Полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием



Полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием
Полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием
Полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием
Полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием
Полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием
Полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием
Полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием
Полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием
Полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием
Полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием
Полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием
Полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием

 


Владельцы патента RU 2246502:

Государственное общеообразовательное учреждение Кубанский государственный университет (КубГУ) (RU)

Описан полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием, общей формулы:

где n (число звеньев) = 50-70,

- звено полиакриловой кислоты,

- 2,4-диметиланилид N,N-диэтиламино-уксусной кислоты. 1 н.п. ф-лы, 2 табл.

 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, а именно к новому производному лидокаина, обладающему пролонгированным местноанестезирующим действием при терминальной (поверхностной) анестезии.

Наиболее эффективными лекарственными средствами, применяемыми в качестве местных анестетиков при терминальной анестезии, являются дикаин, пирромекаин, тримекаин, лидокаин и анестезин.

Дикаин получил широкую известность как анестетик для терминальной анестезии. Дикаин является производным бутиламинобензойной кислоты (2-диметиламиноэтилового эфира-n-бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид). По обезболивающей активности он превосходит кокаин в 2-3 раза и в 10-12 раз - новокаин, однако подобно кокаину обладает высокой токсичностью (Машковский М.Д., Лекарственные средства, 15-е изд., перераб. и дополн., М.: Медицина, 1998, с.371-382). Кроме того, в концентрациях выше 1% дикаин вызывает раздражение коньюктивы и десквамацию эпителия роговицы глаза, а также побочные явления (тахикардия, судороги, потеря сознания, паралич дыхательного центра), затрудняющие его широкое использование (Конобевцев О.Ф., Полевая Н.П. Действие водных растворов дикаина и пирромекаина на эпителий слизистой оболочки полости рта. Стоматология, 1990, т.69, №3, с.39-41).

Для терминальной анестезии также используют тримекаин (2,4,6-триметиланилида диэтиламиноуксусной кислоты гидрохлорид).(Машковский М.Д., Лекарственные средства, 15-е изд., перераб. и дополн., М.: Медицина, 1998), однако во многих случаях он не обладает достаточной глубиной и продолжительностью обезболивающего действия, кроме того противопоказан при заболеваниях печени и почек. (Беликов В.Г. Синтетические и природные лекарственные средства, М.: Медицина, 1993).

Известным местноанестезирующим веществом, применяющимся при терминальной анестезии, является пирромекаин (2’,4’,6’-триметиланилид-1-бутил-пирролидинкарбоновой-2 кислоты гидрохлорид). Пирромекаин используется как в растворах, так и в мазях (Машковский М.Д., Лекарственные средства, 15-е изд., перераб. и дополн., М.: Медицина, 1998). Однако пирромекаин, подобно новокаину, вызывает такие побочные эффекты, как общая слабость, головокружение, гипотензия, судороги, обморок, шок, дерматиты (В.Г.Беликов. Синтетические и природные лекарственные средства, 1993). Кроме того, пирромекаин вызывает чувство жжения со стороны глаз, что препятствует широкому применению его в офтальмологии (Прянишникова Н.Т. Фармакология и клиническое применение пирромекаина. В кн. Успехи в создании новых лекарственных средств. - М.: Издательство Медицина 1973 с.255-262).

Наиболее близким по структуре веществом, принятым нами за прототип, является лидокаина гидрохлорид, который находит применение при терминальном, инфильтрационном, проводниковом и спинномозговом методах обезболивания (Левшанков А.И., Костюченко А.Л., Ростомашвили Е.Т. и др. Каудальная эпидуральная анестезия при операциях на нижних конечностях в травмотологии и ортопедии. Анестезиол. и реаниматол., 1992, №5-6, с.15-17; Машковский М.Д., Лекарственные средства, 15-е изд., перераб. и дополн., - М.:Медицина, 1998). Лидокаина гидрохлорид, являющийся гидрохлоридом 2,4-диметиланилида N,N-диэтиламиноуксусной кислоты, имеет следующую структуру:

Однако в условиях поверхностной анестезии лидокаин не всегда вызывает обезболивающий эффект достаточной глубины и продолжительности, что ограничивает его широкое применение (А.П.Галенко-Ярошевский, Л.В.Ерохина, В.В.Понамарев. Кубан. научн. мед. вести. 2002. №4. С.12-17; Машковский М.Д., Лекарственные средства, 15-е изд., перераб. и дополн., - М.: Медицина, 1998).

Задачей было синтезировать вещество, обладающее пролонгированным обезболивающим действием при терминальной анестезии и меньшей токсичностью, чем многие известные анестетики.

