5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека

Авторы патента:

Проняева Т.Р. (RU)

Хандажинская А.Л. (RU)

Январев Д.В. (RU)

Федюк Н.В. (RU)

Широкова Е.А. (RU)

Куханова М.К. (RU)

Ясько М.В. (RU)

Покровский А.Г. (RU)

C07H19/20 - с сахаридным радикалом, этерифицированным фосфорными или полифосфорными кислотами

A61P31/18 - против вируса иммунодефицита

A61K31/711 - природные дезоксирибонуклеиновые кислоты, т.е. содержащие только 2' -дезоксирибозы, присоединенные к аденину, гуанину, цитозину или тимину и имеющие 3' -5' фосфодиэфирные связи

Владельцы патента RU 2247124:

Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (RU)
Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН (RU)

Изобретение относится к области технологии органических соединений, а именно к 5'-аминокарбонилфосфонатам d4T - ингибиторам репродукции вируса иммунодефицита человека. Описываются 5'-аминокарбонилфосфонаты d4T, имеющие общую формулу

где: R'=H, алкил, арил; R''=H, алкил, арил; R', R''=циклический алкил, R=алкил - ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 2 ил., 1 табл.

Изобретение относится к области молекулярной биологии, вирусологии и медицины, а именно к применению новых производных нуклеозидов, а именно амидов d4T для подавления репродукции вируса иммунодефицита человека.

Новые соединения являются высокоэффективными ингибиторами репродукции вируса иммунодефицита человека 1-го типа в культуре перевиваемых лимфоцитов МТ-4, а также обеспечивают защиту клеток от цитопатогенного действия вируса.

В настоящее время известен целый ряд соединений, обладающих противовирусной активностью в отношении ВИЧ, в том числе и используемых в медицинской практике. К ним относятся производные нуклеозидов, ингибиторы протеаз и так называемые ненуклеозидные ингибиторы. Среди нуклеозидных производных наиболее известны и используются 3'-азидо-3'-дезокситимидин (AZT), 2'3'-дидезоксицитидин, 2'3'-дидезоксиинозин, 2'3'-дидезокси-2'3'-дидегидротимидин и 2'3'-дидезокси-3'-тиотимидин [1-2].

Наиболее близким аналогом заявляемого соединения (прототипом) является соединение, относящееся к группе нуклеозидных ингибиторов 2'3'-дидезокси-2'3'-дидегидротимидин (d4T) [2]. При умеренной токсичности для неинфицированных перевиваемых клеток лимфоидной линии МТ-4 это соединение обладает высокой анти-ВИЧ активностью. Механизм действия указанных соединений-аналогов состоит в том, что после проникновения в инфицированные клетки они подвергаются трифосфорилированию и специфично блокируют синтез ДНК, катализируемый обратной транскриптазой ВИЧ.

Однако, к сожалению, по сравнению с природными нуклеозидами процесс фосфорилирования модифицированных нуклеозидов клеточными ферментами значительно менее эффективен и протекает медленно, что дает время проникшему в клетки вирусу интегрироваться в геном в форме провирусной ДНК. Кроме того, высокая изменчивость ВИЧ приводит к быстрому возникновению резистентных штаммов вируса [3, 4] и, следовательно, к необходимости смены препарата на основе вышеприведенных соединений-аналогов, в том числе и на основе соединения-прототипа. К тому же в условиях длительного применения используемые препараты оказывают выраженное токсическое действие на организм.

В основу изобретения положена задача создания новых высокоэффективных в отношении ВИЧ модифицированных нуклеозидных производных, способных проникать внутрь клетки, устойчивых к действию ферментов дефосфорилирования и обладающих избирательной активностью в подавлении синтеза ДНК, катализируемого обратной транскриптазой ВИЧ.

Относящийся к группе нуклеозидных ингибиторов 2'3'-дидезокси-2'3'-дидегидротимидин (d4T) при умеренной токсичности для неинфицированных перевиваемых клеток лимфоидной линии МТ-4 обладает высокой анти-ВИЧ активностью, что позволило провести на его основе направленный синтез новых эффективных производных.

Указанная задача решена тем, что согласно изобретению заявляются новые соединения 5'аминокарбонилфосфонаты - производные 2'3'-дидезокси-2'3'-дидегидротимидина (d4T- прототип) [2] общей формулы:

где: R'=H, alkyl, aryl; R''=H, alkyl, aryl; R', R’’=cyclic alkyl R=alkyl

На фиг.1 приведены дозозависимые кривые для расчета количественных характеристик ингибирования ВИЧ-1 исследуемыми соединениями (на примере соединения 3 b) при одновременном внесении с вирусом. Аналогичные графики получены и для соединений 3 а; 3 с.

