Лечение системной красной волчанки с помощью дегидроэпиандростерона

Изобретение относится к области медицины, в частности к лечению системной красной волчанки. Способ позволяет объединить применение дегидроэпиандростерона с другими методами лечения системной красной волчанки, что повышает эффективность лечения в целом. Больному СКВ дают эффективное количество фармацевтически активной формы дегидроэпиандростерона (ДГЭА), и затем после назначения ДГЭА определяют показатели активности заболевания и общие симптомы процесса, характеризующие состояние больного с СКВ: индекс активности СКВ (ИАСКВ), степень активности системной волчанки (САСВ), визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) больного и коэффициент степени тяжести Крупна (КСТК), определяют разницу между значениями показателей ИАСКВ, САСВ, ВАШ и КСТК, полученными перед началом лечения, и значениями, взятыми во время лечения, причем снижение трех из данных четырех показателей и либо снижение, либо стабилизация, либо увеличение не больше чем на 5% четвертого показателя указывает на то, что больной реагирует на прием ДГЭА. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 8 табл., 1 ил.

 

ССЫЛКИ НА ЗАЯВКУ, ИМЕЮЩУЮ ОТНОШЕНИЕ К ДАННОЙ ЗАЯВКЕ

Настоящая заявка описывает эффект изобретения по предварительной заявке США №60/165, 108, которая была подана 12.11.1999 г. под названием “Лечение СКВ с помощью дегидроэпиандростерона” и в которой Кеннет Шварц (Kenneth Schwartz) указан как изобретатель. Эта предыдущая заявка, таким образом, полностью введена в настоящее описание путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение касается усовершенствования способа лечения системной красной волчанки (СКВ).

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ссылки

Алкосер-Варела и др. “Дж. Клин. Инвест.” (“J. Clin. Invest.”), 69:1388, (1982).

Барретт-Коннор и др. “Нью Ингл. Дж. Мед.” (“New Engl. J. Med.”), 315:1519, (1986).

Гутиерес-Рамос и др. “Нейча” (“Nature”), 346:27, (1990).

Хайнс Д. и др. “Стероидз Лип Pec.” (“Steroids Lip Res.”), 5(4):216, (1974).

Джунгерс и др. “Артритис Рум.” (“Arthritis Rheum.”), 25:454, (1982).

Крупп Л.п. и др. “Арч Ньюрол” (“Arch Neurol”), 46:1121, (1989).

Лахита и др. “Артритис Рум.” (“Arthritis Rheum.”), 26:1517, (1983).

Лианг и др. “Артритис Рум.” (“Arthritis Rheum.”), 32:1517, (1989).

Линкер-Израели и др. “Иммунол” (“J. Immunol.”), 130:2651, (1983).

Лукас и др. “Дж. Клин. Инвест.” (“J. Clin. Invest.”), 75:2091, (1985).

Муракави и др. “Иммунол” (“J. Immunol.”), 134:187, (1985).

Рубиньян и др. “Артритис Рум.” (“Arthritis Rheum.”), 22:1399, (1979).

Стайнберг и др. “Артритис Рум.” (“Arthritis Rheum.”), 22:1170, (1979).

Ванде Виле и др. “Рисент Прог. Горм. Pec.” (“Recent Prog. Horm. Res.”), 19:75, (1963).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение обеспечивает создание способа лечения системной красной волчанки (СКВ). Способ включает в себя прием эффективного количества фармацевтически активной формы ДГЭА пациентом с СКВ и, по меньшей мере через 4 недели после приема ДГЭА, определение следующих показателей активности заболевания и общих симптомов процесса, которые характеризуют состояние больного с СКВ: индекс активности СКВ (ИАСКВ), степень активности системной волчанки (САСВ), визуальная аналоговая шкала больного (ВАШ больного) и коэффициент степени тяжести Круппа (КСТК). Затем определяется разница между величинами ИАСКВ, КСТК, ВАШ и САСВ после назначения приема ДГЭА и предварительными величинами ИАСКВ, КСТК, ВАШ и САСВ до назначения приема ДГЭА. Снижение трех из данных четырех показателей и либо снижение, либо стабилизация, либо увеличение не больше, чем на 5% от начального значения четвертой величины указывает на то, что пациент реагирует на прием вышеупомянутого ДГЭА. Предпочтение отдается пациенту, который болен СКВ, и более того, пациенту, значение ИАСКВ которого выше 2.

Полиморфные формы ДГЭА, так же известные как формы I и II, в основном используются в способе лечения, который является предметом данного изобретения. Таким образом, в лучшем воплощении, по крайней мере 85% или, что еще лучше, по крайней мере 95% принимаемого ДГЭА присутствует в полиморфной форме I, в полиморфной форме II или в их комбинации.

