Способ получения эфтидерма

Описывается способ водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитанат гидрохлорида (хлорида), имеющего условное название “Эфтидерм”, который характеризуется следующей брутто-формулой:

заключающийся в том, что для получения эфтидерма смешивают глицерин и бутилортотитанат при их мольном соотношении двенадцать к одному соответственно, отгоняют бутанол из смеси путем ее нагрева в вакууме, добавляют в остаток воду и соляную кислоту до получения реакционной массы с кислотностью рН от 2,2 до 3,0, которую затем нагревают в вакууме, и отличающийся тем, что глицерин смешивают с техническим бутилортотитанатом и хлороформом, реакционную массу на этапе синтеза выдерживают при температуре до 100°С в вакууме, равном 40-100 мм рт.ст., при этом хлороформ добавляют при температуре 40-50°С из расчета 1 литр хлороформа на 2 литра технического бутилортотитаната. Техническим результатом является использование технического бутилортотитаната и упрощение технологии процесса. 1 табл.

 

Изобретение относится к способам получения химических веществ неустановленной структуры, конкретно к способам получения водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитаната хлорида (гидрохлорида), имеющего условное название “Эфтидерм”, который характеризуется следующей брутто-формулой:

Эфтидерм может найти применение в медицине, косметике и ветеринарии в качестве противовоспалительного средства и транскутанного проводника биологически активных веществ через кожу и слизистые оболочки [1, 2, 3].

Известен способ получения эфтидерма, заключающийся во взаимодействии глицерина с очищенным бутилортотитанатом (предварительно производится двойная перегонка технического бутилортотитаната в глубоком вакууме при 2-5 мм рт.ст.) при мольном соотношении 12:1 соответственно с отгонкой бутанола под вакуумом при температуре до 105° С не менее 8 ч с последующим барбатированием воздуха через реакционную массу при температуре до 30° С, добавлением воды и соляной кислоты до рН 2,2-3,0 с выдерживанием реакционной массы при температуре до 95° С в течение 2-3 ч (см. патент РФ №2053234, 1996 г. - прототип).

К недостаткам прототипа следует отнести низкую производительность способа и сравнительно высокую стоимость получаемого продукта. Указанные недостатки связаны с обязательной двойной перегонкой технического бутилортотитаната (БОТ) в глубоком вакууме (2-5 мм рт.ст). При этом получаемые партии эфтидерма могут значительно отличаться друг от друга, что требует проведения дополнительных коррегирующих анализов.

Технической задачей в предлагаемом изобретении является упрощение технологии производства эфтидерма без ухудшения его качества и лечебных свойств, снижение его стоимости.

Технический результат достигается тем, что в способе получения эфтидерма-водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитаната гидрохлорида, характеризуемого брутто-формулой

,

который может найти применение в медицине, косметике и ветеринарии в качестве противовоспалительного средства и транскутанного проводника биологически активных веществ через кожу и слизистые оболочки, в способе, в котором смешивают глицерин и бутилортотитанат при их мольном соотношении двенадцать к одному соответственно, отгоняют бутанол из смеси путем ее нагрева в вакууме, добавляют в остаток воду и соляную кислоту до получения реакционной массы с кислотностью рН от 2,2 до 3,0, которую затем нагревают в вакууме, глицерин смешивают с техническим бутилортотитанатом и хлороформом, реакционную массу на этапе синтеза выдерживают при температуре до 100° С в вакууме, равном 40-100 мм рт.ст. Способ характеризуется тем, что хлороформ добавляют при температуре 40-50° С из расчета 1 литр хлороформа на 2 литра технического бутилортотитаната (БОТ).

Новым в предлагаемом способе является использование сравнительно недорогого технического БОТ, а также обеспечение синтеза при вакууме 40-100 мм рт.ст. в отличие от 2-25 мм рт.ст., требуемых в известном способе. Неочевидным является добавление в реакционную массу хлороформа, который, воздействуя на дешевый технический БОТ, обеспечивает получение эфтидерма, не уступающего по качеству продукту, полученному с использованием дорогого, очищенного двойной перегонкой в глубоком вакууме БОТ. Промышленная применимость предлагаемого способа подтверждается перечисленными ниже примерами.

Для получения эфтидерма по предлагаемому способу используют технический бутилортотитанат, который смешивают с глицерином в соотношении 1/12. Смесь нагревают до 70-100° С в вакууме. Уровень вакуума может быть от 40 до 100 мм рт.ст. В этих условиях из смеси отгоняют бутиловый спирт до полного прекращения погона. Затем к реакционной массе добавляют расчетное количество 20% натра едкого и дистиллированной воды. Смесь снова перемешивают при температуре 70-100° С с понижением давления до 40 мм рт.ст. При этом полностью отгоняется фракция бутанол-вода. После окончания погона реакционную массу охлаждают до 40-50° С, после чего в нее добавляют хлороформ из расчета 500 мл хлороформа на 1000 мл БОТ. Смесь перемешивают в течение 10-15 минут и оставляют для расслаивания.