На фиг.2 приведены дозозависимые кривые для расчета количественных характеристик ингибирования ВИЧ-1 исследуемыми соединениями (на примере соединения 3 b) при внесении после адсорбции вируса. Аналогичные графики получены и для соединений 3 а; 3 с.

Схема получения заявляемых целевых 5'аминокарбонилфосфонатов

Целевые 5'аминокарбонилфосфонаты получали по следующей схеме:

Исходным соединением послужил 2',3'-дидезокси-2',3'-дидегидротимидин-5'-этоксикарбонилфосфонат (1) (или соответствующий 5'-метоксикарбонилфосфонат), синтезированный ранее. Аминирование этоксикарбонилфосфоната (1) соответствующими аминами приводит к амидофосфонатам (2), которые алкилируют спиртами в присутствии триизопропилсульфонилхлорида (TPSC1) или в условиях реакции Мицунобу.

Ниже приведены конкретные примеры, раскрывающие сущность изобретения.

Пример 1

2',3'-Дидезокси-2',3'-дидегидротимидин-5'-аминокарбонилфосфонат (соединение 2а) (R'=H)

2',3'-Дидезокси-2',3'-дидегидротимидин-5'-этоксикарбонилфосфонат (73 мг, 0,2 ммоль) (или -5'-метоксикарбонилфосфонат, 70 мг, 0.2 ммоль) растворили в 25% водном растворе аммиака (3 мл), полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре, а затем сконцентрировали в вакууме. Остаток растворили в воде и хроматографировали на DEAE-Toyopearl, элюировали линейным градиентом NH₄HCO₃ (0-0.2 М), целевой продукт элюировали 0.12 М NН₄НСО₃. Получили 62 мг (94%) соединения (1). УФ УФ (МеОН, λ_макс): 266 нм. ¹Н ЯМР (D₂O, δ, м.д.): 7.51 (1Н, с, Н6), 6.87 (1Н, м, Н1'), 6.41 (1Н, м, Н2'), 5.90 (1Н, м, Н3'), 5.03 (1Н, м, Н4'), 4.09 (2Н, м, Н5'), 1.81 (3Н, с, СН₃). ³¹РЯМР (D₂O, δ, м.д.): -1.62 с.

2',3'-Дидезокси-2',3'-дидегидротимидин-5'-(этил)(аминокарбонил)фосфонат (соединение 3а) (R=Et, R'=H)

Метод А. Соединение (2а) (70 мг, 0.21 ммоль) растворили в пиридине (2 мл) и раствор сконцентрировали в вакууме. Эту процедуру повторили три раза, а затем остаток растворили в пиридине (3 мл) и добавили EtOH (0.5 мл) и TPSCl (90 мг, 0.3 ммоль). Реакционную массу перемешивали 16 часов при комнатной температуре. Растворитель удалили в вакууме. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (2×25 см), элюируя системой хлороформ-метанол 96:4. Получили 54 мг (72%) соединения 3а. УФ (МеОН, λ_макс): 266 нм. ¹Н ЯМР (CD₃OD, δ, м.д.): 7.35 (1Н, с, Н6), 6.96 (1Н, м, H1'), 6.37 (1Н, м, Н2'), 5.94 (1Н, м, Н3'), 5.02 (1Н, м, Н4'), 4.37 (2Н, м, Н5'), 4.19 (2Н, м, ), 1.88 (3Н, с, СН₃), 1.35 (3Н, м, ). ³¹Р ЯМР (СО₃ОD, δ, м.д.): 0.15 с, - 0.12 с.

Метод Б. К раствору соединения 1 (120 мг, 0.5 ммоль) в ДМФА (2 мл) прибавили трифенилфосфин (130 мг, 0.5 ммоль) и этанол (100 мкл), раствор охладили до 4°С и прибавили к нему раствор диэтилазодикарбоксилата (0.5 ммоль, 77 мкл) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре 5 ч, упаривали, остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (2.5×30 см), элюируя градиентом метанола в хлороформе (0→10%). Получили 45 мг (60%) соединения 3а.

Пример 2

2',3'-Дидезокси-2',3'-дидегидротимидин-5'-(N-метиламинокарбонил)фосфонат (соединение 2b) (R'=Me)

Соединение 2b синтезировали из соединения 1 по методу, описанному для аминокарбонилфосфоната 2а кипячением в водном растворе метиламина. Выход соединения 2b составил 92%. УФ (МеОН): λ_макс 267 нм. ¹Н ЯМР (D₂O, δ, м.д.): 7.43 (1Н, с, Н6), 6.85 (1Н, м, H1'), 6.35 (1Н, м, Н2'), 5.86 (1Н, м, Н3'), 4.97 (1Н, м, Н4'), 4.03 (2Н, м, Н5'), 2.61 (3Н, с, ), 1.76 (3Н, с, СН₃). ³¹Р ЯМР (D₂O, δ, м.д.): - 1.53 с.

