Серебряная соль 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3- карбоновой кислоты, обладающая противомикробной активностью

Авторы патента:

C07D311/66 - с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно присоединенными в положении 2

A61P31 - Противоинфекционные средства, т.е. антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства

A61K31/352 - конденсированные с карбоциклическими кольцами, например каннабинолы, метантелин

Владельцы патента RU 2247119:

Пермская государственная фармацевтическая академия (RU)

Изобретение относится к новым соединениям класса кумаринов, а именно к серебряной соли 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты формулы I

которая обладает противомикробным действием и может быть использована в медицине. Технический результат - получение нового соединения, обладающего противомикробной активностью по отношению к S.aureus с МПК 0,25 мкг/мл, Е.coli - 0,5 мкг/мл, C.albicans - 7,8 мкг/мл при острой токсичности соединения ЛД₅₀ 2460±230 мг/кг. 1 табл.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям класса кумаринов, конкретно, к серебряной соли 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты формулы (I)

проявляющей противомикробную активность. Ближайшим аналогом по структуре соединения I является 2,4-ксилидид 2-ацетилиминокумарин-3-карбоновой кислоты (Пат. RU №2193559 С1. Опубл. 27.11.2002. Бюл. №33) формулы

обладающий антикоагулянтной активностью. В качестве эталона сравнения взяты антимикробные препараты - диоксидин (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2000, Т.2, с.298-299) и флуконазол (там же с.361-362), широко применяемые в лечебной практике.

Целью изобретения является изыскание новых производных кумаринового ряда, обладающих противомикробной активностью.

Поставленная цель достигается серебряной солью 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты (II), которую получают взаимодействием 5-нитросалицилового альдегида с 4-толуидидом циануксусной кислоты, образовавшийся при этом 4-толуидид 6-нитро-2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты (II), обрабатывают эквивалентным количеством серебра нитрата.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 4-Толуидид 6-нитро-2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты (II). Смесь 1,67 г (0,01 моль) 5-нитросалицилового альдегида, 1,74 г (0,01 моль) 4-толуидида циануксусной кислоты, 5 капель пиперидина кипятят в 15 мл этанола в течение 1 ч. Выпавший после охлаждения реакционной массы осадок отделяют, промывают эфиром, кристаллизуют из диоксана. Получают 2,98 г (92,3%) II. Т. пл. 235-237°С. Найдено, %: С 63,4; Н 4,3; N 13,2. С₁₇Н₁₃N₃O₄. Вычислено, %: С 63,1; Н 4,0; N 13,0.

Пример 2. Серебряная соль 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты (I). Растворяют 0,32 г (0,001 моль) 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты в 80 мл смеси изопропанол - диоксан (2:1) при слабом нагревании. К теплому раствору при непрерывном перемешивании реакционной смеси прибавляют 0,17 г (0,001 моль) серебра нитрата в минимальном количестве воды. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают спиртом на фильтре и высушивают при комнатной температуре. Получают 0,25 г (58%) соединения I. Т. пл.>300°С. Найдено, %: С 47,8; Н 3,1; N 10,0. C₁₇H₁₂N₃O₄Ag. Вычислено, %: С 47,4; Н 2,8; N 9,8.

Строение соединений I и II подтверждено данными ИК, ПМР спектроскопии. В ИК-спектрах соединения I имеются полосы при 1670 см^-1 (СО), 3310 см^-1 (CONH). В спектрах ПМР соединения I присутствуют: синглет при 2,30 м.д. (3НСН₃), мультиплет с центром при 7,60 м.д. (Н ароматического кольца).

В ИК-спектре II наблюдаются полосы при 1670 см^-1 (СО), 3330 см^-1 (=NH), 3420 см^-1 (NH).

Заявленное соединение было исследовано на наличие у него противомикробной активности.