Для решения технической задачи предлагается лидокаина полиакрилат с молекулярной массой 14000-20000, проявляющий в условиях терминальной анестезии более длительное анестезирующее действие, чем применяющийся в настоящее время лидокаина гидрохлорид. Полученное вещество имеет следующую структуру:

где n (число звеньев) = 50-70.

Технический результат достигается при использовании полученного водного раствора полиакрилата лидокаина с концентрацией действующего вещества 1-2%.

Основание лидокаина получают путем действия избыточного количества щелочи на раствор лидокаина гидрохлорида. Выпавший белый мелкокристаллический осадок отфильтровывают и сушат до постоянной массы.

Раствор полиакриловой кислоты получают путем нагревания раствора акриловой кислоты в дистиллированной воде в присутствии инициатора - перекиси водорода.

К полученному основанию лидокаина прибавляют расчетное количество полиакриловой кислоты. Полученную смесь нагревают на водяной бане при перемешивании.

Пример. Основание лидокаина осаждали действием избыточного количества 10% гидроксида натрия на 10% водный раствор гидрохлорида лидокаина, который готовили растворением 5 г гидрохлорида лидокаина (0,0185 моль) в 45 мл дистиллированной воды. Выпавший белый мелкокристаллический осадок основания лидокаина отфильтровывали при отсасывании на водоструйном насосе и промывали 100 мл дистиллированной воды. Полученное кристаллическое вещество, представляющее собой дигидрат лидокаина, сушили 2 суток в эксикаторе над КОН.

Раствор полиакриловой кислоты получали путем нагревания 12 г (0,167 моль) акриловой кислоты, растворенной в 250 мл дистиллированной воды в течении 20 часов при температуре 80°С. В смесь добавляли перекись водорода по 0,1 мл (30%) через каждые 3 часа до достижения относительной вязкости раствора 2,38-2,42.

Для получения 1% (рН 7.0) и 2% (рН 6.6) поступали следующим образом: к 0,00037; 0,00074 моль основания лидокаина (0,1; 0,2 г) добавляли 9,3; 8,6 мл дистиллированной воды и прибавляли 0,00037; 0,00074 моль 4,5% полиакриловой кислоты (0,6; 1,2 мл). Полученные смеси нагревали до 75-85°С на водяной бане в течение 3 часов при перемешивании. Полученные растворы полиакрилата лидокаина оставили при комнатной температуре на 2 суток до получения прозрачных растворов.

Из данных растворов после испарения воды при 75-85°С и 15 мм рт.ст. и дальнейшего высушивания при 80°С 1 мм рт.ст. получены образцы полиакрилата лидокаина в виде аморфного бесцветного вещества, растворимого в воде. Температура разложения 190-195°С.

Найдено (%): С 60.36; Н 8.53; N 7.82.

Вычислено (%): (для C14H27N2) С 61.96; Н 10.03: N 10.32.

Получали полиакрилат лидокаина формулы:

где n=65 рассчитано по извесной методике (Водорастворимые полимеры, А.Ф.Николаенко, Г.И.Охрименко, Ленинград, Химия, 1979, с.80) из полученного значения характеристической вязкости [η]=0,113.

Острую токсичность ПАЛ и лидокаина (1% растворы) исследовали в опытах на мышах при подкожном введении. Каждую дозу испытывали на 5 животных, которые наблюдались в течение 48 часов. Определяли среднюю летальную дозу (ЛД50) и ее доверительные интервалы (Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А., Березовская И.В. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. С.18-24; Прозоровский В.Б. / УФармакол. и токсикол. 1962. Т.25, №1. С.115-119.)

Таблица 1
Сравнительная активность полиакрилата лидокаина и лидокаина при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов
ВеществоМестноанестезирующая активностьОстрая токсичность1Терапевтический индекс
 EC50, %относительнаяЛД50, мг/кготносительнаяабсолютныйотносительный
Полиакрилат лидокаина0.89 (0.73-1.10, k=24)5.67352 (339.0-365.6, k=24)0.83395.56.82
лидокаин5,05 (3.87-6.57, k=241292 (286.8-299.1, k=40)158.01
Примечание1.
Для мышей при подкожном введении. В скобках - доверительные интервалы при р=0.05.

Предлагаемый препарат по местнообезболивающей активности (EC50) превосходит лидокаин в 5,67 раза, а по терапевтическому индексу - в 6,82 раза (табл.1). Исследование токсичности показало, что полиакрилат лидокаина в 1,2 раза менее токсичен, чем лидокаин (табл.1).

Кроме того, изучена поверхностная анестезия на слизистой оболочке глотки и трахеи наркотизированных (этаминал натрия, 30 мг/кг внутрибрюшинно) кошек (Игнатов Ю.Д., Чернякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. С.176-192.) см. табл.2.