После полного разделения получают два слоя: нижний - темно-коричневый (хлороформ и ), верхний - прозрачный, слегка желтоватый (щелочной раствор глицерата титана). Нижний слой отделяют и направляют на регенерацию хлороформа.

Верхний слой фильтруют на нутч-фильтре из бязи, активированного угля и фильтровальной бумаги (количество слоев подбирают экспериментально). Фильтрат перемешивают при комнатной температуре с добавлением расчетного количества раствора лимонной кислоты. Затем в реакционную массу добавляют экспериментально определенное на образце количество смеси, состоящей из 50% (об.) соляной кислоты и 50% (об.) дистиллированной воды. При этом реакционная масса приобретает желтый цвет и опалесцирует в проходящем свете. Полученную жидкость снова перемешивают и постепенно нагревают до температуры 70-90° С. После легкого помутнения и увеличения вязкости жидкости до расчетной ее сливают в приемную емкость и охлаждают. В результате получается студнеобразная опалесцирующая масса желтоватого или сероватого цвета - эфтидерм.

Предварительные экспериментальные исследования, проведенные на животных, показали, что эфтидерм, полученный по предлагаемому для патентования способу, сохраняет все свойства препарата, изготовленного известным ранее способом.

Пример 1. Водно-глицериновый комплекс (2,3-диоксипропил)-ортотитанат гидрохлорид брутто-формулы C₇₂₀H₃₇₂₉O₁₆₆₀TI₂₀CL₉

,

Синтез проводят в трехгорлой колбе с воронкой, мешалкой и обратным холодильником. В колбу помещают 63,7 г (0,69 моля) глицерина, включают мешалку и постепенно добавляют 19,2 г (0,058 моля) технического бутилортотитаната в мольном соотношении 12:1 соответственно. Меняют обратный холодильник на прямой и реакционную массу нагревают до 70-100° С с одновременным вакуумированием при 40-100 мм рт.ст. Отгоняют бутиловый спирт до прекращения погона.

Затем к реакционной массе добавляют расчетное количество 20% натра едкого и дистиллированной воды. Смесь перемешивают с понижением давления до 40 мм рт.ст. После окончания погона реакционную массу охлаждают до 40-50° С, после чего в нее добавляют хлороформ из расчета 500 мл хлороформа на 1000 мл БОТ. Смесь перемешивают в течение 10-15 минут и оставляют для расслаивания. После полного разделения слоев нижний слой отделяют и направляют на регенерацию хлороформа. Верхний слой фильтруют на нутч-фильтре из бязи, активированного угля и фильтровальной бумаги (количество слоев подбирают экспериментально). К фильтрату с перемешиванием при комнатной температуре добавляют расчетное количество 21% раствора лимонной кислоты, затем при комнатной температуре в реакционную массу добавляют экспериментально определенное на образце количество смеси: 50 об.% соляной кислоты и 50 об.% дистиллированной воды. При этом реакционная масса приобретает желтый цвет и опалесцирует в проходящем свете. Смесь при перемешивании нагревают до температуры 70-90° С. После легкого помутнения реакционной массы и увеличения вязкости до расчетной она сливается в приемную емкость и охлаждается. В результате получается студнеобразная опалесцирующая масса желтоватого цвета - эфтидерм.

Пример 2. Определение чреcкожной проводимости эфтидерма.

Для исследования транскутанной активности эфтидерма была изготовлена полярографическая ячейка, герметично разделенная на равные части кожей новорожденного крысенка, которая по проводниковым свойствам соответствует коже человека. Обе части ячейки заполняли 0,89% раствором хлорида натрия, затем в часть, обращенную к поверхности кожи - эпидермису, вносили различные биологически активные вещества до получения 1% раствора, погружали в нее электрод сравнения. Во вторую часть ячейки погружали платиновый рабочий электрод и включали полярограф. Появление “пика” исследуемого вещества соответствовало его появлению во второй части ячейки. Транскутанная активность выражалась в минутах. После каждого определения обе части ячейки тщательно промывались физраствором хлорида натрия. Сравнение проводилось с эфтидермом, полученным известным способом, и димексидом, в качестве контроля использовали физраствор. В табл.1 приведены результаты исследования 20% эфтидерма, полученного разными способами, и 20% раствора димексида. Повышение концентрации препаратов существенного увеличения показателей транскутанной активности не вызывало.