Определение бактериостатической активности проводили методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2000, с.264-273). Для всех исследуемых соединений были определены МПК в отношении фармакопейных штаммов: S.aureus АТСС 6538-Р, Е.coli ATCC 25922, С. albicans ATCC 885-653, Р. aeruginosa ATCC 9027. Посевы производили в мясопептонный бульон, рН 7,0 с различной концентрацией испытуемых соединений. Культуры выращивали в пробирках на скошенной агаризированной среде (мясопептонный агар). Для определения противомикробной активности использовалась 18-20-часовая культура. Для приготовления рабочей взвеси микробов производили смыв выросшей культуры изотоническим раствором хлорида натрия и устанавливали плотность микробной взвеси по стандарту мутности 5 единиц. Далее из полученной микробной взвеси (500 млн. м. т./мл) готовили рабочий раствор бактерий с концентрацией 5 млн. м. т./мл. Данную взвесь микробов вносили в количестве 0,1 мл в пробирки с серийными разведениями изучаемого препарата. Таким образом, микробная нагрузка при определении ПМА составила 250000 м. т./мл. Изучаемое соединение в количестве 0,05 г растворяли в 5 мл диметилформамида; 1 мл полученного разведения 1:100 соединяли с 4 мл мясопептонного бульона (1:500). Далее готовили ряд серийных разведений соединения с двукратно уменьшающейся концентрацией.

Учет результатов производили через 18-20 ч выдержки контрольных и опытных пробирок в термостате при температуре 37°С. Минимальную подавляющую концентрацию (МПК) устанавливали по отсутствию признаков роста микробов на питательной среде: последняя пробирка с задержкой роста (прозрачный бульон) соответствует МПК препарата в отношении данного штамма. Бактериостатический эффект исследуемых соединений сравнивали с действием диоксидина (Падейская Е.Н., Инф. и антимикроб, терап., 2001, №5, с.150-155). Противогрибковая активность сопоставлялась с действием флуконазола (Rex J.Y., Walsh Т.J., Sobel J.D. et all, Clin. Infect. Dis, 2000, V. 30, №4, р.662-678).

Острую токсичность (LD₅₀) заявленного соединения изучали на белых лабораторных мышах обоего пола массой 19-20 г. Исследуемое соединение вводили однократно в желудок в виде крахмальной слизи в объеме 1580, 2500, 3160 мг/кг соответственно, наблюдение за животными проводили в течение 10 суток. Статистическую обработку результатов проводили по Прозоровскому В.В. (Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. и токсикол., 1978, №4, с.497-502).

Результаты исследований представлены в таблице.

Как видно из таблицы, соединение I превышает по активности диоксидин по отношению к S. aureus не менее чем в 250 раз, Е. coli - не менее чем в 7,8 раз, Р. aeruginosa - не менее чем в 250 раз. Соединение I также превышает по противогрибковой активности флуконазол по отношению к С. albicans не менее чем в 2,1 раза. Соединение I по классификации Измерова Н.Ф. (Измеров Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении, М.: Медицина, 1977, с.197) относится к классу умеренно токсичных веществ.

Таким образом, серебряная соль 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты I проявляет выраженную противомикробную активность и является умеренно токсичной. Следовательно, заявленное соединение может найти применение в медицине в качестве противомикробного лекарственного средства.

Противомикробная активность и острая токсичность соединения I Таблица
Соединение	S.aureus, мкг/мл	Е.coli, мкг/мл	Р.aeruginosa, мкг/л	С.albicans, мкг/мл	LD₅₀, мг/кг
I	0,25	0,5	0,5	7,8	2460±230
диоксидин	62,5-1000	3,9-62,5	125-1000	-	-
флуконазол	-	-	-	16-32	-

Серебряная соль 4-толуидида 6-нитро-2-иминокумарин-3-карбоновой кислоты формулы I

обладающая противомикробной активностью.