В одном применении ДГЭА принимается дозами определенный период времени, достаточный для снижения трех из четырех показателей активности заболевания и симптомов процесса, которые характеризуют состояние больного с СКВ или либо для снижения, либо стабилизации, либо увеличения не больше, чем на 3% первоначального значения четвертого показателя. В другом применении ДГЭА принимается дозами, которые могут снизить риск вспышки СКВ приблизительно за 200 дней приема ДГЭА по меньшей мере на 5%. Предпочтение отдается приему ежедневной внутренней дозы по крайней мере в 100 мг, а лучше приблизительно в 200 мг, фармацевтически активного ДГЭА. При первом применении ДГЭА принимают не меньше 40 недель.

Одним из преимуществ данного способа лечения, который является предметом данного изобретения, является тот факт, что его можно объединять с другими терапиями. Например, способ лечения можно проводить с пациентом с СКВ, который также перорально принимает такие лекарства, как глюкокортикоид, нестероидные противовоспалительные вещества, иммунодепрессанты или противомалярийные лекарства. В таком случае способ лечения включает дальнейший прием данного лекарства во время приема ДГЭА.

Данное изобретение также обеспечивает создание препарата, который используется для лечения системной красной волчанки (СКВ) человека. Данный фармацевтический препарат включает большое количество доз фармацевтически активной формы ДГЭА и инструкцию по проведению способа лечения, который является предметом данного изобретения.

Данное изобретение предусматривает использование фармацевтического препарата для лечения системной красной волчанки (СКВ) человека.

Другой аспект изобретения касается использования фармацевтически активной кислотной, солевой или сложноэфирной формы дегидроэпиандростерона (ДГЭА) при изготовлении лекарств в виде таблеток для лечения системной красной волчанки (СКВ) человека с ожиданием больше, чем 50% на достижение улучшения измеренных величин по крайней мере трех из показателей активности заболевания и симптомов процесса, которые характеризуют состояние больного с СКВ, включая ИАСКВ, КСТК, ВАШ и САСВ, и на увеличение первоначального значения четвертого показателя не больше, чем на 5%, где изменения каждого показателя определяются разницей между первоначальными значениями и значениями во время лечения, когда у больного начальный уровень ИАСКВ превышает 2, и когда больному дают для перорального приема дозу ДГЭА не меньше 100 мг в день. При данном варианте лечения больному дают дозу по меньшей мере 200 мг ДГЭА в день в течение как минимум 40 недель.

На чертеже показаны результаты клинических исследований, проведенных с целью определения влияния лечения с помощью ДГЭА на вспышки СКВ, которые описаны ниже в связи с таблицами 6-8. Пациентам давали 200 мг ДГЭА в день для перорального приема в капсулах или капсул, которые не содержали лекарственного препарата (плацебо). На чертеже изображен график зависимости процента пациентов, у которых не наблюдалось вспышек от обозначенной длительности исследований.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение касается способа лечения системной красной волчанки (СКВ) с помощью дегидроэпиандростерона (ДГЭА). В лучших вариантах реализации способ использует 4 критерия оценки СКВ: индекс активности СКВ (ИАСКВ), степень активности системной волчанки (САСВ), визуальную аналоговую шкалу больного (ВАШ больного) и коэффициент степени тяжести Круппа (КСТК). При отборе пациентов для лечения с помощью ДГЭА предпочтение отдают тем, у кого величина ИАСКВ выше 2.0. Более того, способ лечения подразумевает сравнение значений данных показателей активности заболевания и общих симптомов процесса до и после назначения приема ДГЭА для определения реакции на прием ДГЭА.

Критерии оценки СКВ

А. Показатель активности СКВ

Индекс активности СКВ (ИАСКВ) был разработан как клинический показатель для измерения активности заболевания (Бомбардье). Он состоит из взвешенного индекса из 24 вопросов, которые рассматривают активность заболевания в 9 органах. Таблица 1 представляет собой анкету для определения значения ИАСКВ, которая была использована при проведении данных исследований. Как видно, значение ИАСКВ взвешенное: 8 баллов отведено центральной нервной системе и сосудистой системе, 4 балла - почечной и мышечно-скелетной, 2 балла - серозной, кожной и иммунологической и 1 балл - конституциональным и гематологическим данным. Все системы отмечаются как присутствующие либо отсутствующие в течение десятидневного периода до дня оценки и в день оценки. Таким образом, ИАСКВ как количественный показатель активности СКВ оценивает только недавнюю активность СКВ, которая должна присутствовать на протяжении предыдущих 10 дней, указывая на текущее состояние заболевания.

В. Степень активности системной волчанки

Степень активности системной волчанки (САСВ) включает симптомы, которые имели место в прошлом месяце, и состоит из 24 клинических проявлений и 8 лабораторных параметров (Лианг). Клинические и лабораторные параметры показывают не только активность, но и степень тяжести заболевания. Проявление или симптом определяется либо как активный, либо как пассивный, степень же тяжести используется для того, чтобы увеличить градацию шкалы, и “определяется необходимостью использовать в процессе лечения иммунодепрессанты, необходимостью следить за больным более внимательно или функциональными либо прогностическими последствиями проявлений” (Лианг). Таблица 2 представляет собой анкету, которая была использована при проведении данных исследований, для определения значения САСВ. Теоретически величина САСВ колеблется от 0 до 86, где величина для больных СКВ обычно изменяется от 5 до 20.

