Замещенные метил-n-амидооксамоил-n-фенил-d, l-аланинаты и их способы получения

Описываются замещенные метил-N-амидооксамоил-N-фенил-D,L-аланинаты общей формулы I

где R¹ и R² C₁-C₄ алкил, R³ и R⁴ означают атом Н, C₁-C₆ алкил или R³ и R⁴ совместно образуют группу -(СН₃)₂-Х-(СН₂)₂-, где Х означает атом О или группу СН₂, их способы получения. Данные соединения обладают фунгицидной активностью и могут использоваться для профилактики и лечения болезней растений в сельском хозяйстве. 5 н.з.ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к области производных фенилаланина, а именно к замещенным метил-N-амидооксамоил-N-фенил-D,L-аланинатам общей формулы I

где R¹ и R² независимо друг от друга означают алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, R³ и R⁴ независимо друг от друга означают неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода от одного до шести или R³ и R⁴ совместно образуют группу -(СН₂)₂-Х-(СН₂)₂-, где Х означает атом О или группу СН₂, которые обладают фунгицидной активностью и могут использоваться для профилактики и лечения болезней растений в сельском хозяйстве.

Для грибов класса Oomycetes, к которым относятся возбудители таких важных в экономическом отношении заболеваний растений, как фитофтороз картофеля (Phytophthora infestans) и мильдью винограда (Plasmopara viticola), долгое время не удавалось найти достаточно эффективных препаратов системного действия. Только в 1973 году был получен ныне широко известный представитель класса ацилаланинов - метил-N-(2,6-диметилфенил)-N-метоксиацетил-D, L-аланинат (металаксил) [Н.Н.Мельников. Пестициды. Химия, технология и применение. -М.: Химия, 1987. - С. 149-157].

Известны оксаматы общей формулы II

где R означает Н, ОН, -OR, -COR, -COOR, -NR'R", CONR'R"; R¹ и R² означают Н, ОН, -OR, -COR, -COOR, -NR'R", -SR, -CH₂OR'; R³ означает COOR⁴, где R⁴ означает Н или линейный, циклический, замещенный или незамещенный алкил C₁-С₃₀; Х означает OR⁴, SR⁴, NR⁵R⁶, которые могут быть использованы для депигментации и отбеливания кожи и волос человека [пат. США №6159482, кл. А 61 К 7/00, 2000]. Их получают обработкой замещенного анилина диэтилоксалатом с последующим аминолизом продукта амином NR'R":

Наиболее близки по структуре к соединениям настоящей заявки N-оксалил-N-фенил-α-аминокислоты и их эфиры [пат. США №4248886, кл. А 01 N 37/46, 1981] общей формулы III

где R¹ означает Н, алкил или галоген; R² и R³ означают Н или алкил; R⁴ означает Н, алкил или замещенный фенил; R⁵ означает Н, алкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, галогеноалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, диалкиламиноалкил, замещенный арил или замещенный арилалкил; R⁶ означает алкил, цианоалкил, алкенил, алкинил, галогеноалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, алкилтиоалкил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, диалкиламиноалкил, замещенный арил, замещенный аралкил, замещенный ароксиалкил, эпоксиалкил или группу формулы IV или V

где R⁷, R⁸ и R⁹ независимо друг от друга означают алкил; Х означает алкилен или алкилиден; Y означает О или S; Z означает анион органической или неорганической кислоты, которые обладают высокой фунгицидной активностью. Их получают взаимодействием замещенных N-фенил-α-аминокислот или их эфиров с хлорглиоксиловой кислотой или ее эфирами или оксалилхлоридом, причем в случае использования оксалилхлорида продукт обрабатывают спиртом или тиолом R⁶YH:

Известен способ синтеза металаксила, включающий ацилирование 2,6-диметиланилина метоксиацетилхлоридом с последующим алкилированием полученного продукта метиловым эфиром D,L-α-бромпропионовой кислоты в присутствии щелочных металлов, их алкоголятов, амидов или комплексных гидридов [пат. РФ №2051144, кл. С 07 С 235/16, 1995, Бюл. №36].

Задачей изобретения является получение новых соединений с фунгицидной активностью. Для решения поставленной задачи синтезируют метил-N-амидооксамоил-N-фенил-D,L-аланинаты общей формулы I, обладающие фунгицидной активностью.