2',3'-Дидезокси-2',3'-дидегидротимидин-5'-(этил)(N-метиламинокарбонил)фосфонат (соединение 3b) (R'=Me, R=Et)

Соединение 3b синтезировали аналогично аминокарбонилфосфонату 3а с выходом 48% по методу А и 80% по методу В. УФ (МеОН): λ_макс 267 нм. ¹Н ЯМР (СDСl₃, δ, м.д.): 8.92 (1Н, с, NH), 7.39 (1Н, с, NH), 7.34 и 7.32 (1Н, 2с, Н6), 7.00 (1Н, м, H1'), 6.28 (1Н, м, Н2'), 5.88 (1Н, м, Н3'), 4.98 (1Н, м, Н4'), 4.40 (2Н, м, Н5'), 4.19 (2Н, м, ), 2.87 и 2.86 (3Н, 2с, ), 1.93 (3Н, с, СН₃), 1.34 (3Н, м, ). ³¹Р ЯМР (CD₃CN, δ, м.д.): -0.27 с, -0.76 с.

Пример 3

2',3'-Дидезокси-2',3'-дидегидротимидин-5'-(N-фенилэтиламинокарбонил)фосфонат (соединение 2с) (R'=PhCH₂CH₂-)

Соединение 2с синтезировали из соединения 1 по методу, описанному для аминокарбонилфосфоната 2а перемешиванием в фенилэтиламине. Выход соединения 2с составил 94%. УФ (МеОН): λ_макс 267 нм. ¹Н ЯМР (D₂O, δ, м.д.): 7.43 (1Н, с, Н6), 7.45-7.17 (5Н, м, Ph), 6.89 (1Н, м, H1'), 6.25 (1Н, м, Н2'), 5.86 (1H, м, Н3'), 4.95 (1H, м, Н4'), 4.10 (2Н, м, Н5'), 3.60 (2Н, M, ), 2.61 (2Н, с, ), 1.86 (3Н, с, СН₃). ³¹P ЯМР (D₂O, δ, м.д.): -1.47 с.

2',3'-Дидезокси-2',3'-дидегидротимидин-5'-(этил)(N-фенилэтиламинокарбонил)фосфонат (соединение 3с) (R'=PhCH₂CH₂-, R=Et)

Соединение 3с синтезировали аналогично аминокарбонилфосфонату 3а с выходом 51% по методу А и 72% по методу В. УФ (МеОН): λ_макс 267 нм. ¹Н ЯМР (СDСl₃, δ, м.д.): 9.17 (1H, с, NH), 7.45 (1H, с, NH), 7.33 и 7.31 (1H, 2с, Н6), 7.45-7.17 (5Н, м, Ph), 6.99 (1H, уш. с, Н1'), 6.27 и 6.17 (1H, 2м, Н2'), 5.84 (1H, м, Н3'), 4.91 (1H, м, Н4'), 4.29 (2Н, м, Н5'), 4.09 (2Н, м, ), 3.62 (2Н, м, ), 2.85 (2Н, с, ), 1.91 (3Н, 2с, СН₃), 1.29 (3Н, м, ). ³¹P ЯМР (СDСl₃, δ, м.д.): -0.14 с, -0.75 с.

Исследование ингибирования репродукции ВИЧ включает культивирование первично инфицированных лимфоидных клеток линии МТ-4 в присутствии исследуемых соединений, конечные концентрации которых в культуральной среде составляют 0,0001-100 мкг/мл, на протяжении одного пассажа - в течение 4 суток.

Об ингибировании репродукции ВИЧ в культуре чувствительных клеток судят по снижению накопления вирусспецифического белка р24 (по данным иммуноферментного анализа), а также по увеличению жизнеспособности клеток в присутствии препарата по сравнению с контролем, определяемому на 4-е сутки культивирования [5-6] при окрашивании 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT).

Пример 4

Оценка цитотоксичности соединений

Цитотоксичность препарата оценивают путем добавления его разведений в бессывороточной среде RPMI-1640 к клеточной суспензии МТ-4, помещенной в лунки 96-луночного планшета ("Cel-Cult", England), до конечных концентраций 0,001-100 мкг/мл (по три лунки на каждую дозу) с последующим культивированием при 37°С в течение 4 суток [7]. Посевная концентрация составляет 0,5×10⁶ клеточных частиц в миллилитре. Контролем служат клетки без добавления препарата, вместо которого вносят такое же количество бессывороточной среды. Жизнеспособность клеток подсчитывают на 4 сутки культивирования, пользуясь формазановым методом (прижизненным окрашиванием клеток 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT). Токсичность различных доз препарата определяют по жизнеспособности клеток относительно контроля (фиг.1, 2), по полученным результатам строят дозозависимую кривую и определяют концентрацию, на 50% снижающую жизнеспособность клеток (СD₅₀). Следует отметить, что исследуемые соединения не оказывают токсического действия на клетки МТ-4 в эффективных концентрациях: 50% токсичные дозы на 5-6 порядков превышают эффективные в отношении ВИЧ-1 дозы (таблица).