С. Визуальная аналоговая шкала больного

При определении значения на визуальной аналоговой шкале больного (ВАШ больного) общая (или “глобальная”) оценка больного основывается на визуальной аналоговой шкале, значения которой колеблются от отметки “абсолютно никаких проблем” (0) до отметки “худшее состояние” (100). Шкала изображена внизу (вопрос 2) в таблице 3. Пациентов просят отметить на шкале, как они себя чувствовали на прошлой неделе. Чтобы определить значение, расстояние измеряют в миллиметрах от “0”.

D. Коэффициент степени тяжести Круппа

Коэффициент степени тяжести Круппа (КСТК) является составным показателем, это средняя величина 9 вопросов, значение которой колеблется от 1 до 7, где, чем выше значение, тем тяжелее заболевание (Крупп), как показано вверху (вопрос 1) в таблице 3. Теоретически значение КСТК колеблется от 0 до 7, где величина для больных СКВ обычно изменяется от 4 до 7.

Е. Изменение значений критериев оценки

Для всех четырех показателей увеличение измеренной или определенной величины указывает на более тяжелое состояние или оценку, а снижение величины означает улучшение состояния или оценки.

Для каждого из показателей активности (ИАСКВ и САСВ) и симптомов процесса (ВАШ больного и КСТК) показатель для каждого пациента определяется как разница между первоначальным значением, взятым перед началом лечения ДГЭА, и значениями, взятыми во время лечения, рассчитанных как среднее всех значений, полученных во время запланированных посещений при лечении, т.е. на 13, 26, 39 и 52 неделе лечения.

Для всех показателей улучшение значения означает либо (а) никаких изменений в показателе, либо (б) снижение значения показателя. Таким образом, например, улучшение начального значения показателя ИАСКВ, равного 5.0, будет принятие им значения, равного 5.0 или ниже. Изменение показателя, которое указывает на ухудшение состояния, проявляется в увеличении значения показателя.

Успешным пациентом в клинических исследованиях, проведенных в соответствии с изобретением, является больной, который показывает улучшение трех из четырех показателей (т.е. ИАСКВ, САСВ, ВАШ больного и КСТК) и увеличение значения четвертого показателя не больше чем на 5% от первоначального значения (до начала лечения). Таким образом, если начальная величина ИАСКВ составляет 5,0 плюс 3%, то максимальное разрешенное увеличение значения ИАСКВ при тестируемых 3% составляет 0.15.

II. Данные клинических исследований

А. Действие ДГЭА на ИАСКВ, САСВ, ВАШ больного и КСТК

В таблице 4 приведены основные характеристики двух групп больных, которые были задействованы в клинических исследованиях. 1 группа состояла из 176 больных, которым давали капсулы (плацебо), не содержащие лекарственного препарата, а 2 группа включала 170 больных, которым давали лекарства. В таблице видно, что две группы сопоставимы по всем характеристикам, которые были определены, включая среднее основного значения ИАСКВ, САСВ, ВАШ больного и степени усталости. Средние основные величины представляют собой среднее двух величин, взятых до начала лечения.

Каждую группу, в свою очередь, можно разбить на три подгруппы: (I) все больные, (II) все пациенты, значение ИАСКВ которых выше 2, и (III) пациенты, значение ИАСКВ которых выше 2 и которые одновременно принимают преднизон (однодневная доза составляет больше 200 мг преднизона), где количество пациентов в каждой группе обозначено как N в таблице 5.

В таблице 5 приведены результаты клинических исследований, в которых 3 группы, которым давали плацебо, и 3 группы, которым давали лекарства, проходили лечение с помощью ДГЭА продолжительный период времени. Во время лечения больные принимали ежедневно 200 мг ДГЭА перорально в виде обыкновенных таблеток или таблеток, не содержащих лекарства (плацебо). Средняя продолжительность лечения каждой группы была несколько выше для плацебо группы (308 дней для больных, принимающих плацебо, и 288,4 дней для больных, принимающих ДГЭА), но медианы продолжительности лечения почти совпали (362 дня и 359 дней, соответственно).

Три столбца в таблице показывают данные всех трех подгрупп как для плацебо, так и для группы, принимающей капсулы с ДГЭА. Три строки представляют респондентов, у которых наблюдалось улучшение (стабилизация или снижение) трех из четырех показателей и увеличение четвертого показателя не более чем на 3% (первая строка), 5% (вторая строка) и 10% (третья строка) от первоначального основного значения.

Как видно, пациенты в подгруппах II (величина ИАСКВ выше 2) и III (величина ИАСКВ выше 2 и ежедневный прием преднизона) показали более 50% реакции, что определяет либо 3%, либо 5%, либо 10% (процентное) “увеличение” четвертого показателя, в сравнении со степенью реакции значительно ниже, чем 50% равносильных двух плацебо групп.