Согласно изобретению, соединения формулы I получают из известных метил-N-фенил-D,L-аланинатов структуры VI [Пат. СССР №639445, кл. С 07 С 103/46, Бюл. №47, 1979], где R¹ и R² имеют те же значения, что и в формуле I, их взаимодействием с соединениями общей формулы VII, где М означает атом хлора или алкоксигруппу, Q означает группу NR³R⁴, где R³ и R⁴ имеют те же значения, что и в формуле I, в присутствии кислотосвязывающего агента, например третичных аминов или неорганических оснований, и/или в присутствии катализатора, например диметилформамида, в нейтральном растворителе при нагревании или без него:

Иначе соединения формулы I получают взаимодействием известных продуктов VIII, где Q означает атом хлора или алкоксигруппу, R¹ и R² имеют те же значения, что и в формуле I, с амином HNR³R⁴, где R³ и R⁴ имеют те же значения, что и в формуле I, в среде нейтрального растворителя с избытком амина и/или в присутствии кислотосвязывающего агента, которым могут быть третичные амины или неорганические основания:

Известные соединения формулы VIII получают взаимодействием эфиров замещенных N-фенил-α-аминокислот с хлорглиоксиловой кислотой или ее эфирами или оксалилхлоридом, причем в случае использования оксалилхлорида продукт обрабатывают спиртом [пат. США №4248886, кл. А 01 N 37/46, 1981].

Иначе соединения формулы VIII получают взаимодействием известных N-фенилоксаматов формулы IX [Leibigs Annalen der Chimie, 184, 66] с метил-α-галогенпропионатом при нагревании в среде нейтрального растворителя в присутствии основания, которым могут служить щелочные металлы, их алкоксиды, амиды или гидриды.

где Hal означает атом галогена.

Иначе соединения формулы I получают обработкой известных N-фенилоксамидов общей формулы Х [пат. США №6159482, кл. А 61 К 7/00, 2000], где R¹, R², R³ и R⁴ имеют те же значения, что и в формуле I, метил-α-галогенпропионатом при нагревании в нейтральном растворителе в присутствии оснований, которыми могут служить щелочные металлы, их алкоксиды, амиды или гидриды:

где Hal означает атом галогена.

Пример 1. 24.3 г (0.2 моль) 2,6-диметиланилина, 55.8 г (0.33 моль) метил-D,L-α-бромпропионата, каталитическое количество иодида калия и 21 г (0.2 моль) бикарбоната натрия перемешивают 17 ч при 140°С, затем охлаждают, разбавляют 74 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, растворитель отгоняют и остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип.137-139°С/ 11 мм рт.ст. Получают 60.3 г (93%) метил-N-2,6-диметилфенил-D,L-аланината.

Пример 2. Смесь 0.946 г (4.57 ммоль) метил-N-2,6-диметилфенил-D,L-аланината, 0.802 г (4.57 ммоль) 2-оксо-2-пиперидиноацетилхлорида и 1 мл диметилформамида в 100 мл толуола кипятят с обратным холодильником 6 ч. Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола и гексана. Получают 1.05 г (75%) метил 2-[2,6-диметил(2-оксо-2-пиперидиноацетил)анилино]-D,L-пропаноата. Т.пл. 117-118°С. Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д.): 0.93 (д, 3 Н, СН₃СН), 1.32, 1.48 (оба м, 6 Н, 3 СН₂) 2.22, 2.39 (оба с, 6 Н, (СН₃)₂Аr), 2.97, 3.49 (оба т, 4 Н, 2 CH₂N), 3.72 (с, 3 Н, СН₃О), 4.52 (к, 1 Н, CHN), 7.05-7.22 (м, 3 Н, С₆Н₃).

Пример 3. Смесь 6.05 г (0.05 моль) 2,6-диметиланилина и 7.45 г (0.051 моль) диэтилоксалата выдерживают 4 ч при температуре 120°С. Реакционную массу многократно промывают на фильтре горячим этанолом, спиртовой экстракт упаривают и остаток перекристаллизовывают из водного этанола. Получают 8.3 г (75%) этилового эфира 2,6-диметилфенилоксаминовой кислоты. Т.пл. 57-59°С.

Пример 4. Раствор 5 г (0.02 моль) этилового эфира 2,6-диметилфенилоксаминовой кислоты и 1.55 г (0.021 моль) диэтиламина в 50 мл этанола кипятят 4 ч с обратным холодильником. Затем реакционную массу охлаждают до 0°С, осадок отфильтровывают и высушивают на воздухе. Получают 3.22 г (65%) N-(2,6-диметилфенил)-N',N'-диэтилоксамида.

Пример 5. Раствор 5 г (0.02 моль) этилового эфира 2,6-диметилфенилоксаминовой кислоты и 5.5 г (0.033 моль) метилового эфира D,L-α-бромпропионовой кислоты в 50 мл ксилола нагревают до 120°С и добавляют к ней по каплям 8 мл 30%-го раствора метилата натрия в метаноле, отгоняя при этом непрерывно метанол. Затем реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 минут, затем упаривают. Остаток охлаждают, отфильтровывают полученные кристаллы и промывают их холодным раствором изопропилового спирта с гексаном. Получают 4.1 г (67%) этилового эфира D,L-N-(2,6-диметилфенил)-N-(1-метоксикарбонилэтил)оксаминовой кислоты.

