Полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием

Описан полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием, общей формулы:

где n (число звеньев) = 50-70,

- звено полиакриловой кислоты,

- 2,4-диметиланилид N,N-диэтиламино-уксусной кислоты. 1 н.п. ф-лы, 2 табл.

 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, а именно к новому производному лидокаина, обладающему пролонгированным местноанестезирующим действием при терминальной (поверхностной) анестезии.

Наиболее эффективными лекарственными средствами, применяемыми в качестве местных анестетиков при терминальной анестезии, являются дикаин, пирромекаин, тримекаин, лидокаин и анестезин.

Дикаин получил широкую известность как анестетик для терминальной анестезии. Дикаин является производным бутиламинобензойной кислоты (2-диметиламиноэтилового эфира-n-бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид). По обезболивающей активности он превосходит кокаин в 2-3 раза и в 10-12 раз - новокаин, однако подобно кокаину обладает высокой токсичностью (Машковский М.Д., Лекарственные средства, 15-е изд., перераб. и дополн., М.: Медицина, 1998, с.371-382). Кроме того, в концентрациях выше 1% дикаин вызывает раздражение коньюктивы и десквамацию эпителия роговицы глаза, а также побочные явления (тахикардия, судороги, потеря сознания, паралич дыхательного центра), затрудняющие его широкое использование (Конобевцев О.Ф., Полевая Н.П. Действие водных растворов дикаина и пирромекаина на эпителий слизистой оболочки полости рта. Стоматология, 1990, т.69, №3, с.39-41).

Для терминальной анестезии также используют тримекаин (2,4,6-триметиланилида диэтиламиноуксусной кислоты гидрохлорид).(Машковский М.Д., Лекарственные средства, 15-е изд., перераб. и дополн., М.: Медицина, 1998), однако во многих случаях он не обладает достаточной глубиной и продолжительностью обезболивающего действия, кроме того противопоказан при заболеваниях печени и почек. (Беликов В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства, М.: Медицина, 1993).

Известным местноанестезирующим веществом, применяющимся при терминальной анестезии, является пирромекаин (2’,4’,6’-триметиланилид-1-бутил-пирролидинкарбоновой-2 кислоты гидрохлорид). Пирромекаин используется как в растворах, так и в мазях (Машковский М.Д., Лекарственные средства, 15-е изд., перераб. и дополн., М.: Медицина, 1998). Однако пирромекаин, подобно новокаину, вызывает такие побочные эффекты, как общая слабость, головокружение, гипотензия, судороги, обморок, шок, дерматиты (В.Г.Беликов. Синтетические и природные лекарственные средства, 1993). Кроме того, пирромекаин вызывает чувство жжения со стороны глаз, что препятствует широкому применению его в офтальмологии (Прянишникова Н.Т. Фармакология и клиническое применение пирромекаина. В кн. Успехи в создании новых лекарственных средств. - М.: Издательство Медицина 1973 с.255-262).

Наиболее близким по структуре веществом, принятым нами за прототип, является лидокаина гидрохлорид, который находит применение при терминальном, инфильтрационном, проводниковом и спинномозговом методах обезболивания (Левшанков А.И., Костюченко А.Л., Ростомашвили Е.Т. и др. Каудальная эпидуральная анестезия при операциях на нижних конечностях в травмотологии и ортопедии. Анестезиол. и реаниматол., 1992, №5-6, с.15-17; Машковский М.Д., Лекарственные средства, 15-е изд., перераб. и дополн., - М.:Медицина, 1998). Лидокаина гидрохлорид, являющийся гидрохлоридом 2,4-диметиланилида N,N-диэтиламиноуксусной кислоты, имеет следующую структуру:

Однако в условиях поверхностной анестезии лидокаин не всегда вызывает обезболивающий эффект достаточной глубины и продолжительности, что ограничивает его широкое применение (А.П.Галенко-Ярошевский, Л.В.Ерохина, В.В.Понамарев. Кубан. научн. мед. вести. 2002. №4. С.12-17; Машковский М.Д., Лекарственные средства, 15-е изд., перераб. и дополн., - М.: Медицина, 1998).

Задачей было синтезировать вещество, обладающее пролонгированным обезболивающим действием при терминальной анестезии и меньшей токсичностью, чем многие известные анестетики.

Для решения технической задачи предлагается лидокаина полиакрилат с молекулярной массой 14000-20000, проявляющий в условиях терминальной анестезии более длительное анестезирующее действие, чем применяющийся в настоящее время лидокаина гидрохлорид. Полученное вещество имеет следующую структуру:

где n (число звеньев) = 50-70.