Таким образом, согласно одной стороне изобретения, степень реакции на лечение ДГЭА можно значительно улучшить как при лечении только с помощью ДГЭА или в комбинации со вторым лекарством против СКВ, таким как преднизон, посредством (а) определения величины ИАСКВ у пациентов, больных СКВ, (б) отбора пациентов, больных СКВ, со значением ИАСКВ выше 2.0, и (в) лечения отобранных пациентов с помощью ежедневной внутренней дозы ДГЭА.

В частности, данный способ можно практиковать с ожиданием более чем 50% достижения улучшений, по крайней мере, в трех из показателей активности заболевания и общих симптомов процесса, которые характеризуют состояние пациента с СКВ, а именно ИАСКВ, КСТК, ВАШ и САСВ, при увеличении не более чем на 5% первоначального значения четвертого показателя, где все изменения каждого показателя определяются разницей между первоначальным значением, взятым до начала лечения, и средним всех величин, полученных через равные промежутки времени на протяжении всего курса лечения.

В. Действие лечения с помощью ДГЭА на вспышки СКВ

Клинические исследования были проведены, с целью определить действие лечения с помощью ДГЭА на вспышки СКВ. Вспышка СКВ - это значительное новое клиническое проявление заболевания (т.е. отсутствовавшее у пациента до того или имевшее место не в такой тяжелой форме) и/или клиническое вмешательство. В таблице 6 приведены клинические выявления или вмешательства, которые рассматриваются в данном исследовании как вспышки. Полагают, что у пациента вспышка, если присутствует по меньшей мере одно из данных выявлений или вмешательств.

В таблице 7 приведены основные характеристики двух групп пациентов, задействованных в клинических исследованиях. 1 группа состояла из 109 больных, которым давали капсулы (плацебо), не содержащие лекарственного препарата, а 2 группа включала 189 больных, которым давали лекарства. Как видно, две группы сопоставимы по всем характеристикам, которые были определены, включая среднее основного значения ИАСКВ, САСВ, ВАШ больного и КСТК. (В данной таблице приведены средние величины, взятые до начала лечения.)

Чтобы перевести ДГЭА-S в молек. массу/л, необходимо умножить на 0,027. Чтобы перевести комплименты С3 и С4 в г/л, необходимо умножить на 0,01.

Результаты клинических исследований были проанализированы для каждой группы (лечение плацебо и ДГЭА) в целом (“совокупные данные”), а также разбиты на три подгруппы:

все пациенты со значением ИАСКВ выше 2 (активная форма СКВ) и пациенты со значением ИАСКВ выше 2 и принимающие кортикостероиды и/или иммунодепрессанты (более тяжелая форма СКВ).

В таблице 8 приведены результаты клинических исследований, в которых пациентам давали ДГЭА или плацебо продолжительный период времени. Больные принимали ежедневно 200 мг ДГЭА перорально в виде обыкновенных таблеток или таблеток, не содержащих лекарства (плацебо). Средняя продолжительность лечения каждой группы была несколько выше для плацебо группы (308,4 дней для больных, принимающих плацебо, и 288,4 дней для больных, принимающих ДГЭА), но медианы продолжительности лечения почти совпали (362 дня и 359 дней, соответственно).

В первом столбце представлены проанализированные данные исследуемой группы и подгруппы, в последующих трех столбцах приведены результаты исследования для тех пациентов, на которых лечение возымело действие, согласно следующим критериям: (1) Среднее взвешенное изменение первоначального значения для Степени активности системной волчанки (САСВ)<1; для Индекса активности системной красной волчанки (ИАСКВ)<0,5; для Коэффициента степени тяжести Круппа (КСТК)<0,5; для Общей оценки пациента <10; и (2) никаких клинических ухудшений. Последние три столбца таблицы показывают результаты исследований для пациентов, у которых была хотя бы одна вспышка во время исследования.

Результаты показывают, что реакция на лечение с помощью ДГЭА возросла при переходе заболевания в более тяжелую форму (т.е. от менее тяжелой активной формы СКВ к более тяжелой форме к форме СКВ, где пациентам давали кортикостероиды и/или иммунодепрессанты). Кроме того, лечение с помощью ДГЭА снизило появление вспышек, а размеры данного действия также возросли при переходе заболевания в более тяжелую форму заболевания.

Результаты данного исследования также показаны на чертеже которая представляет собой график отношения процента пациентов, которые не испытывали вспышек, к указанному промежутку времени исследования. На чертеже показано, что лечение с помощью ДГЭА снижает риск появления вспышки у пациентов с активной формой СКВ приблизительно после 85 дней лечения, по сравнению с группой пациентов, которым дают плацебо. После приблизительно 200 дней лечения появление вспышек по меньшей мере на 5% ниже у пациентов, принимающих лекарства, и с этого момента разница в появлении вспышек между пациентами, принимающими лекарства, и пациентами, принимающими плацебо, возрастает по меньшей мере почти до 10%.

Таким образом, что касается одной стороны изобретения, лечение с помощью ДГЭА может существенно снизить риск вспышки, особенно у пациентов со значением ИАСКВ выше 2,0.