Пример 6. 4.1 г (13.3 ммоль) этилового эфира D,L-N-(2,6-димeтилфeнил)-N-(1-метоксикарбонилэтил)оксаминовой кислоты растворяют в 30 мл толуола, и к нему добавляют по каплям 2 г (27.4 ммоль) диэтиламина в 5 мл толуола при 25°С. Смесь перемешивают 5 ч при 50°С, после чего растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола и гексана. Получают 3.24 г (73%) D,L-N-(2,6-диметилфенил)-N-(1-метоксикарбонилэтил)-N',N'-диэтилоксамида. Т.пл. 84-86°С. Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д.): 0.63 и 1.06 (оба т, 6 Н, 2СН₃СН₂), 0.97 (д, 3 Н, СН₃СН), 2.22 и 2.40 (оба с, 6 Н, (СН₃)₂Аr), 2.87, 3.22 (оба к, 4 Н, 2СН₂), 3.72 (с, 3 Н, СН₃О), 4.51 (к, 1 Н, СНСН₃), 7.07-7.19 (м, 3 Н, С₆Н₃).

Пример 7. К раствору 6.05 г (0.05 моль) 2,6-диметиланилина и 5.6 г (0.055 моль) триэтиламина в 70 мл ксилола добавляют по каплям 7.5 г (0.055 моль) хлорангидрида N,N-диметилоксаминовой кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 30 минут, затем смешивают с 16.7 г (0.1 моль) метилового эфира D,L-α-бромпропионовой кислоты, нагревают до 120°С и добавляют к ней по каплям в течение 1 ч 20 мл 30%-го раствора метилата натрия в метаноле, отгоняя при этом непрерывно метанол. Затем реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 минут, охлаждают до комнатной температуры и смешивают со 100 мл воды. Органический слой отделяют, водный слой трижды экстрагируют ксилолом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют. После перекристаллизации выделяют 11.8 г (80%) D,L-N-(2,6-диметилфенил)-N-(1-метоксикарбонилэтил)-N',N'-диметилоксамида.

Пример 8. Раствор 10.5 г (0.05 моль) метил-N-2,6-диметилфенил-D,L-аланината и нескольких капель диметилформамида в 25 мл толуола добавляют по каплям в течение 10 мин к раствору 12.7 г (0.1 моль) оксалилхлорида в 50 мл толуола при 20-25°С и перемешивают при комнатной температуре еще 30 мин. Растворитель отгоняют, снова добавляют толуол, его вновь отгоняют, и повторяют эти операции до полного удаления оксалилхлорида. Остаток растворяют в 40 мл толуола, и к нему добавляют по каплям 7.3 г (0.1 моль) диэтиламина в 20 мл толуола при 25°С. Смесь перемешивают 3 ч при 50°С, после чего промывают 10%-м водным пиридином, 20%-й соляной кислотой, 10%-м раствором гидрокарбоната натрия и водой. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола и гексана. Получают 9.85 г (59%) D,L-N-(2,6-диметилфенил)-N-(1 -метоксикарбонилэтил)-N',N'-диэтилоксамида.

Пример 9. Метил 2-[2,6-диметил(2-оксо-2-морфолиноацетил)анилино]-D,L-пропаноат. Т.пл. 112-113°С. Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д.): 0.97 (д, 3 Н, СН₃СН), 2.20, 2.40 (оба с, 6 Н, (СН₃)₂Аr), 3.30-3.50 (м, 8 Н, 4 СН₂), 3.75 (с, 3 Н, СН₃О), 4.52 (к, 1 Н, CHN), 7.10-7.20 (м, 3 Н, С₆Н₃).

Пример 10. N-(2,6-Диметилфенил)-N-(1-метоксикарбонилэтил)-N',N'-диизопропилоксамид. Т.пл. 92-93°С. Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д.): 1.00 (д, 3 Н, СН₃СН), 1.05-1.15 (оба д, 12 Н, N(СH(СН₃)₂)₂), 2.25, 2.45 (оба с, 6 Н, (СH₃)₂Аr), 3.25, 4.02 (оба м, 2 Н, N(СН(СН₃)₂)₂), 3.75 (с, 3 Н, СН₃О), 4.43 (к, 1 Н, CHN), 6.98-7.15(м, 3Н,С₆Н₃).

Пример 11. Испытания соединений на биологическую активность проводились во ВНИИ Химических средств защиты растений на возбудителе ложной мучнистой росы картофеля Phytophthora infestans. Для создания композиции методом последовательных разведений готовили водные растворы соединений с концентрациями 0.1 и 0.005%. Этой средой опрыскивали срезы клубней картофеля, предварительно искусственно зараженные суспензией спор Phytophthora infestans. В качестве эталона использовали металаксил-голд. Результаты испытаний приведены в таблице.