Технический результат достигается при использовании полученного водного раствора полиакрилата лидокаина с концентрацией действующего вещества 1-2%.

Основание лидокаина получают путем действия избыточного количества щелочи на раствор лидокаина гидрохлорида. Выпавший белый мелкокристаллический осадок отфильтровывают и сушат до постоянной массы.

Раствор полиакриловой кислоты получают путем нагревания раствора акриловой кислоты в дистиллированной воде в присутствии инициатора - перекиси водорода.

К полученному основанию лидокаина прибавляют расчетное количество полиакриловой кислоты. Полученную смесь нагревают на водяной бане при перемешивании.

Пример. Основание лидокаина осаждали действием избыточного количества 10% гидроксида натрия на 10% водный раствор гидрохлорида лидокаина, который готовили растворением 5 г гидрохлорида лидокаина (0,0185 моль) в 45 мл дистиллированной воды. Выпавший белый мелкокристаллический осадок основания лидокаина отфильтровывали при отсасывании на водоструйном насосе и промывали 100 мл дистиллированной воды. Полученное кристаллическое вещество, представляющее собой дигидрат лидокаина, сушили 2 суток в эксикаторе над КОН.

Раствор полиакриловой кислоты получали путем нагревания 12 г (0,167 моль) акриловой кислоты, растворенной в 250 мл дистиллированной воды в течении 20 часов при температуре 80°С. В смесь добавляли перекись водорода по 0,1 мл (30%) через каждые 3 часа до достижения относительной вязкости раствора 2,38-2,42.

Для получения 1% (рН 7.0) и 2% (рН 6.6) поступали следующим образом: к 0,00037; 0,00074 моль основания лидокаина (0,1; 0,2 г) добавляли 9,3; 8,6 мл дистиллированной воды и прибавляли 0,00037; 0,00074 моль 4,5% полиакриловой кислоты (0,6; 1,2 мл). Полученные смеси нагревали до 75-85°С на водяной бане в течение 3 часов при перемешивании. Полученные растворы полиакрилата лидокаина оставили при комнатной температуре на 2 суток до получения прозрачных растворов.

Из данных растворов после испарения воды при 75-85°С и 15 мм рт.ст. и дальнейшего высушивания при 80°С 1 мм рт.ст. получены образцы полиакрилата лидокаина в виде аморфного бесцветного вещества, растворимого в воде. Температура разложения 190-195°С.

Найдено (%): С 60.36; Н 8.53; N 7.82.

Вычислено (%): (для C14H27N2) С 61.96; Н 10.03: N 10.32.

Получали полиакрилат лидокаина формулы:

где n=65 рассчитано по извесной методике (Водорастворимые полимеры, А.Ф.Николаенко, Г.И.Охрименко, Ленинград, Химия, 1979, с.80) из полученного значения характеристической вязкости [η]=0,113.

Острую токсичность ПАЛ и лидокаина (1% растворы) исследовали в опытах на мышах при подкожном введении. Каждую дозу испытывали на 5 животных, которые наблюдались в течение 48 часов. Определяли среднюю летальную дозу (ЛД50) и ее доверительные интервалы (Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А., Березовская И.В. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. С.18-24; Прозоровский В.Б. / УФармакол. и токсикол. 1962. Т.25, №1. С.115-119.)

Таблица 1
Сравнительная активность полиакрилата лидокаина и лидокаина при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов
ВеществоМестноанестезирующая активностьОстрая токсичность1Терапевтический индекс
 EC50, %относительнаяЛД50, мг/кготносительнаяабсолютныйотносительный
Полиакрилат лидокаина0.89 (0.73-1.10, k=24)5.67352 (339.0-365.6, k=24)0.83395.56.82
лидокаин5,05 (3.87-6.57, k=241292 (286.8-299.1, k=40)158.01
Примечание1.
Для мышей при подкожном введении. В скобках - доверительные интервалы при р=0.05.

Предлагаемый препарат по местнообезболивающей активности (EC50) превосходит лидокаин в 5,67 раза, а по терапевтическому индексу - в 6,82 раза (табл.1). Исследование токсичности показало, что полиакрилат лидокаина в 1,2 раза менее токсичен, чем лидокаин (табл.1).

Кроме того, изучена поверхностная анестезия на слизистой оболочке глотки и трахеи наркотизированных (этаминал натрия, 30 мг/кг внутрибрюшинно) кошек (Игнатов Ю.Д., Чернякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. С.176-192.) см. табл.2.

