205 ммоль) в воде (95 мл) медленно при охлаждении льдом добавляют концентрированную серную кислоту (7 мл), а затем 70%-ную НNО₃ (16 мл) и перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. После охлаждения ледяной водой осадок отфильтровывают, промывают водой и очищают хроматографией (SiO₂, элюент метил-трет-бутиловый эфир). Выход 49 г (71%) нитросоединения.

Стадия 3 (схема iv): К раствору нитросоединения (49 г, 145 ммоль) в ДМФА (500 мл) добавляют К₂СОз. Полученную смесь нагревают при 150° С в течение одного часа, затем охлаждают и выливают в смесь вода/этилацетат. Органическую фракцию промывают бикарбонатом натрия (5% в воде), НСl (2 н) и водой в указанном порядке. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают флэш-хроматографией (SiO₂, метил-трет-бутиловый эфир/ПЭ = 1/1). Выход 23 г (62%).

Стадия 4 (схема iv): Эта стадия аналогична стадии 4, описанной в схеме i.

Стадия 5 (схема iv): Эта стадия аналогична стадии 5, описанной в схеме i, и приводит к образованию пиперазина d,iv.

Пример 8: получение соединения №115

Способ получения описан выше, то есть взаимодействие соединения (II) с соединением (III). Реакцию проводят, как описано в примере 2, исходя из пиперазина d,iv. Выход 20% соединения №115.

Соединения, перечисленные в приведенных ниже таблицах 1 и 2, получены в соответствии со способом описанных выше примеров.

1. Производное фенилпиперазина формулы (I)

где X представляет собой 1) группу формулы

где S₁ представляет собой атом водорода или галогена,

S₂ и S₃ независимо друг от друга представляют собой атом водорода, алкил(1-6С), фенил или бензил,

S₄ представляет собой два атома водорода или оксогруппу,

S₅ представляет собой Н или алкил(1-4С),

Y представляет собой СН₂, О или S,

или 2) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения, a Z представляет собой СН₂, О или N,

или 4) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения,

или 5) группу формулы

где S₁ - имеет приведенные выше значения, а А представляет собой О или N, соединенную с пиперазиновым кольцом в положении 5 или 8, или 6) группу формулы

где S₁ имеет приведенные выше значения, а S₆ и S₇ представляют собой атомы водорода или оксогруппу,

или 7) группу формулы

где одна из пунктирных линий может представлять собой двойную связь, S₁ имеет приведенные выше значения, и

Р=Т=Q=азот:

или Р=Т=азот и Q=CH или СН₂,

или Р=Q=азот и Т=СН, СН₂, СН-СН₃ или С-СН₃,

или Р=азот и Т представляет собой СН или СН₂

Q - представляет собой серу,

m имеет значения от 2 до 6;

n имеет значения 0-2;

R₅ и R₆, независимо друг от друга представляют собой Н или алкил(1-3С); или R₅+R₆ представляют собой группу -(СН₂)_р-, где

р имеет значения 3-5,

R₇ представляет собой алкил(1-3С), алкокси(1-3С), атом галогена или цианогруппу; или R₆+R₇ (R₇ в положении 7 индольной группы) представляют собой группу -(CH₂)_q, где q имеет значения 2-4, и их соли.

2. Соединение по п.1, где Х представляет собой формулу (1), (2) или (3), где символы имеют значения, приведенные в п.1.

3. Соединение по п.1, где Х представляет собой группу, имеющую формулу (1), где S₁=S₃=S₅=H, S₄=оксо и S₂=CH₃, m равно 3, R₅=R₆=H, n равно 0 или 1, R₇ представляет собой 5-фтор, и его соли.

4. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что соединение, имеющее формулу (II)

взаимодействует в основных условиях с соединением, имеющим формулу (III)

и в этих формулах символы имеют значения, приведенные в п.1, a L представляет собой уходящую группу.

7. Способ лечения заболеваний ЦНС, отличающийся тем, что он включает введение субъекту соединения по п.1.

Изобретение относится к новым производным дигидропиримидина общей формулы (I) ,или ее изомерной формы (Ia) которые могут быть использованы, например, для лечения и профилактики Гепатита В.

Производные азотсодержащих гетероциклических соединений и способ лечения расстройств, характеризующихся поражением нейронов // 2241709

Изобретение относится к новым производным азотсодержащих гетероциклических соединений формулы или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет Н, COCOR2, COOR3 или SO 2R3, R2 представляет С1-6 алкил, С1-6алкенил, С5-7циклоалкил, 2-тиенил, 3-тиенил, фенил или замещенный фенил, R3 представляет фенилалкил, представляет насыщенное пятичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо с одним атомом азота или бензоконденсированное насыщенное шестичленное азотсодержащее гетероциклическое кольцо; представляет оксазол, оксадиазол или тиазол, А связан с атомом углерода пятичленного гетероароматического кольца и представляет COO(CH2)mAr, , где R1 имеет значения, указанные выше или представляет CONR4(CH2)mAr или (CH2 )mO(CH2)nAr, причем R1 не может быть COCOR2 или SO2R3 , R4 представляет Н или С1-4алкил, Ar представляет 2-, 3- или 4-пиридил, m равно 1-4, n равно 0-4.