Таблица Результаты испытаний на фунгицидную активность против Phytophthora infestans замещенных метил-N-амидооксамоил-N-фенил-N-аланинатов
Соединение	Степень подавления развития гриба, %
	концентрация по действующему веществу 0.1%	концентрация по действующему веществу 0.005%
D, L-N-(2,6-диметилфенил)-N-(1 -метоксикарбонилэтил)-N',N'-диэтилоксамид	100	100
D, L-N-(1,6-диметилфенил)-N-(1 -метоксикарбонилэтил)-N',N'-диметилоксамид	30	20
Метил 2-[2,6-диметил(2-оксо-2-морфолиноацетил)анилино]-D,L-пропаноат	100	80
Метил 2-[2,6-диметил(2-оксо-2-пиперидиноацетил)анилино]-D,L-пропаноат	100	100
N-(2,6-Диметилфенил)-N-(1 -метоксикарбонилэтил)-N',N'-диизопропилоксамид	100	60
Эталон: Металаксил-голд	100	100

1. Замещенные метил-N-амидооксамоил-N-фенил-D,L-аланинаты общей формулы I

где R¹ и R² независимо друг от друга означают алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, R³ и R⁴ независимо друг от друга означают атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода от одного до шести или R³ и R⁴ совместно образуют группу -(СН₂)₂-Х-(СН₂)₂-, где Х означает атом О или группу СН₂.

2. Способ получения замещенных метил-N-амидооксамоил-N-фенил-D,L,-аланинатов по п.1, заключающийся во взаимодействии замещенных метил-N-фенил-D,L-аланинатов общей формулы II

где R¹ и R² независимо друг от друга означают алкил с числом атомов углерода от одного до четырех,

с производным щавелевой кислоты общей формулы III

где М означает атом хлора или неразветвленную алкоксигруппу с числом атомов углерода от одного до четырех, R³ и R⁴ независимо друг от друга означают неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода от одного до шести или R³ и R⁴ совместно образуют группу -(СН₂)₂-Х-(СН₂)₂-, где Х означает атом О или группу СН₂,

в присутствии кислотосвязывающего агента и/или в присутствии катализатора в нейтральном растворителе при нагревании или без него.

3. Способ получения замещенных метил-N-амидооксамоил-N-фенил-D,L-аланинатов по п.1, заключающийся во взаимодействии замещенных ацилированных метил-N-фенил-D,L-аланинатов общей формулы IV,

где R¹ и R² независимо друг от друга означают алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, Q означает атом галогена или неразветвленную алкоксигруппу с числом атомов от одного до четырех,

с амином HNR³R⁴, где R³ и R⁴ независимо друг от друга означают неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода от одного до шести или R³ и R⁴ совместно образуют группу -(СН₂)₂-Х-(СН₂)₂-, где Х означает атом О или группу СН₂, в присутствии кислотосвязывающего агента и/или в присутствии катализатора в нейтральном растворителе при нагревании или без него.

4. Способ получения замещенных метил-N-амидооксамоил-N-фенил-D,L-аланинатов по п.1, заключающийся во взаимодействии N-фенилоксамидов общей формулы V

где R¹ и R² независимо друг от друга означают алкил с числом атомов углерода от одного до четырех, R³ и R⁴ независимо друг от друга означают неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода от одного до шести или R³ и R⁴ совместно образуют группу -(СН₂)₂-Х-(СН₂)₂-, где Х означает атом О или группу СН₂,

с метил-α-галогенпропионатом в нейтральном растворителе при 110-140°С в присутствии основания, выбранного из ряда щелочной металл, его амид, алкоксид или гидрид.

5. Способ получения замещенных метил-N-амидооксамоил-N-фенил-D,L-аланинатов по п.1, заключающийся во взаимодействии N-фенилоксаматов общей формулы VI,

где Q означает неразветвленную алкоксигруппу с числом атомов от одного до четырех, R¹ и R² независимо друг от друга означают алкил с числом атомов углерода от одного до четырех,

с метил-α-галогенпропионатом при нагревании до 110-140°С в нейтральном растворителе в присутствии основания, выбранного из ряда щелочной металл, его амид, алкоксид или гидрид, и последующей обработкой продукта амином HNR³R⁴, где R³ и R⁴ независимо друг от друга означают неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода от одного до шести или R³ и R⁴ совместно образуют группу -(СН₂)₂-Х-(СН₂)₂-, где Х означает атом О или группу СН₂, в нейтральном растворителе при нагревании или без него.