Таблица 2
- Сравнительная активность полиакрилата лидокаина и лидокаина при поверхностной анестезии в опытах на слизистой оболочке глотки и трахеи кошек (M±m, k=5)
ВеществоКонцентрация, %Местноанестезирующая активность
  Время наступления, минДлительность действия, мин
   Глоткатрахея
Полиакрилат    
лидокаина11.9±0.318.0±1.1*24.0±1.1*
Лидокаин11.7±0.24.2±0.46.0±0.4
Полиакрилат    
лидокаина21.7±0.229.6±2.1*36.0±3.2*
Лидокаин21.6±0.36.5±0.68.2±0.9
Примечание2.
р<0.05 по сравнению с лидокаином.

Проведенные исследования показали, что полиакрилат лидокаина 1 и 2% вызывает более длительную потерю чувствительности (в 4.3 и 4 раза соответственно), превосходя при этом лидокаин. По анестезирующему эффекту на слизистые оболочки глотки и трахеи полиакрилат 2% превосходил лидокаин в 4.6 и 4.4 раза соответственно

Полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием, общей формулы:

где n (число звеньев) = 50-70,

- звено полиакриловой кислоты,

- 2,4-диметиланилид N,N-диэтиламино-уксусной кислоты.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к промышленности синтетического каучука и касается способа получения циклополиизопрена путем циклизации с частичной деструкцией полиизопрена, предпочтительно цис-1,4- полиизопрена, в частности, натурального или синтетического изопренового каучука.

Изобретение относится к промышленности синтетического каучука и касается способа получения циклополиизопрена путем циклизации с частичной деструкцией полиизопрена, в частности натурального и синтетического изопренового каучука.

Изобретение относится к присадкам двойного действия, ограничивающих и предупреждающих осаждение парафинов в средних дистиллятах, выкипающих в интервале 150-450°С, а также обеспечивающих диспергирование кристаллов парафина.

Изобретение относится к полимерной химии, а именно к новому жидкому каучуку на основе амидоамина олигоизобутена с концевыми карбоксилсодержащими группами, модифицированному перфторполиоксаалкилкарбоновой кислотой.

Изобретение относится к присадке к топливу, которую получают путем взаимодействия продукта гидроформилирования длинноцепного олефина со средним молекулярным весом 250-5000 с полиамином формулы I где m = 1-10; R1 - неразветвленный или разветвленный алкилен с 2-6 атомами углерода, причем радикалы R1 могут быть различными, если m >1, R2 и R3 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода или гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода или R2 и R3 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют азотсодержащее гетероциклическое кольцо с последующим каталитическим гидрированием получаемого продукта в присутствии водорода и, в случае необходимости, аммиака.

Изобретение относится к органической химии (синтез биологически активных препаратов) и может быть использовано в производстве изделия медицинского назначения. .

Изобретение относится к технике полимеризации непредельных соединений, в частности акриловой кислоты, и может быть использовано при получении железосодержащей полиакриловой кислоты, применяемой в медицине (препарат "ФЕРАКРИЛ") и технике.

Изобретение относится к химии и технологии полимеров, а именно к способу получения редкосшитой полиакриловой кислоты, применяемой для загущения водных сред с образованием высоковязких прозрачных гелей.

Изобретение относится к медицине и медицинской промышленности, а именно к области получения материалов для изготовления протезов различных органов. .

Изобретение относится к способам получения соли полиакриловой кислоты для закалочной среды на водной основе, применяемой при термообработке металлов. .

Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, точнее к полиакриловой кислоте общей формулы CH с характеристической вязкостью [] = =10,0-15,0 дл/г и мол. .

Изобретение относится к синтезу высокомолекулярных соединенийна основе акриловых мономеров и может быть использовано в технологии получения ионообменных материалов.

Изобретение относится к новому соединению - полиметакрилату гексэметиленимина, обладающему гемостатической активностью, особенно при паренхиматозном кровотечении.

Изобретение относится к технологии получения полимерных материалов, в частности к получению пленок на основе аминополисахарида хитозана, которые могут применяться в технике в качестве пленок оптического назначения и гидрофильных прозрачных покрытий по деталям оптики.

Изобретение относится к химии полимеров и позволяет получать полиакриловую кислоту с повышенной стабильностью ее водного раствора во времени (увеличение вязкости водного раствора за 730 сут не превышает 9%).

Изобретение относится к области химии и технологии полимеров и может быть использовано для создания композиционных материалов. .

Полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием

Наверх