Пример 5

Изучение влияния исследуемых соединений на репродукцию ВИЧ-1 в культуре клеток МТ-4

Исследование противовирусной активности соединений в отношении ВИЧ-1 проводят на перевиваемой линии чувствительных клеток МТ-4. Для заражения используют супернатант инфицированных клеток, хранящийся в жидком азоте, множественность заражения составляет 0,2-0,5 инфекционных единиц на клетку. Суспензию клеток МТ-4 с концентрацией 2,0×10⁶ клеточных частиц в миллилитре и жизнеспособностью не менее 90% помещают в лунки 96-луночного планшета ("Orange") непосредственно после внесения вируссодержащего материала и сразу же добавляют исследуемые соединения, разведенные в среде RPMI-1640 без сыворотки, до конечных концентраций 0,0001-100 мкг/мл (по три лунки на каждую дозу). Контролями служат инфицированные ВИЧ-1 клетки МТ-4 без добавления препарата (вместо препарата вносят такое же количество среды RPMI-1640 без добавок) и неинфицированные клетки.

Планшет инкубируют в течение часа при 37°С для адсорбции вируса, затем клетки разводят до посевной концентрации (0,5×10⁶ в миллилитре) питательной средой RPMI-1640 с добавлением 10% фетальной сыворотки КРС, предварительно инактивированной прогреванием при 56°С в течение 30 минут, 300 мг/мл L-глютамина и 100 мкг/мл гентамицина. Затем планшет помещают в термостат на 37°С в атмосфере 5% СО₂. На 4 сутки культивирования подсчитывают концентрацию и жизнеспособность клеток формазановым методом. По полученным данным строят графики зависимости прироста жизнеспособности клеток относительно контроля под действием возрастающих доз препаратов, т.е. определяют способность препаратов защищать инфицированные клетки от цитопатогенного действия вируса. Оценку анти-ВИЧ активности соединений проводят с использованием количественного определения вирусспецифического белка р24 методом прямого иммуноферментного анализа, как описано в [8], и строят дозозависимые кривые (фиг.1, 2), по которым рассчитывают концентрации, на 50 и 90% подавляющие прирост вирусного антигена (ID₅₀ и ID₉₀). Терапевтический индекс, или индекс селективности (IS), считают как отношение 50%-ной токсической концентрации соединения к его 50%-ной эффективной дозе (результаты представлены в таблице). На основании этих количественных показателей ингибирования можно судить об эффективности противовирусного действия соединений, заключающейся в высокой степени подавления репликации ВИЧ-1 в культуре клеток МТ-4, сравнимой с эффективностью d4T при одновременном внесении препарата и вируса и в 2-5 раз превышающей ее при проведении исследования в постадсорбционных условиях.

Из полученных экспериментальных данных видно, что исследуемые соединения, не оказывая токсического действия на клетки в эффективных концентрациях (50%-ные токсические дозы на 5-6 порядков превышают 50%-ные ингибирующие дозы), помимо способности защищать клетки от гибели в результате цитопатогенного действия вируса (>50% в дозах 0,1-0,5 мкг/мл), в высокой степени подавляют репродукцию вируса иммунодефицита 1 типа в культуре клеток МТ-4. Терапевтические индексы исследуемых соединений (IS) сравнимы с IS d4T при одновременном внесении препарата и вируса и в 2-5 раз превышают IS d4T в постадсорбционных условиях.

Это говорит о перспективности новых производных d4T для дальнейших исследований с целью создания на их основе лекарственных форм для лечения ВИЧ/СПИД.

* Относительную степень защиты инфицированных клеток от гибели различными дозами препарата рассчитывают по формуле:

Защита (%)=(X-V)/(K-V)*100,

где Х - % жизнеспособности инфицированных клеток в присутствии препарата на 4 сутки культивирования, К - % жизнеспособности в контроле клеток, V - % жизнеспособности инфицированных клеток в контроле вируса (без добавления препарата).

Относительную степень ингибирования репродукции вирусного белка считают по формуле:

%ингибир.=(Рх-Ро)/(Р-Ро)*100,

где Рх - концентрация белка р24 на 4 сутки культивирования в присутствии препарата, Ро - концентрация р24 после 1 часа инкубирования ВИЧ-1 с клетками без добавления препарата ("O" точка), Р - концентрация р24 на 4 сутки культивирования ВИЧ-1 в клетках без добавления препарата (контроль вируса).