Таблица 1 Сравнительная оценка транскутанной активности 20% растворов эфтидерма и димексида (в минутах)
№№ п/п	1% раствор препаратов	Физраствор	Димексид	Эфтидерм (известный способ)	Эфтидерм (предлагаемый способ)
1	Салициловая кислота	25,6	12,4	2,3	2,2
2	Аскорбиновая кислота	24,1	13,8	2,9	2,7
3	Йодистый калий	18,2	10,9	2,1	2,0
4	Тетрациклин	33,0	19,1	4,8	5,0
5	Мефенамовая кислота	29,8	22,3	7,6	7,5
6	Сера осажденная	в течение 2 ч не обнаружено	89,4	12,7	12,6

Исходя из приведенных в таблице 1 данных, можно сделать вывод, что эфтидерм, полученный предложенным способом, обладает транскутанной активностью, превышающей действие димексида в 3,0-7,1 раза, физраствора в 4-11,6 раз. При этом его активность не уступает активности эфтидерма, полученного ранее известным способом.

Пример 3. Определение жизнеспособности моноцитов [4, 5]

Эксперимент проводился на 40 половозрелых мышах весом 19,2±1,21 г. Мыши были распределены на 4 равные группы. Всем животным через зонд трижды через 24 ч вводили препараты погруппно из расчета 0,5 г/кг веса. 1 группа - контроль, вводили физраствор, 2 группа - димексид, 3 группа - эфтидерм, полученный предлагаемым способом, 4 группа - эфтидерм, полученный ранее известным способом.

Димексид и эфтидерм применялся в разведении водой в соотношении 1:1. Через сутки после третьего введения у всех мышей была взята кровь, выделены моноциты [4}. Суспензию моноцитов разводили средой 199 до содержания клеток 10⁷ мл. Полученную суспензию в стерильных условиях разливали в чашки Петри из расчета 2-3 млн клеток на чашку и ставили на 1 ч в термостат при 37° С, отмывали клетки средой 199, причем моноциты оставались прикрепленными ко дну чашек Петри. Применяли различные экстремальные воздействия, инкубировали чашки Петри в термостате в течение 1 ч при 37° С, вновь отмывали средой 199, заливали 1%-ным раствором трепанового синего на 3 мин, смывали краску физраствором хлорида натрия и считали непосредственно в чашках Петри под микроскопом количество живых клеток на 100 моноцитов. От каждой мыши было подготовлено по 5 чашек Петри. Применяемое воздействие: 1 - контроль (физраствор), 2 - УФО в течение 5 мин, 3 - 0,02% раствор циклофосфана в физрастворе, 4 - 8000 ед., пенициллина в 2 мл физраствора, 5 - 8000 ед. тетрациклина в 2,0 мл физраствора. Все применяемые воздействия обладают цитотоксическим действием. Результаты исследований представлены в таблице 2.

Из приведенных в таблице 2 данных можно сделать вывод, что наибольшим защитным эффектом обладает эфтидерм обеих серий: разница показателей недостоверна. Эфтидерм повышает жизнеспособность клеток (функциональную активность), в 1,8-7,1 раза сильнее физраствора, в 2,1-8 раз больше димексида. Следует отметить, что димексид обладает токсическим действием [6, 7], что подтверждает и состояние животных 2 группы. Они плохо поедали корм, были малоподвижны, у 8 из них была выражена диарея, у 2 - гематурия. Разницу действий эфтидермов, полученных разными способами, следует считать недостоверной.

Таблица 2 Оценка жизнеспособности моноцитов после экстремальных воздействий на фоне защиты исследуемыми препаратами
Препарат защиты	Экстремальные воздействия
	Контроль без воздействия	УФО 5 мин	Циклофосфан	Пенициллин	Тетрациклин
Контроль	98	49	7	37	30
Димексид	98	41	8	34	27
Эфтидерм (известный способ)	98	86	61	79	76
Эфтидерм (предлагаемый способ)	98	88	64	82	75

Обобщая результаты, приведенные в примерах 2,3, можно сделать вывод, что полученный предлагаемым способом эфтидерм не уступает по своим транскутанным качествам эфтидерму, произведенному при помощи известного способа. Являясь хорошим проводником биологически активных добавок, он существенно повышает жизнеспособность и устойчивость клеток к воздействию внешних экстремальных факторов.

Учитывая изложенное выше, можно сделать вывод, что предлагаемое техническое решение отвечает критериям новизны, неочевидности и промышленной применимости, в связи с чем предлагается к правовой защите патентом на изобретение.

Источники информации

1. Патент РФ №2042683 от 27 августа 1995 г., заявка №93031251.

2. Патент РФ №2058319 от 20 апреля 1996 г., заявка №93016862.

3. Патент РФ №2053234 от 27 января 1996 г., заявка №5012506/04.