N-гетероциклические производные и их применение в качестве ингибиторов синтазы оксида азота // 2241708

Изобретение относится к новым N-гетероциклическим производным формулы (I): где: А обозначает -OR1, -С(О)N(R1 )R2 или -N(R1)R21; каждый X, Y и Z независимо обозначает N или С(R19); каждый U обозначает N или C(R5), при условии, что U является N только тогда, когда Х обозначает N, и Z и Y обозначают CR 19; каждый W обозначает N или CH; V обозначает: (1) N(R 4); (2) C(R4)H; или (3) группу , непосредственно связанную с группой -(C(R14) R 20)n-A, обозначает 5-6-членный N-гетероциклил, необязательно содержащий в 6-членном кольце дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, серы и NR6, где R6 обозначает водород, необязательно замещенный фенил, 6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 атома азота, необязательно замещенный 5-членным гетероциклилом, содержащим 1-2 атома азота, аминосульфонил, моноалкиламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, С1-6 алкоксикарбонил, ацетил, и др.

Производные 5-пиридил-1,3-азола, способ их получения, их пролекарство, фармацевтическая композиция, способ антагонизации аденозинового а3-рецептора, способ ингибирования р38 мар-киназы, способ ингибирования продуцирования tnf-альфа и способ профилактики или лечения ряда заболеваний с их использованием // 2237062

Изобретение относится к органической химии, в частности, к необязательно N-окисленным соединениям, представленным формулой: в которой R1 представляет атом водорода, C1-6алкильную группу, фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, C1-6алкилтио или C1-6алкилсульфонилом, или аминогруппу, необязательно замещенную (i) C1-6алкильной группой или (ii) ацильной группой -(C=O)-R5, где R5 представляет C1-6алкильную группу, фенил или пиридил; R2 представляет С6-14 арильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или C1-6алкокси, или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один атом серы или один атом азота; R3 представляет фенильную группу, необязательно замещенную одной или двумя C1-6алкильными группами или C1-6алкокси; Х представляет атом серы; Y представляет О, S, SO2 или NR4, где R4 представляет атом водорода или C1-6алкильную группу; и Z представляет связь, C1-6алкиленовую группу, необязательно замешенную оксо или C1-6алкильной группой.

Пиримидиноновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция // 2233278

Ароматические азотсодержащие 6-членные циклические соединения и фармацевтическая композиция // 2233273

Изобретение относится к новым ароматическим азотсодержащим 6-членным циклическим соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, демонстрирующим отличную селективную PDE V ингибирующую активность.

Производные триазола амидного типа, фармацевтическая композиция на их основе и способ профилактики или лечения // 2232761

Производные бензимидазола и фармацевтические композиции, содержащие пролекарство ингибитора протонного насоса // 2232159

Изобретение относится к области химии, конкретно к ингибиторам протонного насоса. .

Производные имидазола // 2225405

Производные 2-аминопиридинов, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения // 2219176

Изобретение относится к новым производным 2-аминопиридинов ф-лы (1), где С обозначает незамещенные или замещенные фенил, пиридил, тиенил, тиазолил, хинолил, хиноксалин-2-ил или их бензоаннелированные производные; D - незамещенные или замещенные фенил, пиридил, тиенил, пиримидил, индолил, тиазолил, имидазолил, хинолил, триазолил, оксазолил, изоксазолил или их бензоаннелированные производные при условии, что С и D не имеют одновременно следующие значения: С - фенил и D - фенил, С - фенил и D - пиридил, С - пиридил и D - фенил, С - пиридил и D - пиридил; R1 - R4 - водород, NO2 или NH2.

Новые производные бензимидазола и содержащие эти соединения фармацевтические композиции // 2243226

Изобретение относится к производным бензимидазола формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R представляет собой группу формулы -(алк)q-R1 , где (алк) представляет собой алкил, алкенил или алкинил, q равен 0 или 1, R1 представляет собой группу формулы -CO2R2, где R2 представляет собой гидроксиалкил, алкоксиалкил или тиоалкоксиалкил, R представляет собой группу формулы где о равен 0 или 1, n равен 0, 1 или 2, Х представляет собой N или СН, Y представляет собой О, NR11 или CHR 11, где R11 представляет собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, карбоксил, или ацил, или группу формулы -(алкил)р-CN, -(алкил)р-арил, -(алкил)р-О-арил, -(алкил)р-О-аралкил, -(алкил)р-"гетероцикл", -(алкил)р -CO2-"гетероцикл" или -(алкил-CO2 )s-(алкил)t-COR5, причем в этих формулах р, s и t независимо друг от друга равны 0 или 1, "гетероцикл" представляет собой 5-членную моноциклическую гетероциклическую группу, которая содержит в своей структуре один или более чем один гетероатом, представляющий собой азот, кислород или серу, и которая возможно замещена один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила и оксо, R 5 представляет собой гидрокси, алкокси, гидрокси-С 1-8-алкокси, C1-8-алкоксиалкокси, тиоалкоксиалкокси, арил, или аралкил, или группу формулы -NR6R7 или -О-алкил-NR6R7, причем в этих формулах R6 и R7 независимо один от другого представляют собой водород или алкил, и R14 и R15 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, карбоксил или ацил; либо где R' представляет собой группу формулы -(алк)q-R1, где (алк) представляет собой алкил, алкенил или алкинил, q равен 0 или 1, R1 представляет собой фуранильную группу; и R представляет собой -(алкил)m-СО2R8 , где m равен 0 или 1, R8 представляет собой группу формулы -(алкил)р-NR9R10 , где р равен 0 или 1, и R9 и R10 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинильную группу, возможно замещенную ацилом.