Терапевтический индекс, или индекс селективности (IS), определяют как отношение концентрации препарата, токсичной для 50% клеток (CD₅₀), к концентрации, на 50% подавляющей прирост вирусного антигена (ID₅₀):

IS=CD₅₀/ID₅₀

Промышленная применимость

Заявляемые соединения обладают выраженной ингибирующей активностью в отношении вируса иммунодефицита человека и могут являться потенциальными кандидатами для получения противовирусных средств, используемых в медицине и фармацевтической промышленности.

Источники информации

1. Veal G.J., Agrawal S., Byrn R.A. Synergistic inhibition of HIV-1 by an antisense oligonucleotide and nucleoside analog reverse transcriptase inhibitors. Antiviral Research 1998, 38, 63-73.

2. Cardona V.M., Ayi A.I., Aubertin A.M., Guedj R. Synthesis and anti-HIV activity of some novel arylphosphate and H-phosphonate derivatives of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine and 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxythymidine. Antiviral Res 1999, 42(3), 189-196.

3. Schinazi R.F., Lloyd R.M., Ramanathan C.S. and Taylor E.W. Antiviral Drug Resistance Mutation in Human Immunodeficiency Virus Ttype 1 Reverse Transcriptase Occur in Specific RNA Structural Regions. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1994, 38(2), 268-274.

4. Avramis V.I., Kwock R., Solorzano M.M. and Gomperts E. Evidense of In Vitro Development of Drug Resistanse to Azidothymidine in T-Lymphocytic Leukemia Cell Lines (Jurkat E6-1/AZT-100) and in Pediatric Patients with HIV-1 Infection. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 1993, 6, 1287-1296.

5. Svinarchuk P.P., Konevetz D.A., Pliasunova O.A., Pokrovsky A.G., Vlasov V.V. Inhibition of HIV proliferation in MT-4 cells by antisense oligonucleotide conjugated to lipophilic groups. Biochimie 1993, 75, 49-54.

6. Pokrovskii A.G., Pliasunova O.A., Blinov V.M., Vlasov V.V., Svinarchuk P.P., Abramova T.V., Gorn V.V. and Konevetz D.A. Inhibition of Human Immunodeficiency Virus by Sense and Antisense Oligodeoxynucleotides. Molecular Biology 1993, 27(5), № 1, 641-644.

7. Патент РФ 2144956, кл. С 12 N 7/04, опубл. 27.01.2000 г. БИ № 3.

8. Иммуноферментный анализ. // Под ред. Т-Т.Нго, Г.Ленхоффа. - М: Мир. - 1988.

5'-Аминокарбонилфосфонаты d4T, имеющие общую формулу

где R'=H, алкил, арил; R''=Н, алкил, арил; R', R''=циклический алкил,

R=алкил

- ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека.

Изобретение относится к нуклеозидным аналогам формулы (1), в которой R1 представляет собой Н или группу, защищающую гидроксил, R2 представляет собой Н, группу, защищающую гидроксил, группу фосфорной кислоты, защищенную группу фосфорной кислоты или группу формулы P(R3)R4, в которой R3 и R4 являются одинаковыми или разными и представляют собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, цианоалкоксигруппу, аминогруппу, замещенную алкильной группой; А представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и В представляет собой замещенную пурин-9-ильную группу или замещенную 2-оксопиримидин-1-ильную группу, содержащие по крайней мере один заместитель, выбранный из гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, аминогруппы, защищенной аминогруппы, алкильной группы.

Модифицированные нуклеозид-5'-трифосфаты как антивирусные агенты // 2183213

L-нуклеозиды, обладающие анти-hbv или анти-ebv активностью, способ ингибирования hbv или ebv инфекции // 2171809

Изобретение относится к области способов лечения заболеваний, вызванных вирусом гепатита B (называемым также HBV и вирусом Эпштейна-Барра (называемым также EBV, которые включают введение эффективного количества одного или более из активных соединений, раскрытых здесь, или их формацевтически приемлемых производных или пролекарств одного из этих соединений.

Липидные сложные эфиры нуклеозидмонофосфатов, обладающие противоопухолевой активностью, способ их получения и лекарственное средство // 2165429

Изобретение относится к новым нуклеозидмонофосфатным производным с остатками липидных сложных эфиров общей формулы I, в которой R1, R2 представляют собой линейную или разветвленную насыщенную алкильную цепь, содержащую 1-20 атомов углерода; R3, R5 представляют собой водород, гидроксильные группы; R4 представляет собой гидроксильную группу; Х представляет собой атом серы, сульфинильную или сульфонильную группу; Y представляет собой атом кислорода; В представляет собой пуриновое и/или пиримидиновое основание при условии, что по крайней мере один из остатков R3 или R5 представляет собой водород; к их таутомерам, их оптически активным формам и рацемическим смесям, или их физиологически приемлемым солям неорганических и органических кислот и/или оснований, а также к способам их получения и к лекарственным средствам, содержащим упомянутые соединения.

