Гидрохлориды (3-r-1-адамантил)-1-этиламинов, обладающие противовирусной активностью, и способ их получения

Авторы патента:

Макарова Н.В. (RU)

Галегов Г.А. (RU)

Моисеев И.К. (RU)

Андронова В.Л. (RU)

Поздняков В.В. (RU)

C07C215/14 - атом азота аминогруппы, связанный с углеводородными группами, замещенными аминогруппами

A61P31/22 - против вирусов герпеса

A61P31/16 - против гриппа или риновирусов

A61K31/14 - четвертичные аммониевые соединения например эдрофониум, холин (бетаины A61K 31/205)

Владельцы патента RU 2247714:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Самарский государственный технический университет (RU)
НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (RU)

Изобретение относится к группе новых азотсодержащих соединений, в частности к производным адамантана общей формулы

где R - Cl (Ia), C₂H₅ (Iб), обладающих противовирусной активностью. Изобретение также относится к способу получения этих соединений. Технический результат – получение новых биологически активных соединений адамантанового ряда, которые можно применять в медицине в качестве антигерпетического препарата. 1 з.п. ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к группе новых биологически активных соединений адамантанового ряда, в частности к гидрохлоридам (3-R-1-адамантил)-1-этиламинов, где R-Cl, С₂Н₅, формулы

R=Cl(a), C₂H₅(б)

Изобретение может найти применение в медицине.

Наиболее близким по структуре соединением является ремантадин (гидрохлорид α-метил-1-адамантилметиламина)

оказывающий профилактическое действие в отношении гриппа, вызываемого штаммами вируса типа А. Хотя соединения Iа-б и являются 3-адамантилзамещенными аналогами ремантадина, их антигрипповая активность довольно слабая, но при этом все данные соединения проявили высокую биологическую активность в отношении вируса герпеса простого, к которому ремантадин малоактивен, а соединения Iб эффективно ингибировало как чувствительный, так и резистентный к ацикловиру варианты вируса герпеса простого.

Если сравнивать соединение Iб с эффективно используемым в медицине для лечения заболеваний герпетической природы производными адамантана, то его антигерпетическая активность превышает активность тромантадина (гидрохлорида 1-(1-адамантил)-2-[(2-диметиламино)этокси]-ацетамида) в 3 раза, а этмантина (1-(3-этиладамантил)-1-этилкарбамата) в 1,5 раза. (А.с. СССР №1721048, 1992, бюл. №11).

Цель изобретения - ряд соединений, обладающих противовирусным действием, гидрохлоридов (3-R-1-адамантил)-1-этиламинов, где R=Cl, C₂H₅.

Физико-химические свойства и спектры этих соединений приведены в табл.1 и 2.

Согласно изобретению биологическая активность патентуемых соединений подтверждается примерами 1-3.

Соединения Iа-б испытывались в отношении их токсичности для клеточных культур и антивирусной активности на моделях вируса гриппа типа А (классической чумы птиц (ВКЧП) штамм Вейбридж [Hav1N1] и человека Aichi/2/68 [H3N2]) и вируса герпеса простого типа 1 (штамм Л₂).

Пример 1. Изучение токсического действия.

В таблице 3 представлены результаты изучения токсического действия производных адамантана на культуру первично-трипсинизированных ФЭК и культуры перевиваемых клеток МДСК и Vero. Ремантадин использовался в качестве референс-препарата. Как видно из таблицы, ЦД₅₀ Iб была приблизительно в 4 раза меньше ЦД₅₀ ремантадина, а препарат Iа еще менее токсичен для исследованных культур.

Пример 2. Изучение биологической активности против вируса гриппа А.

При изучении чувствительности вируса гриппа к производным адамантана ингибирующий эффект оценивали по наличию цитопатических изменений в клеточном монослое и по накоплению гемагглютининов в культуральной жидкости. Показано, что препараты Ia, Iб обладали слабым эффектом на репродукцию вируса: величины ХТИ были в 10-12 раз ниже, чем у ремантадина. Результаты приведены в таблице 4. Препараты не обеспечивали полного ингибирования развития вирусиндуцированного цитопатического эффекта (ЦПЭ) в диапазоне нецитотоксичных концентраций.

Невысокий антигриппозный эффект исследуемых соединений подтвержден также при изучении способности соединений ингибировать бляшкообразование при их введении в состав агарного покрытия (таблица 5). Ингибирующий эффект обнаруживается в присутствии концентраций соединений, резко превышающих эффективные концентрации ремантадина.

Пример 3. Изучение биологической активности против вируса герпеса простого типа 1.

При изучении антигерпетического эффекта производных адамантана в культуре клеток Vero (таблица 6) установлено, что препарат Ia ингибирует развитие вирусиндуцированного эффекта в концентрациях, близких величине ЦД₅₀, а величина ХТИ приблизительно в 2 раза превосходит ХТИ ремантадина. Iб проявил выраженный селективный эффект в отношении ВПГ-1 (ХТИ=12,82). Близкие результаты были получены при использовании ВПГ-1, обладающего резистентностью к базовому лекарственному противогерпетическому препарату ацикловир.