Изобретение относится к бициклическим соединениям, полезным в качестве препаратов, нейтрализующих действие гликопротеина IIb/IIIa, для предотвращения тромбоза. .

Арил- или гетероариламиды тетрагидронафталин-, хроман-, тиохроман- и 1,2,3,4-тетрагидрохинолинкарбоновых кислот, проявляющие ретиноидоподобную биологическую активность // 2163906

Изобретение относится к новым соединениям, обладающим ретиноидоподобной биологической активностью. .

Способ получения бензопиранкарбоксамидов // 886746

Антибактериальные агенты // 2246941

Изобретение относится к области медицины и касается применения соединений формулы (I) для получения антибактериальной композиции, а также бактериальной или ветеринарной композиции, обладающей повышенной активностью.

Полученные из растений синтетические фенольные соединения и растительные экстракты, эффективные при лечении и профилактике хламидийных инфекций // 2246939

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и используется для лечения и/или профилактики хламидийных инфекций, вызванных C. .

Вакцина ассоциированная инактивированная гидроокисьалюминиевая против инфекционной пневмонии и сальмонеллеза свиней и способ ее изготовления // 2246316

Изобретение относится к биотехнологии. .

Способ профилактики хламидийной бронхопневмонии телят // 2246309

Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано для профилактики хламидийной бронхопневмонии телят. .

Нафтохиноновые производные и их использование для лечения и борьбы с туберкулезом // 2246299

Способ лечения хламидиоза телят // 2246298

Изобретение относится к ветеринарии. .

Гемопоэтический белок (варианты), последовательность днк, способ получения гемопоэтического белка, способ селективной экспансии кроветворных клеток, способ продуцирования дендритных клеток, способ стимуляции продуцирования кроветворных клеток у пациента, фармацевтическая композиция, способ лечения // 2245887

Изобретение относится к биотехнологии, в частности генной инженерии, и может быть использовано для получения химерных многофункциональных гемопоэтических белков.

7-ациламиноцефалоспорины, замещенные в положении 3 циклическими аминогуанидиновыми группами // 2245884

Изобретение относится к органической химии, в частности к цефемовым соединениям, замещенным в положении 3 циклической аминогуанидиновой группой формулы I в которой W обозначает СН или N; V обозначает NO; R 1 обозначает водород или (С1-С4)алкил, необязательно замещенный галогеном; R3 обозначает водород или остаток сложного эфира; R2 обозначает группу формулы где Х, R5, R6, R’6, R 7 и Hal имеют значения, указанные в формуле изобретения, в свободном виде, в виде соли и/или сольвата, или, если такая форма может существовать, в виде внутренней соли, четвертичной соли или их гидратов, обладающие антимикробной активностью.

Средство и способ лечения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей // 2245723

Изобретение относится к области медицины, в частности к хирургии, и может быть использовано для лечения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей. .

Тимолсодержащая композиция, полезная для лечения устойчивых к лекарственным средствам бактериальных инфекций // 2245719

Производные 2-н-1-бензопиран-2-она, проявляющие антикальциевую активность // 2242471

Изобретение относится к новым химическим соединениям гетероциклического ряда, обладающих выраженной антикальциевой активностью, которые могут найти применение в медицинской практике при лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и представляют собой производные 2-Н-1-бензопиран-2-она общей формулы I где R и R1 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Гетероциклические соединения, содержащие сульфонамидные группы, промежуточное соединение и антиангиогенный агент на их основе // 2239631

Изобретение относится к сульфонамидсодержащему гетероциклическому соединению, представленному формулой (I), к его фармацевтически приемлемой соли и их гидратам где значения A, B, K, T, W, X, Y, U, V, Z, R1 указаны в п.1 формулы изобретения.