Калиевые соли разнолигандных координационных соединений магния с гистидином, аденозин-5'-трифосфатом и креатинфосфатом, проявляющие защитное действие на миокард от ишемического повреждения // 2144922

Изобретение относится к фармакологии, в частности к металлоорганическим соединениям, обладающим биологической активностью, которые могут найти применение в разработке лекарственных средств для профилактики и лечения ишемической болезни сердца.

Высокомеченные тритием коэнзим а или ацетил-коэнзим а // 2143416

Изобретение относится к органической химии и может найти применение в биохимии, в медицине, в медикобиологических исследованиях. .

N-алкил-2-замещенные атф и способ их получения // 2136693

Соли 3'-амидопроизводных (1'r,5'r)-3'-аза-1'-(6- аминопуринил-9)-3'- дезоксигексопиранозил-6'-дифосфата в качестве специфических флуоресцентных ингибиторов миозиновой аденозин 5'-трифосфатазы // 2131435

Изобретение относится к новым химическим соединениям - солям 3'-амидопроизводных (1'R, 5'R)-3'-аза-1'-(6-аминопуринил-9)-3'-дезоксигексопиранозил- 6'-дифосфата общей формулы где или Cat+ - катион щелочного металла, в качестве специфических флуоресцентных ингибиторов миозиновой аденозин-5'-трифосфатазы (АТФазы).

Литиевые соли (1'r,5'r)-3'-аза-3'-(азидонафталин-1- сульфамидо)-1'-(6-аминопуринил-9)-3'- дезоксигексопиранозил- 6'-ди-или-трифосфатов как специфические фотоактивируемые необратимые ингибиторы na,к-аденозинтрифосфатазы // 2130943

Фосфолипидные производные нуклеозидов и фармацевтическая композиция // 2104282

Гексагидрофуро [2,3-b] фуран-3-ил-n-{3-[(1,3-бензодиоксол-5- илсульфонил)(изобутил)амино]-1-бензил -2-гидроксипропил}карбамат, фармацевтическая композиция на их основе, способы ингибирования и способ лечения // 2247123

Изобретение относится к новым бис-тетрагидрофуранбензодиоксолилсульфонамидным соединениям формулы I его солям, стереоизомерам и рацематам, являющимся эффективными ингибиторами протеазы.

Фосфорамидаты нуклеозидных аналогов - ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека // 2243972

Изобретение относится к фосфорамидатам нуклеозидных аналогов, включающим 5'-фосфодиморфолидат 2',3'-дидезокси-2',3'-дидегидротимидина (формула I) и фосфорамидаты 3'-азидо-3'-дезокситимидина (формулы II и III), ингибирующим активность репродукции вируса иммунодефицита человека.

Аминобензофеноны как ингибиторы il-1 и tnf- // 2239628

Изобретение относится к новым аминобензофенонам общей формулы (I) где R1 и R3 обозначают один или несколько одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, (С1-С3)-алкила, (С1-С3)-алкокси; при условии, что, если R1 обозначает один заместитель, то он находится в орто-положении, а если R1 обозначает несколько заместителей, то, по меньшей мере, один заместитель R1 находится в орто-положении; и R2 обозначает один заместитель в орто-положении, причем данный заместитель выбран из группы, состоящей из галогена, (С1-С3)-алкокси; а R3 дополнительно может обозначать водород; R 4 обозначает водород; Х обозначает кислород; Q обозначает -(СО)- или связь; Y обозначает (С5-С15)алкил, (С2-С15)олефиновую группу; причем любая из указанных групп может быть необязательно замещена одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей формулы R5, определенной ниже, за тем исключением, что, когда Q обозначает связь, тогда Y обозначает (С6-С15)алкил или (С5 -С15)-алкил, замещенный группами R5 ; (С1-С4)алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы R5; или группу формулы - (Z -O)n- Z, где Z представляет собой (С 1-С3)алкил, n является целым числом >1, причем количество атомов в непрерывной линейной последовательности атомов в группе Y не превышает 15; R5 обозначает галоген, гидрокси, амино, (C1-C6)-алкиламино, (С 1-С3)алкоксикарбонил, -СООН, -CONHR' или -COONR'R', где R' обозначает (С1-С 3)алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

Гранулы пролонгированного высвобождения, содержащие ставудин // 2239435

Производные гемина и их фармацевтически приемлемые соли, способ получения, применение и фармацевтическая композиция // 2238950