III. Способ лечения

Предметом данного изобретения является способ лечения СКВ у больного. Больным может являться любое животное с заболеванием СКВ или подобным заболеванием. Как правило, больной является млекопитающим, а лучше всего человеком с диагнозом СКВ. Лучше, если у больного значение ИАСКВ выше 2,0. Согласно данному способу, больному дают ДГЭА, а затем определяют и сравнивают рассмотренные выше четыре показателя активности заболевания и общих симптомов процесса с первоначальными значениями, взятыми до назначения ДГЭА. Снижение трех из данных четырех показателей и либо снижение, либо стабилизация, либо увеличение не больше, чем на 5% от начального значения четвертой величины указывает на то, что пациент реагирует на прием вышеупомянутого ДГЭА.

А. ДГЭА

Согласно способу лечения СКВ, который является предметом данного изобретения, больному СКВ дают действенное количество фармацевтически активной формы дегидроэпиандростерона (ДГЭА). Используемый здесь термин “фармацевтически активная форма ДГЭА” включает фармацевтически активную кислотную, солевую и сложноэфирную форму ДГЭА, как например, сульфат ДГЭА (сульфат 7альфа-3Н-ДГЭА, например, Хайнс).

Можно выделить 6 различных полиморфных форм ДГЭА, что подробно описано в находящейся также во владении изобретателя заявке РСТ № PCT/US/00/06987 (международная публикация № WO 00/54763). Ранее было известно, с помощью аналитических приемов, как например, рентгеновская дифракция, инфракрасная (ИК) спектроскопия и дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), что ДГЭА встречается в кристаллической форме некоторых различных гидратов и дегидратов. Формы дегидратов включают формы I, II, III, IV и V, хотя последние две формы были отмечены только временно с помощью ДСК. Гидраты (сольваты) включают формы S1 (1/4 гидрата), S2 (моногидрат), S3 (моногидрат) и S4 (1/2 метанолата). В заявке РСТ № PCT/US/00/06987 описана дополнительная форма, форма VI, которую можно распознать только с помощью твердотельного ЯМР.

При лучшем воплощении данного изобретения используемый ДГЭА обладает свойствами биоаккумуляции и фармакокинетики, которые достигаются при использовании препаратов, содержащих полиморфы, которые и обеспечивают заданные свойства.

В одном аспекте способ лечения включает приготовление ДГЭА, т.е. по крайней мере 85%, лучше 90%, еще лучше 95%, а лучше всего 99% в форме I. Полиморфная форма I имеет следующие характеристики:

(1) различимые пики рентгеновской дифракции на порошок в 15,0 (с), 16,8 (сл), 18,0 (ср), 18,7 (ср), 19,1 (сл), 19,3 (сл), 20,2 (сл), 24,8 (сл), 25,0 (сл), 25,2 (сл) (пиковые положения приведены при 26 градусах; с=сильный, ср=средний, сл=слабый); и

(2) пики 13С-ТЯМР: 14,8,14,1 чнм углерода № 18, 120,4,118,9 чнм углерода № 6, где данные измеряются, как описано в заявке РСТ № PCT/US/00/06987.

Препараты ДГЭА, содержащие форму I, выказывают хорошую усвояемость желудочно-кишечным трактом при пероральном приеме, проявляют хорошую терапевтическую активность и высокую устойчивость в окружающей среде.

В другом аспекте, способ лечения включает приготовление ДГЭА по крайней мере на 85%, лучше на 90%, еще лучше на 95%, а лучше всего на 99% в форме II. Полиморфная форма II имеет следующие характеристики:

(1) различимые пики рентгеновской дифракции на порошок в 8,6 (сл), 17,3 (сл), 20,9 (ср), 22,0 (сл), 22,2 (сл), 27,1 (сл) (пиковые положения приведены при 2θ градусах; с=сильный, ср=средний, сл=слабый); и

(2) пики 13С-ТЯМР: 13,1 чнм углерода №18, 119,9 чнм углерода №6, где данные измеряются, как описано в заявке РСТ № PCT/US/00/06987.

Препараты ДГЭА, содержащие форму II, выказывают хорошую усвояемость желудочно-кишечным трактом при внутреннем приеме, быстроту абсорбции (выше, чем у полиморфной формы Т), проявляют хорошую терапевтическую активность и высокую устойчивость в окружающей среде.

Кроме того, полезные при лечении препараты ДГЭА могут содержать смесь полиморфных форм I и II. Как правило, смесь полиморфных форм I и II содержит по крайней мере 85%, лучше 90%, еще лучше 95%, а лучше всего 99% ДГЭА в таких препаратах. Препараты, обогащенные до формы I и/или II, как описано здесь, дают более предсказуемые фармакокинетические показатели, чем те препараты, которые содержат случайные полиморфные составы.

ДГЭА и предшественники, такие как ацетат ДГЭА, серийно выпускаются различными источниками (например, “Сигма Кемикал Ко.”, Ст.-Луис, Миссури; “Олдрич Кемикал Компани, Инк.”; “Диосинт, Инк.”; “Пфальц энд Бауер, Инк.”; “Шеринг АГ”). Составы ДГЭА, обогащенные до выбранных полиморфов, могут быть изготовлены путем кристаллизации серийно выпускаемых ДГЭА в выбранных растворителях при условиях соответствующего охлаждения или выпаривания.