Производные хроменона и хроманона в качестве ингибиторов интегринов // 2234505

Изобретение относится к новым производные хроменона и хроманона, выбранных из группы, включающей: этиловый эфир (2S)-3-{2-[3-(1Н-мидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил]-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовой кислоты, (2S)-3-[2-[3-(1Н-имидазол-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовую кислоту, (2S)-3-[2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил}-2-(2,2-диметилпропоксикарбоксамидо)пропионовую кислоту, (2S)-3-{2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил}-2-бутилсульфонамидопропионовая кислота, (2S)-3-{2-[3-(пиридин-2-иламино)пропил]-4-оксо-4Н-хромен-6-ил}-2-бензилсульфонамидопропионовая кислота, а также их физиологически приемлемые соли, энантиомеры или диастереомеры.

Бензопирановое производное и лекарственное средство на его основе // 2234502

Изобретение относится к новым производным бензопирана формулы (I) где R1 и R2, каждый независимо, представляют собой атом водорода, C1-6-алкильную группу, где указанная алкильная группа может быть необязательно замещена атомом галогена, C1-6-алкоксигруппой или гидроксильной группой; R3 представляет собой гидроксильную группу или C1-6-алкилкарбонилоксигруппу; R4 представляет собой атом водорода, или R3 и R4 вместе образуют связь, m представляет целое число от 0 до 4, n представляет целое число от 0 до 4, Y отсутствует или представляет собой CR11R12, где R11 и R12, каждый независимо, представляет собой атом водорода или C1-6-алкильную группу, R5 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, такую как тиенил, пиридил или индолил, где указанная арильная группа может быть необязательно замещена (R10), где R10 представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, C1-6-алкильную группу, где указанная алкильная группа может быть необязательно замещена атомом галогена или C1-6-алкоксигруппой; или R10 представляет собой нитрогруппу, аминогруппу, C1-6-алкиламиногруппу, ди-C1-6-алкиламиногруппу, C1-6-алкоксикарбонильную группу, карбоксильную группу, q представляет собой целое число от 1 до 3, и каждый R10 может быть одинаковым или отличным, если q равен 2 или 3, R6 представляет атом водорода или C1-6-алкильную группу, R10 представляет атом водорода или C1-6-алкильную группу, X отсутствует или представляет собой С=O или SO2; R8 представляет собой атом водорода, C1-6-алкильную группу, где указанная алкильная группа может быть необязательно замещена атомом галогена, или С3-6-циклоалкильную группу, и R9 представляет собой атом галогена, нитрогруппу или цианогруппу; или их фармацевтически приемлемым солям, а также к лекарственному средству на основе этих соединений, обладающему антиаритмической активностью.

Способ лечения сифилитического васкулита // 2233656

Изобретение относится к области медицины, в частности неврологии и венерологии, и касается лечения сифилитического васкулита. .

Бензопираны и бензоксепины, содержащие их фармацевтические композиции, способ их получения // 2228333

Производные аминометилкарбоновой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе // 2225389

Изобретение относится к новым производным аминометилкарбоновой кислоты формулы 1 где Z представляет собой (СН2)n, О или S; n равно 0, 1 или 2; Х представляет собой 1-3 заместителя, независимо выбранных из водорода, галогена, (С1-6)алкилокси,(С3-6)циклоалкилокси, (С6-12)арилокси, (С6-12)арила, тиенила, CN, СООR6 и (С1-4)алкила, необязательно замещенного галогеном, или 2 заместителя в смежных положениях вместе представляют собой конденсированную (С5-6)арильную группу или O-(СН2)m-O, где m равно 1 или 2; Y представляет собой 1-3 выбранных из водорода, галогена, (С1-4)алкилокси и (С1-4)алкила, необязательно замещенного галогеном; R1 представляет собой COOR7; R2 и R6 представляют собой (С1-4)алкил; R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород; R7, R8 и R9 независимо представляют собой водород или (С1-4)алкил; или его фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции на их основе, обладающей действием на центральную нервную систему.

Средство, улучшающее кровоснабжение и метаболизм миокарда // 2225201

Изобретение относится к медицине. .