Изобретение относится к производным гемина или их фармацевтически приемлемым солям - ингибиторам протеолитических ферментов и представляющим собой соединения общей формулы (I) где R1 и R2 - заместители, которые могут представлять собой аминокислоты, производные аминокислот, пептиды, состоящие из 1-15 аминокислотных остатков, производные пептидов, состоящих из 1-15 аминокислотных остатков, а -карбоксильная группа аминокислот или пептидов и боковые группы аминокислот или пептидов могут быть модифицированы, причем возможно, что R1=R2 или R1 R2=OH; карбоксильная группа порфирина может быть модифицирована метиловым или другим C2-C8-эфиром или физиологически приемлемой солью; Y- представляет собой Cl-, СН3СОО-; Me представляет собой Fe, за исключением соединений, гдеМе=Fe3+, Y-=Cl-,R1=-LeuLeuValPheOMe, R2=-OH; R1=-ValPheOMe, R2=-OH; R1=-LeuHisOMe,R2=-OH; R1=-LeuHisAlaOMe, R2=-OH; R1=-LeuHisNHC10H20COOMe, R2=-ОН;R1=-LeuHisNHC10H20COOH, R2=-OH; R1=-LeuHisNHC10H20COOMe,R2=-LeuHisNHC10H20COOMe; R1=-Lys(Tfa)AlaAlaOMe, R2=-OH;R1=-ValPheOMe, R2=-LeuHisOMe; R1=-LeuLeuValPheOMe, R2=-LeuHisOMe;R1=-LeuLys(Tfa)LeuOMe, R2=-OH; R1=-LeuLys(Tfa)LeuOMe, R2=-LeuHisOMe;R1=-Lys(Tfa)AlaAlaOMe, R2=-AlaHisLys(Cbz)LeuOMe; R1=-GlyOBzl,R2=-GlyOBzl; R1=-HisOMe, R2=-HisOMe; R1=-LeuHisOMe, R2=-LeuHisOMe;R1=-LeuHisLeuGlyCys(Bzl)OBzl, R2=-LeuHisLeuGlyCys(Bzl)OBzl;R1=-LeuHisOMe, R2=-OEt; R1=-LeuHisLeuGlyCys(Bzl)OBzl, R2=-OEt; R1=-OBzl,R2=-OBzl; R1=-OBzl, R2=-OH; R1=-AlaOMe, R2=-OBzl; R1=-HisOMe, R2=-OBzl;R1=-LeuHisOMe, R2=-OBzl; R1=-LeuHisLeuGlyCys(Bzl)OBzl, R2=-OBzl;R1=-LeuHisAlaLys(Cbz)GlyCys(Bzl)OBzl, R2=-OBzl; R1=-LeuHisLys(Cbz)OMe,R2=-OH; R1=-LeuHis(Bzl)Lys(Cbz)OMe, R2=-OH; R1=-LeuHisOMe, R2=-OMe;R1=-LeuHis(Bzl)Lys(Cbz)OMe, R2=-OMe; R1=-AlaLeuAlaPheAlaCys(Bzl)OMe,R2=-LeuHis(Bzl)Lys(Cbz)OMe; R1=-AlaLeuAlaPheAlaCys(Bzl)OBzl,R2=-LeuHis(Bzl)Lys(Cbz)OMe; R1=-LeuHisAlaLys(Cbz)Cys(Bzl)OBzl,R2=-LeuHis(Bzl)Lys(Cbz)OMe; R1=-LeuHisOMe, R2=-OMe;R1=-GlyProArgGlyGlyOMe, R2=-OH;R1=-ArgProProGlyPheSer(Bzl)PheArgGlyGlyOMe, R2=-OH,двум способам получения производных гемина общей формулы I, фармацевтической композиции, обладающей способностью ингибировать протеолитические ферменты и применению производных гемина формулы I, ранее известных, обозначенных выше, в качестве ингибиторов протеолитических ферментов: протеиназы ВИЧ, пепсина, трипсина, химотрипсина.

Средство для ингибирования репродукции оболоченных вирусов, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вирусных инфекций // 2236852

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается создания средства для ингибирования репродукции оболочечных вирусов. .

Композиция для предотвращения и лечения вич-1 инфекции, ее применение // 2227750

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается композиции для предотвращения и лечения ВИЧ-1 инфекции, включающей ингибитор обратной транскриптазы (ОТ)ВИЧ-1, представляющий собой гетероциклилкарб(окс/тио)анилид, второй ингибитор ОТ ВИЧ-1, который не выбирает тот же самый ВИЧ-1 мутантный штамм или штаммы, выбираемые первым соединением-ингибитором ОТ ВИЧ-1.