Полученные результаты были подтверждены при изучении влияния наиболее активного соединения Iб на инфекционный титр ВПГ-1. Максимальные концентрации, использованные в этой серии экспериментов, не превышали 1/2 ЦД₅₀. В присутствии в концентрации 31,2 мкг/мл (приблизительно 1/2 ЦД₅₀) ремантадин снижал инфекционный титр вируса по сравнению с контролем на 0,9 lg БОЕ/мл, а Iб в той же концентрации - на 1,55 lg. При увеличении концентраций Iб до 62,5 мкг/мл снижение титра составило 2,65 lg БОЕ/мл и носило избирательный характер.

Таким образом патентуемые соединения, особенно Iб, представляют собой перспективное действующее начало для разработки более эффективного антигерпетического препарата среди производных адамантана.

Таблица 4 Изучение антивирусного эффекта производных адамантана в культуре клеток МДСК на модели вирусов гриппа А
Препарат	Вирус гриппа А
	ВКЧП	Aichi/2/68
	ИД₅₀ [мкг/мл]	хти	МАК [мкг/мл]	ХТИ
Iа Iб ремантадин	96 48	4,78 3,58	192 96	2,39 1,79
	1,2	40,2	1,8	26,80
Примечание: МИ 0,1 БОЕ/клетка, продолжительность инкубации - 72 ч. Представлены результаты трех независимых опытов. ИД₅₀ и ИД₉₅ - концентрация соединения, предотвращающая развитие вирусиндуцированного ЦПЭ соответственно на 50% и 95-100% при 95-100% ЦПЭ в контроле. МАК (минимально активная концентрация) - минимальная концентрация вещества, полностью предотвращающая РГА. Химиотерапевтический индекс соединений (ХТИ) вычисляли как отношение ЦД₅₀ к ИД₅₀ (или МАК).
Таблица 5 Ингибирование формирования бляшек ремантадином и рядом производных адамантана, включенными в твердое агаровое покрытие, в культуре клеток МДСК, инфицированных ВКЧП.
Концентрация [мкг/мл]	Ингибирование бляшкообразования, % Препарат
	ремантадин	Ia	Iб
0,5	78	0	0
1,0	90	0	0
5,0	91	0	0
10,0	93	0	7
20,0	100	20	19
50,0	ц.т.	34	26
100,0	н.и.	38	32
200,0	н.и.	43	ц.т.
Примечание: МИ 0,5 БОЕ/клетка: продолжительность инкубации 48 ч.ц.т. - цитотоксичность, н.и. - не исследовали, так как концентрации близки или превышают величину ЦД₅₀.

Таблица 6 Изучение антивирусного эффекта производных адамантана в культуре клеток Vero на модели ВПГ-1
Препарат	ИД₅₀	ИД₉₅	ХТИ
Ia Iб	125/125 15,6/15,6	500/250 62,5/62,5	3,68/3,68 12,82/12,82
Ремантадин	31,2/31,2	62,5/62,5	1,64/1,64
ацикловир	0,45/120	0,9/>120
Примечание: МИ 0,1 БОЕ/клетка; продолжительность инкубации 48 ч. ИД₅₀и ИД₉₅ - концентрация соединения, предотвращающая развитие вирусиндуцированного ЦПЭ соответственно на 50% и 95-100% при 95-100% ЦПЭ в контроле. Химиотерапевтический индекс соединений (ХТИ) вычисляли как отношение ЦД₅₀ к ИД₅₀. “/” для эталонного чувствительного к ацикловиру ВПГ-1/S и резистентного к ацикловиру ВПГ-1/R(ВПГ/S/ВПГ/R)

1. Гидрохлориды (3-R-1-адамантил)-1-этиламинов, формулы

где R-Cl (Ia), C₂H₅ (Iб),

обладающие противовирусной активностью.

2. Способ получения соединений по п.1, отличающийся тем, что синтез проводят по реакции Лейкарта-Валлаха с формамидом в среде муравьиной кислоты из (3-R-1-адамантил)метилкетонов.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения аминоэтилэтаноламина и/или гидроксиэтилпиперазина. .

Дигидрохлориды производных 2-оксиэтиламинов, проявляющие стимулирующую рост картофеля активность // 2030152

Изобретение относится к ацетиленсодержащим оксиэтиламинам, а именно к новым химическим веществам общей формулы 2HCl где RR1C - циклогексил (Ia) или R = R1 = CH3 (Iб), которые обладают биологической активностью и могут найти применение в сельском хозяйстве в качестве стимуляторов роста растений.