В одном из лучших способов чистую форму I изготавливают: (а) кристаллизацией ДГЭА из безводного 2-пропанола (или, в качестве варианта, ацетона или ацетонитрила) под азотным потоком при комнатной температуре в течение более 2 дней с получением кристаллического осадка, который содержит преимущественно форму I и некоторое количество формы IV, за которой следует (б) растворение осадка в этилацетане (около 100 мл/30 г ДГЭА) и помешивания полученной суспензии при комнатной температуре приблизительно в течение одной недели, после чего следует фильтрация. Фильтрованный осадок оставляют высыхать при комнатной температуре на ночь. Анализ 13С-ТЯМР (твердотельный ядерный магнитный резонанс углерода), описываемый ниже, показал, что продукт, полученный посредством данного способа, состоял из чистой или почти чистой (>99%) формы I; при анализе 13С-ТЯМР другие формы выявлены не были.

ДГЭА, сильно обогащенный до формы II, можно получить быстрой кристаллизацией из тетрагидрофурана (ТГФ), диоксана, хлороформа или смесей хлороформа и ТГФ. В примере 1 в заявке РСТ № PCT/US/00/06987 описана конкретная процедура кристаллизации из ТГФ, посредством которой был получен продукт, который, как показала рентгеновская дифракция на порошке, является чистой формой II.

В. Разработка рецептуры и назначение ДГЭА

ДГЭА можно принимать внутренне различными способами: перорально, парентерально, чрескожно, сквозь слизистую оболочку или путем ингаляции, хотя предпочтение отдается обычно пероральному способу.

В зависимости от способа приема могут быть предусмотрены различные формы дозировки ДГЭА. Формы дозировки ДГЭА могут быть представлены в различном виде, например, в виде гранул, таблеток, капсул, суппозиторий, порошков, составов с регулируемым выделением, суспензий, эмульсий, кремов, мазей, бальзамов, лосьонов, аэрозолей и т.п.

Составы ДГЭА, используемые в изобретении, могут включать один или больше фармацевтических органических или неорганических носителей, наполнителей и/или разжижителей, особенно такие, которые пригодны для внутреннего или наружного применения. Такие носители содержат токоферол, диметилсульфоксид и т.п. Для внутреннего применения такие наполнители могут включать лактозу, маннитол, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, глюкозу, желатин, сахарозу, карбонат магния и тому подобное.

Для изготовления таблеток для перорального приема ДГЭА смешивают по крайней мере с одним фармацевтическим наполнителем, и твердый препарат прессуют для получения таблетки в соответствии с известными способами для доставки в желудочно-кишечный тракт. Состав таблетки обычно включает добавки, например, сахарид или целлюлозный носитель, связующее вещество, например, крахмальную пасту или метилцеллюлозу, наполнитель, рыхлитель или другие добавки, которые обычно используются в производстве медицинских препаратов. Для изготовления капсул для перорального приема ДГЭА смешивают по крайней мере с одним фармацевтическим наполнителем, и твердый препарат помещают в капсулы для доставки в желудочно-кишечный тракт.

Разжижители, известные в данной области, включают, например, растительные и животные масла и жиры. Стабилизаторы, смачивающие и эмульгирующие вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы для обеспечения соответствующего уровня рН и/или вещества, усиливающие проникновение в кожу, могут использоваться в качестве вспомогательных агентов в составах ДГЭА. Способы приготовления различных традиционных форм дозировок являются известными и будут очевидными для специалистов в данной области техники; например, см. “Remington's Pharmaceutical Sciences” (Справочник фармацевтических наук под ред. Ремингтона, 19-е издание, Вилльямс и Вилкинс, 1995).

Соотношение фармацевтически активного ДГЭА и носителя и/или других веществ может изменяться от 0,5 до почти 100% (весовой процент). Для перорального приема фармацевтический состав, как правило, будет включать приблизительно от 5 до приблизительно 100% от веса активного вещества. Для других видов приема фармацевтический состав, как правило, будет включать приблизительно от 0,5 до приблизительно 50% от веса активного вещества.

Составы ДГЭА, согласно данному изобретению, обеспечивают эффективное количество ДГЭА при назначении больному. Как указано в данном контексте, “эффективное количество” ДГЭА - это такое количество, которое может улучшить симптомы СКВ. Такое терапевтическое действие обычно наблюдается в течение около 4-6 недель с начала приема эффективного количества ДГЭА.

Составы лучше, хотя это и не необходимо, принимать ежедневно в том количестве, которое сможет по крайней мере 10%, а в большинстве случаев по крайней мере 25% повысить уровень ДГЭА в крови. Как правило, совокупная однодневная доза составит по крайней мере около 50 мг, в лучшем случае - по крайней мере около 100 мг, в еще лучшем случае - по крайней мере около 200 мг и также не больше 500 мг в день при пероральном приеме, т.е. не больше 4 капсул или таблеток, каждая из которых содержит 50 мг ДГЭА. Хотя капсулы или таблетки для перорального приема вполне могут содержать полную дневную дозу, т.е. 200 мг или больше. При непероральном приеме ДГЭА можно принимать продолжительное время, например, 3-10 дней, в том количестве, которое может заменить по крайней мере среднюю дневную дозу, т.е. 50 мг.