Таблица 2
- Сравнительная активность полиакрилата лидокаина и лидокаина при поверхностной анестезии в опытах на слизистой оболочке глотки и трахеи кошек (M±m, k=5)
ВеществоКонцентрация, %Местноанестезирующая активность
  Время наступления, минДлительность действия, мин
   Глоткатрахея
Полиакрилат    
лидокаина11.9±0.318.0±1.1*24.0±1.1*
Лидокаин11.7±0.24.2±0.46.0±0.4
Полиакрилат    
лидокаина21.7±0.229.6±2.1*36.0±3.2*
Лидокаин21.6±0.36.5±0.68.2±0.9
Примечание2.
р<0.05 по сравнению с лидокаином.

Проведенные исследования показали, что полиакрилат лидокаина 1 и 2% вызывает более длительную потерю чувствительности (в 4.3 и 4 раза соответственно), превосходя при этом лидокаин. По анестезирующему эффекту на слизистые оболочки глотки и трахеи полиакрилат 2% превосходил лидокаин в 4.6 и 4.4 раза соответственно

Полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным местноанестезирующим действием, общей формулы:

где n (число звеньев) = 50-70,

- звено полиакриловой кислоты,

- 2,4-диметиланилид N,N-диэтиламино-уксусной кислоты.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к промышленности синтетического каучука и касается способа получения циклополиизопрена путем циклизации с частичной деструкцией полиизопрена, предпочтительно цис-1,4- полиизопрена, в частности, натурального или синтетического изопренового каучука.

Изобретение относится к промышленности синтетического каучука и касается способа получения циклополиизопрена путем циклизации с частичной деструкцией полиизопрена, в частности натурального и синтетического изопренового каучука.

Изобретение относится к присадкам двойного действия, ограничивающих и предупреждающих осаждение парафинов в средних дистиллятах, выкипающих в интервале 150-450°С, а также обеспечивающих диспергирование кристаллов парафина.

Изобретение относится к полимерной химии, а именно к новому жидкому каучуку на основе амидоамина олигоизобутена с концевыми карбоксилсодержащими группами, модифицированному перфторполиоксаалкилкарбоновой кислотой.

Изобретение относится к присадке к топливу, которую получают путем взаимодействия продукта гидроформилирования длинноцепного олефина со средним молекулярным весом 250-5000 с полиамином формулы I где m = 1-10; R1 - неразветвленный или разветвленный алкилен с 2-6 атомами углерода, причем радикалы R1 могут быть различными, если m >1, R2 и R3 независимы друг от друга и означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода или гидроксиалкил с 1-6 атомами углерода или R2 и R3 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют азотсодержащее гетероциклическое кольцо с последующим каталитическим гидрированием получаемого продукта в присутствии водорода и, в случае необходимости, аммиака.

Изобретение относится к органической химии (синтез биологически активных препаратов) и может быть использовано в производстве изделия медицинского назначения. .

Изобретение относится к технике полимеризации непредельных соединений, в частности акриловой кислоты, и может быть использовано при получении железосодержащей полиакриловой кислоты, применяемой в медицине (препарат "ФЕРАКРИЛ") и технике.

Изобретение относится к химии и технологии полимеров, а именно к способу получения редкосшитой полиакриловой кислоты, применяемой для загущения водных сред с образованием высоковязких прозрачных гелей.

Изобретение относится к медицине и медицинской промышленности, а именно к области получения материалов для изготовления протезов различных органов. .

Изобретение относится к способам получения соли полиакриловой кислоты для закалочной среды на водной основе, применяемой при термообработке металлов. .

Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, точнее к полиакриловой кислоте общей формулы CH с характеристической вязкостью [] = =10,0-15,0 дл/г и мол. .

Изобретение относится к синтезу высокомолекулярных соединенийна основе акриловых мономеров и может быть использовано в технологии получения ионообменных материалов.

Изобретение относится к новому соединению - полиметакрилату гексэметиленимина, обладающему гемостатической активностью, особенно при паренхиматозном кровотечении.

Изобретение относится к технологии получения полимерных материалов, в частности к получению пленок на основе аминополисахарида хитозана, которые могут применяться в технике в качестве пленок оптического назначения и гидрофильных прозрачных покрытий по деталям оптики.

Изобретение относится к химии полимеров и позволяет получать полиакриловую кислоту с повышенной стабильностью ее водного раствора во времени (увеличение вязкости водного раствора за 730 сут не превышает 9%).

Изобретение относится к области химии и технологии полимеров и может быть использовано для создания композиционных материалов. .
Наверх