Хлоргидраты 1-окси-3-аминоалкиладамантана, повышающие устойчивость организма к воздействию высоких температуры и влажности окружающей среды и обладающие гипертермическим действием // 1591427

Изобретение относится к солям оксиаминов, в частности к хлоридратам 1-окси-3-аминоалкиладамантана общей формулы 1-HO-C10H14-3-(A-NH2)HCL, где A-CH2 (а); (CH2)2 (б); (CH2)3 (в); CH(CH3) (г); CH(C2H5) (д), повышающим устойчивость организма к воздействию высокой температуры и влажности окружающей среды.

Способ получения (s) ( + ) n,n'-эtилен- ?яс- // 305647

Способ получения правовращающего 2,21-(этилендиимино)- дибутан-1-о.па // 304738

Способ получения замещенных по азоту 1, з-диаминопропанолов- 2 // 186505

Фармацевтическая композиция для лечения герпес-вирусной инфекции // 2241443

Изобретение относится к области фармацевтики и касается фармацевтической композиции для лечения герпес-вирусной инфекции. .

Комбинации на основе нетропсина или его бис-производного, обладающие антигерпетической активностью // 2240792

Изобретение относится к медицине, а именно к разработке новых комбинаций антигерпетического действия. .

Фосфонатные производные ацикловира и способ их получения // 2239638

Изобретение относится к новым биологически активным фосфонатным производным ацикловира. .

Применение тозилхлорамидов для лечения заболеваний кожи и слизистой оболочки // 2233151

Витамин е и его сложные эфиры для местного лечения патологий слизистой оболочки // 2221561

4-гидрокси-3-хинолинкарбоксамиды и гидразиды, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе // 2220960

Изобретение относится к 4-гидрокси-3-хинолинкарбоксамидам и гидразидам общей формулы (I), где А представляет собой -СН2- или -NH-, a R1, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения.

6-(3-ацетилфенил)аминоурацил // 2207337

Изобретение относится к новому 6-(3-ацетилфенил)аминоурацилу формулы I, которое обладает иммуностимулирующим и противовирусным действием и может быть использовано при лечении вирусных заболеваний, вызываемых хламидиями, а также заболеваний, вызываемых иммунодефицитом, в частности злокачественных новообразований, а также в ветеринарии.

Применение оксима (3-хлор-1-адамантил)метилкетона в качестве ингибитора вируса герпеса простого типа 1 и вируса гриппа а // 2205000

Изобретение относится к фармакологии и медицине и касается изыскания новых антивирусных средств. .

Новые лекарственные формы димоцифона в терапии лепры, зудящих и аллергодерматозов, герпетиформного дерматита дюринга // 2200550

Изобретение относится к области медицины и касается новых лекарственных форм димоцифона. .

Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики генитального герпеса, хронической папилломы вирусной инфекции и профилактики рака шейки матки (варианты) // 2180593

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается новых эффекторов интерферона в отношении вирусов генитального герпеса и папилломы человека. .

Биологически активная добавка для профилактики и лечения гриппа "фитогриппин" // 2245157

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и используется для профилактики и лечения гриппа, способствует предотвращению распространения инфекций. .

Противоинфекционный фармацевтический препарат // 2238122

Изобретение относится к области фармакологии и касается нового противоинфекционного фармацевтического препарата на основе производного целлюлозы и госсипола. .

Комбинированный препарат для устранения симптомов простудных заболеваний и гриппа (варианты) // 2237475

Изобретение относится к области медицины и касается лечения простудных заболеваний и гриппа, а именно комбинированного препарата для устранения симптомов простудных заболеваний и гриппа, содержащего ацетилсалициловую кислоту, компонент, выбранный из группы: метамизол, парацетамол, ибупрофен, антигистаминное средство, выбранное из группы: прометазин, фенирамин, терфенадин, астемизол, акривастин, лоратадин, фексофенадин, а также фенилэфрин и аскорбиновую кислоту, а также комбинированного препарата для устранения симптомов простудных заболеваний и гриппа, содержащего метамизол, парацетамол или ибупрофен, антигистаминное средство, выбранное из группы: прометазин, фенирамин, терфенадин, астемизол, акривастин, лоратадин, фексофенадин, а также фенилэфрин и аскорбиновую кислоту.

Комбинированный препарат для устранения симптомов простудных заболеваний и гриппа (варианты) // 2237470

Изобретение относится к области медицины и касается средств для профилактики и лечения простудных заболеваний и гриппа. .

Антигриппозный комплексный препарат // 2234922

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается антигриппозного комплексного препарата, включающего аскорбиновую кислоту, ацетилсалициловую кислоту, рутин, димедрол, препараты кальция, анальгин и наполнитель, в котором активные компоненты сгруппированы по химической совместимости в две капсулы или таблетки: ацетилсалициловая кислота, аскорбиновая кислота, рутин, наполнитель - одна капсула или таблетка, анальгин, димедрол, препараты кальция, наполнитель - другая таблетка или капсула.