4. Стрижкова Л.П. Кооперативная клеточная реакция в очаге асептического воспаления, полученная методом “кожного окна” у здоровых людей. // Сб. “Этиология и патология соединительной ткани”, V Всесоюзная конференция. - Новосибирск, НГУ, 1980, с.21-22.

5. Привалова Л.И. О связи показателей жизнеспособности различных клеток системы фагоцитирующих мононуклеаров при воздействии кварцевых частиц. // Проф. болезни пылевой этиологии. Сборник научных трудов, 1984, стр.31-35.

6. Юшков Б.Г., Глотов Н.А., Барыбин А.С., Осипенко А.В. О влиянии ДМСО на кроветворение облученных и необлученных животных”. / Радиобиология”, т. XX, вып.1, 1980, №1, стр.134-136.

7. Ashwood-Smith M.J., Intern J. Radiat. Biol. 3, 101, 1961, Dimethilsulfoxide, vol.1. Basic concepts. New York, 1971, pp.149-189.

Приложение А

физико-химические свойства эфтидерма

Физико-химические характеристики и состав водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитанат гидрохлорида (хлорида): густая полупрозрачная, студнеобразная масса светло-желтого цвета со слабым специфическим запахом. Смешивается с водой, глицерином, спиртом 95% в соотношении 4:1, восстанавливая структуру геля через 12 часов. Смешивается с хлороформом в соотношении 1:4. Практически нерастворима в эфире и ацетоне. Состав водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитанат гидрохлорида (хлорида) брутто-формулы:

20Тi(С₃Н₇O₃)₄·160С₃Н₈O₃·940Н₂O· 9НСl₇₂₀Н₃₇₂₉O₁₆₆₀Тi₂₀Сl₉ Мм 40209 подтвержден данными элементарного анализа.

Вычислено, %: С 21,49; Н 9,27; Ti 2,39; Cl 0,79. Найдено, %: С 21,34-21,64; Н 9,23-9,38; Ti 2,30-2,70; Cl 0,71-1,0.

Плотность 25% водного раствора эфтидерма - от 1,038 до 1,058 по ГФ XI, вып.1. с.24 (с помощью пикнометра). Вязкость 25% водного раствора - от 1,40 до 2,80 по ГФ XI вып.1, ст.89 (с помощью вискозиметра капиллярного стеклянного типа ВПЖ-2 при 20° С).

Показатель преломления от 1,351 до 1,355; рН от 2,6 до 4,0; плотность от 1,038 до 1,058; относительная вязкость от 1,40 до 2,80. Показатель преломления 25% водного раствора от 1,3515 до 1,3553 по ГФ XI, вып.1. с.29 (на рефрактометре АББЕ).

Содержание титана составляет от 2,150 до 2,800%. Содержание хлоридиона от 0,70 до 1,00%. УФ-спектр получен на спектрофотометре Specord UV VIS при разбавлении эфтидерма водой (ГФ XI, с.34). УФ-спектр записан в области от 200 до 350 нм, имеет две интенсивные широкие, накладывающиеся полосы поглощения с максимумами около 227 нм, коэффициент экстинции ∈ 738 (lg∈ 2,87) и

около - 250 нм, коэффициент экстинции ∈ 676 (lg∈ 2,83).

Подлинность вещества подтверждает инфракрасный спектр. ИК-спектр, полученный на спектрофотометре Specord 75 УК в области 500-4000 нм, в слое между окнами имеет характеристические полосы колебаний:

3380 (ОН), 1045 (С-0 в С-О-Н перв.), 1112 (СО в С-О-Н втор.), 995, 1045, 1112 (ассоц. связь Ti-0-C), 1640 (Н-ОН), 2880, 2935 (С-Н), 1220 (СН₂).

1. Способ получения эфтидерма - водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитаната гидрохлорида, характеризуемого брутто-формулой

который может найти применение в медицине, косметике и ветеринарии в качестве противовоспалительного средства и транскутанного проводника биологически активных веществ через кожу и слизистые оболочки, при котором смешивают глицерин и бутилортотитанат при их мольном соотношении 12:1 соответственно, отгоняют бутанол из смеси путем ее нагрева в вакууме, добавляют в остаток воду и соляную кислоту до получения реакционной массы с рН от 2,2 до 3,0, которую затем нагревают в вакууме, отличающийся тем, что глицерин смешивают с техническим бутилортотитанатом и хлороформом, при этом реакционную массу на этапе синтеза выдерживают при температуре до 100°С в вакууме 40-100 мм рт.ст. и после окончания отгона бутанола добавляют хлороформ при температуре 40-50°С из расчета 1 л хлороформа на 2 л технического бутилортотитаната.