Лечение с помощью ДГЭА проводится на продолжительном отрезке времени, обычно по крайней мере около 20, по крайней мере около 40 или по крайней мере около 60 недель, и лучше до тех пор, пока данный способ лечения приносит пациенту заметную пользу.

Лучше, если ДГЭА принимают дозами определенный период времени, достаточный для снижения трех из четырех показателей активности заболевания и симптомов процесса, которые характеризуют состояние больного СКВ или либо для снижения, либо стабилизации, либо увеличения не больше, чем на 3% первоначального значения четвертого показателя. Лучше, если ДГЭА принимают дозами, которые могут снизить риск вспышки СКВ приблизительно за 200 дней приема ДГЭА по меньшей мере на 5%.

Случаи проявления вспышек по крайней мере на 5% ниже у группы больных, которым дают лекарства, по сравнению с группой больных, которым дают плацебо. Релевантными исследуемыми группами являются такие группы, в которых тяжелая форма заболевания согласована с соответствующим больным, т.е. снижение риска появления вспышки у больного определяется в пересчете на группу больных, которым дают лекарства, и группу больных, которым дают плацебо. В данных группах больные имеют одинаково тяжелую форму заболевания. Для этой цели тяжесть заболевания одинакова, если больной и две группы исследуемых пациентов попадают в одну из групп, указанных выше в таблице 8.

Лечение с помощью ДГЭА можно совмещать с приемом одного и более других лекарств, которые используются в обычных способах лечения СКВ, включая кортикостероиды, такие как глюкокортикоиды; нестероидные противовоспалительные вещества; иммунодепрессанты и противомалярийные лекарства. Примерами таких лекарств могут служить гидроксихлорохин, преднизон, акрихин, азотиоприн и такие иммунодепрессанты, как антицитокины, включая анти-ТНФ-2, рецепторов антагонисты ТНФ-2, анти-ИЛ-1, анти-ИЛ-6 и анти-СD40 лиганд. Дозы глюкокортикоидного преднизона, например, обычно составляют около 1-15, а чаще 1-12 мг/день и, как правило, больше 2 мг в день. Дополнительные лекарства можно принимать отдельно или в сочетании с ДГЭА и, при желании, их можно включить в состав ДГЭА.

IV. Фармацевтический препарат

Предметом данного изобретения также является фармацевтический препарат, который используется для СКВ у больного и включает ряд доз фармацевтически активной формы ДГЭА и инструкцию по проведению данного способа лечения. В частности, в инструкции описано следующее:

1) прием эффективного количества фармацевтически активной формы ДГЭА пациентом с СКВ;

2) определение следующих показателей активности заболевания и симптомов процесса, которые характеризуют состояние больного с СКВ: ИАСКВ, САСВ, ВАШ больного и КСТК по крайней мере после назначения ДГЭА; и

3) определение разницы между величинами ИАСКВ, КСТК, ВАШ и САСВ после назначения приема ДГЭА и предварительными величинами ИАСКВ, КСТК, ВАШ и САСВ до назначения приема ДГЭА, где снижение трех из данных четырех показателей и либо снижение, либо стабилизация, либо увеличение не больше, чем на 5% от начального значения четвертой величины указывает на то, что пациент реагирует на прием вышеупомянутого ДГЭА.

Фармацевтически активная форма ДГЭА может быть изготовлена, как описано выше, согласно способу лечения, который является предметом данного изобретения, и упакована любым удобным способом.

Как правило, инструкции предписывают прием ДГЭА, как описано выше, согласно способу лечения, который является предметом данного изобретения. Предпочтение отдается пероральному приему. В инструкции указано, что предпочтение для лечения с помощью ДГЭА отдается пациенту, значение ИАСКВ которого выше 2,0.

Инструкция может прилагаться к упаковочному материалу или может быть включена в виде вкладыша. В то время как инструкции обычно представляют собой написанные или напечатанные материалы, они этим не ограничиваются. Любая среда, способная хранить такие инструкции и передавать их конечному пользователю, рассматривается в пределах этого изобретения. Такая среда включает электронную среду для хранения данных (например, магнитные диски, пленки, картриджи, чипы), оптическую среду (например, CD-ROM) и тому подобное, но не ограничивается этим. Используемый здесь термин “инструкция” может включать адрес Интернет-сайта, где находятся инструкции.

Предметом изобретения является также применение вышеописанного фармацевтического препарата для лечения СКВ человека.

Все публикации и патенты, упомянутые в данном подробном описании, введены в настоящее описание путем ссылок, как если бы каждая отдельная публикация или заявка на патент была отдельно введена путем ссылки.