Новые бициклонуклеозидные аналоги // 2227143

Изобретение относится к бициклонуклеозидным аналогам общей формулы (1) и олигонуклеотидам на их основе, содержащим одну или несколько структурных единиц общей формулы (1а), где R1 представляет собой атом водорода, защитную группу, группу фосфорной кислоты и др., R2 представляет собой азидогруппу или аминогруппу, которая может быть замещена, В представляет собой пурин-9-ильную или 2-оксо-1,2-дигидропиримидин-1-ильную группу, которые могут быть замещены одним или нескольким заместителями.

Ароматические гетероциклические соединения, обладающие активностью в отношении вич-интегразы // 2225860

Изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования интегразы, которая содержит в качестве действующего вещества соединение формулы (I) где Х обозначает гидроксигруппу; Y обозначает группу -COORA, в которой RA представляет собой водород или сложноэфирный остаток, или означает группу -CONRВRC, в которой RВ и RC каждый независимо друг от друга означает водород или амидный остаток, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, и А1 означает необязательно замещенный гетероарил, за исключением соединения, в котором Y и/или А1 обозначают необязательно замещенный индол-3-ил, или содержит его таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемую соль или гидрат, соединениям формул I, II где Х, Y указаны выше, А1 - необязательно замененный гетероарил; Z1 и Z2 обозначают связь; Z2 обозначает связь, (низш.)алкилен, -СН(ОН)-, -S-, -SO2-, -О- или -СО; Z4 обозначает связь, (низш.)алкилен, (низш.)алкенилен или -СО-; R1 обозначает необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный циклоалкил или необязательно замещенный гетероцикл, R2 обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный (низш.)алкилокси, необязательно замещенный (низш.)алкилоксикарбонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную арилоксигруппу, карбокси или галоген; р=0 или 1, за исключением соединений, в которых (1) Y и/или А1 обозначает необязательно замещенный индол-3-ил и (2) Х обозначает гидроксигруппу, Y обозначает 2-тиенил, А1 обозначает 1H-1,2,4-триазол-3-ил, Z1 и Z3 каждый обозначает связь, Z2 обозначает -NH-, R1 обозначает фенил или пара-толил и р=0; (3) X обозначает гидроксигруппу, Y обозначает 4-метоксифенил, или 4-хлорфенил, А1 обозначает тиазол-5-ил, Z1, Z2, Z3 и Z4 каждый обозначает связь, R1 обозначает фенил, 4-метоксифенил или 4-хлорфенил, R2 обозначает метил и р=1; (4) Х обозначает гидроксил, Y обозначает фенил, 4-метилфенил, 4-бромфенил или 4-хлорфенил, А1 обозначает имидазол-2-ил, Z1 и Z3 каждый обозначает связь, Z2 обозначает метилен, R1 обозначает фенил, Z4 обозначает связь, R2 обозначает 4-диметиламинофенил или 4-метоксифенил, а р=1; (5) Х обозначает гидроксил, Y обозначает фенил, 4-метилфенил или 4-метоксифенил, А1 обозначает 1,2,3-триазол-4-ил, Z1, Z2 и Z3 каждый обозначает связь, R1 обозначает фенил и р=0; (6) Х обозначает гидроксил, Y обозначает -COORA, где RA обозначает водород или этил, А1 обозначает 3-индолил, имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил или имидазо[2,1-b] тиазол-5-ил, Z1, Z2 и Z3 каждый обозначает связь, R1 обозначает необязательно замещенный фенил, а также таутомер, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль или гидрат; различным фармкомпозициям, включающим в качестве действующего вещества соединение II, лекарственной смеси, обладающей анти-ВИЧ-активностью; способу получения соединений формулы III а также к промежуточным продуктам формул где Z2 обозначает связь, -СО-, -О-, -СН2- или -(СН2)2- и R1 обозначает фенил, замещенный фтором, и в которой А обозначает C-W, где W обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)галоалкил или галоген или N, Q обозначает тритил и L обозначает этоксигруппу.

Производные тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1н,3н)-диона, фармацевтическая композиция, способ ее получения, способ иммуносупрессии и способ лечения или снижения риска обструкции дыхательных путей // 2225410

Изобретение относится к новым производным тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H, 3Н)-диона общей формулы (I) или их фармацевтически-приемлемым солям, обладающим иммуносупрессорной активностью.

Способ производства иммунотропного стерильного апирогенного толерантного препарата на основе натриевой соли низкомолекулярной нативной дезоксирибонуклеиновой кислоты // 2236853

Изобретение относится к новым высокопроизводительным технологиям, позволяющим получать иммунотропные стерильные высококачественные безопасные лекарственные препараты на основе натрия дезоксирибонуклеата, полученного из обезжиренных молок осетровых рыб, лососевых рыб, тимуса теленка, крови цыплят.