Соединения, пригодные в качестве противовоспалительных агентов // 2242474

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) в которой Ar1 означает пиразол, который может быть замещен одной или несколькими группами R1, R 2 или R3; Ar2 означает нафтил, тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно замещен 0-1 группами R2 ; Х означает С5-С8циклоалкенил, фенил, необязательно замещенный гидроксигруппой или С1-С 4алкоксигруппой, фуран, пиридинонил, пиразолил, пиридинил, необязательно замещенный гидроксигруппой или С1-С 4алкоксигруппой, пиперидинил; Y означает связь или насыщенную разветвленную или неразветвленную С1-С4 углеродную цепь, при этом одна метиленовая группа необязательно заменена на NH, или а Y необязательно независимо замещен оксогруппой; Z означает морфолин, о-группу, пиридинил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиоморфолинил, пентаметиленсульфид, пентаметиленсульфон, вторичный или третичный амин, причем атом азота аминогруппы ковалентно связан со следующими группами, выбранными из ряда, включающего C1-С3алкил и С1-С5 алкоксиалкил; R1 означает С3-С10 алкил, который необязательно частично или полностью галогенирован; R2 означает разветвленный или неразветвленный С 1-С6алкил, который необязательно частично или полностью галогенирован, галоген; R3 означает фенил, пиримидинил, пиразолил, которые замещены одним разветвленным или неразветвленным С1-С6алкилом, и пиридинил, необязательно замещенный С1-С3алкоксигруппой или аминогруппой, W означает O и его фармацевтически приемлемые соли.

N-гетероциклические производные и их применение в качестве ингибиторов синтазы оксида азота // 2241708

Производные 3,4-бис(фуразан-3-ил)фуроксана, генерирующие оксид азота, активирующие растворимую форму гуанилатциклазы, ингибирующие агрегацию тромбоцитов и обладающие спазмолитическим, сосудорасширяющим, гипотензивным действием, и фармацевтическая композиция на их основе // 2240321

Изобретение относится к химии и медицине, в частности касается новых химических соединений - производных 3,4-бис(фуразан-3-ил)фуроксана общей формулы I: где R = R1 = ОН, NH2, N3 , низший алкоксил или группа общей формулы NR2R 3, где R2 = R3 = Н или R2 и R3 вместе с атомом азота образуют пиперидиновый цикл, или R = NH2 и R1 - (низший алканоил)аминогруппа, при условии, что R и R1 не обозначают метокси, обладающих фармакологической активностью.

Замещенные 3-пиридил-4-арилпирролы и связанные с ними терапевтические и профилактические способы // 2238940

Пиримидиноновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция // 2233278

1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-морфолинобензимидазола гидрохлорид, повышающий устойчивость к острой гипоксии с гиперкапнией // 2225867

Изобретение относится к органической химии и фармакологии и касается нового соединения - 1-(1,1-диоксотиетанил-3)-2-морфолинобензимидазола гидрохлорида, повышающего устойчивость к острой гипоксии с гиперкапнией.

Производные имидазола // 2225405

Производные индолилпиперидина в качестве антигистаминных и противоаллергических средств // 2246493

Изобретение относится к новым производным индолилпиперидина формулы (I) где А1 означает С1-С7 алкилен, С1-С7алкиленокси-, С1 -С7алкилентио-, С1-С7алканоил, гидрокси-С1-С7-алкилен; А2 означает простую связь, С1-С7алкилен, С2 -С5алкенилен; W означает простую связь, фенилен, фуранилен, который не замещен, либо замещен одним или более атомами галогена, С1-С7алкокси и/или алкильными группами; R1 означает Н, С1-С7алкил, С 2-С7алкенил, С2-С7 алкинил, С2-С5алкоксиалкил, С3 -С7алкенилоксиалкил, С3-С7алкинилоксиалкил, С3-С7алкоксиалкоксиалкил, фенил-С1 -С7-алкил, где фенил не замещен, либо замещен одним или более атомами галогена, С1-С7 алкилами, С1-С7алкокси- или арилалкокси- (предпочтительно фенилалкокси-) группами, или означает С 3-С10циклоалкил-С1-С7-алкил, где циклоалкил не замещен, либо замещен одним или более атомами галогена, С1-С7алкилами, C1-С 7алкоксигруппами; R2 означает Н, галоген, C1-С7алкил, С1-С7 алкокси; R3 означает карбоксил, тетразолил и их фармацевтически приемлемые соли.