Несмотря на то, что вышеуказанное изобретение было некоторым образом подробно описано на иллюстрациях и примерах с целью внесения ясности в понимание, для обычных специалистов в этой области будет вполне очевидным, что в нем могут быть произведены определенные изменения и модификации без отклонения от объема прилагаемых пунктов формулы.

1. Способ лечения системной красной волчанки (СКВ), включающий прием эффективного количества фармацевтически активной формы дегидроэпиандростерона (ДГЭА) больным СКВ, определение после назначения ДГЭА показателей активности заболевания и общих симптомов процесса, характеризующих состояние больного с СКВ: индекс активности СКВ (ИАСКВ), степень активности системной волчанки (САСВ), визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) больного и коэффициент степени тяжести Круппа (КСТК), определение разницы между значениями показателей ИАСКВ, САСВ, ВАШ и КСТК, полученными перед началом лечения, и значениями, взятыми во время лечения, причем снижение трех из данных четырех показателей и либо снижение, либо стабилизация, либо увеличение не больше, чем на 5% четвертого показателя указывает на то, что больной реагирует на прием ДГЭА.

2. Способ по п.1, в котором больной СКВ является человеком.

3. Способ по п.2, в котором больной СКВ имеет значение ИАСКВ выше 2.

4. Способ по п.3, в котором ДГЭА принимают дозами и в течение периода времени, необходимых для снижения трех из четырех показателей активности заболевания и общих симптомов процесса и либо снижения, либо стабилизации, либо увеличения четвертого показателя не больше, чем на 3% от первоначального значения.

5. Способ по п.3, в котором вышеупомянутый прием включает прием пациентом с СКВ ежедневно оральной дозы по крайней мере 100 мг фармацевтически активной ДГЭА.

6. Способ по п.5, в котором доза составляет по крайней мере 200 мг ДГЭА в день в течение по меньшей мере 40 недель.

7. Способ по п.5, в котором пациент с СКВ принимает перорально лекарство из группы, включающей: глюкокортикоид, нестероидный противовоспалительный агент, иммунодепрессант и антималярийное средство до назначения ДГЭА, и этот способ включает продолжение приема вышеуказанного лекарства в течение периода приема ДГЭА.

8. Способ по п.7, в котором вышеуказанное лекарство является преднизоном при ежедневной дозе по крайней мере 2 мг.

9. Способ лечения системной красной волчанки (СКВ), включающий прием фармацевтически активной формы дегидроэпиандростерона (ДГЭА) человеком больным СКВ, имеющим значение ИАСКВ выше 2, определение после назначения ДГЭА показателей активности заболевания и общих симптомов процесса, характеризующих состояние больного с СКВ: индекса активности СКВ (ИАСКВ), степени активности системной волчанки (САСВ), визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) больного и коэффициент степени тяжести Круппа (КСТК), определение разницы между значениями показателей ИАСКВ, САСВ, ВАШ и КСТК, полученными перед началом лечения, и значениями, взятыми во время лечения, причем снижение трех из данных четырех показателей и либо снижение, либо стабилизация, либо увеличение не больше, чем на 5% четвертого показателя указывает на то, что больной реагирует на прием ДГЭА, в котором по крайней мере 85% принимаемого ДГЭА находится либо в полиморфной форме I, характеризуемой пиками твердотельного ядерного магнитного резонанса по углероду-13 при 14,1 и 14,8 промилей для атома углерода № 18 и 118,9 и 120,4 промилей для атома углерода № 6, либо в полиморфной форме II, характеризуемой пиками твердотельного ядерного магнитного резонанса по углероду-13 при 13,1 промилей для атома углерода №18 и 119,9 промилей для атома углерода № 6, либо в их смеси.

10. Способ по п.9, в котором по крайней мере 95% принимаемого ДГЭА находится в полиморфной форме I, в полиморфной форме II или в их смеси.

11. Способ по п.10, в котором по крайней мере 95% принимаемого ДГЭА находится в полиморфной форме I.

12. Способ по п.10, в котором по крайней мере 95% принимаемого ДГЭА находится в полиморфной форме II.

13. Способ лечения системной красной волчанки (СКВ), включающий прием фармацевтически активной формы дегидроэпиандростерона (ДГЭА) человеком, больным СКВ, имеющим значение ИАСКВ выше 2, определение после назначения ДГЭА показателей активности заболевания и общих симптомов процесса, характеризующих состояние больного с СКВ: индекса активности СКВ (ИАСКВ), степени активности системной волчанки (САСВ), визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) больного и коэффициент степени тяжести Круппа (КСТК), определение разницы между значениями показателей ИАСКВ, САСВ, ВАШ и КСТК, полученными перед началом лечения, и значениями, взятыми во время лечения, причем снижение трех из данных четырех показателей и либо снижение, либо стабилизация, либо увеличение не больше, чем на 5% четвертого показателя указывает на то, что больной реагирует на прием ДГЭА, в котором ДГЭА принимают дозами, необходимыми, чтобы снизить риск появления вспышки СКВ примерно в течение 200 дней приема ДГЭА по крайней мере на 5%.