Способ получения и очистки производных эритромицина

Изобретение относится к способу получения фумаратной соли соединения формулы (II), где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу, который включает в себя взаимодействие соединения формулы (I), где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, с хлорформиатом. Затем проводят удаление всех карбаматных групп, алкилирование атома азота в 3’-положении дезозаминового кольца с получением соединения формулы (II) и преобразование этого соединения в фумаратную соль. Взаимодействие соединения формулы (I) с хлорформиатом проводят в присутствии простого циклического эфира или эфира карбоновой кислоты. Карбаматные группы удаляют в присутствии бикарбоната натрия. Кристаллизацию и перекристаллизацию фумаратной соли соединения формулы (II) проводят из растворителя, содержащего спирт, в частности, из изопропанола. Технический результат – повышение выхода и чистоты продукта. 12 н. и 16 з.п. ф-лы.

 

Описание

Настоящее изобретение относится к способу получения производных эритромицина.

Производное эритромицина, представленное формулой (II)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), описывается, например, в патентах Японии 6-56873 А и JP 9-100291 А. Эти соединения, как известно, обладают способностью усиливать подвижность желудочно-кишечного тракта.

Способы получения этого соединения раскрыты, например, в патенте Японии JP 6-56873 A, Bioorg. & Med. Chem. Lett., vol. 4(11), 1347 (1994), и в патенте Японии JP 9-100291 А.

Однако, способы получения, раскрытые в патенте Японии JP 6-56873 А и Bioorg. & Med. Chem. Lett., vol.4(11), 1347 (1994), являются сложными при осуществлении для промышленных целей, поскольку они включают в себя множество стадий и многократное использование колоночной хроматографии для очистки. Патент Японии JP 9-100291 А излагает концепцию усовершенствованного способа получения соединения по настоящему изобретению формулы (II):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который преодолевает указанные выше проблемы, связанные со способами получения, раскрытыми в патенте Японии JP 6-56873 А и в Bioorg. & Med. Chem. Lett., vol.4(11), 1347 (1994). Настоящая публикация описывает способ, в котором соединение, соответствующее соединению 5 по настоящему изобретению, карбаматируется в присутствии толуола, с получением соединения, соответствующего соединению 6 по настоящему изобретению. В ней также описывается способ, в котором соединение, соответствующее соединению 6 по настоящему изобретению, подвергается каталитической гидрогенизации в атмосфере водорода, с использованием катализатора палладия на угле, с получением соединения, соответствующего соединению 7 по настоящему изобретению. Кроме того, в данной публикации описывается способ, в котором соединение, соответствующее соединению 8 по настоящему изобретению, растворяют в метаноле вместе с фумаратом, а затем кристаллизуют путем добавления изопропанола, с получением кристаллов фумаратной соли соединения 8 в соответствии с настоящим изобретением. Кроме того, в ней описывается способ, в котором кристаллы фумаратной соли соединения 8 в соответствии с настоящим изобретением растворяют в метаноле, с последующим добавлением изопропанола, для получения очищенных кристаллов фумаратной соли соединения 8 в соответствии с настоящим изобретением.

Начиная с соединения, соответствующего соединению 5 по настоящему изобретению, карбаматирование в растворителе, описанном в патенте Японии JP 9-100291 А, заключает в себе проблему, связанную с медленным взаимодействием и продолжительным временем, необходимым для завершения реакции, а также заключает в себе проблему, связанную со сложностью и неэффективностью процедур, поскольку растворитель должен быть заменен растворителем, смешивающимся с водой, таким как этилацетат, для экстрагирования продукта реакции, то есть, соединения, соответствующего соединению 6 по настоящему изобретению. Подобным же образом, в случае, когда соединение, соответствующее соединению 6 по настоящему изобретению, подвергается каталитической гидрогенизации в атмосфере водорода, с использованием катализатора палладия на угле, возникает проблема, связанная с тем, что продукт реакции может разлагаться, поскольку реакционная смесь становится кислотной во время реакции. Кроме того, в случае, когда соединение, соответствующее соединению 8 по настоящему изобретению, растворяют в метаноле вместе с фумаратом, а затем кристаллизуют с помощью добавления изопропанола, этот способ заключает в себе ту проблему, что получаемые кристаллы трудно высушить, и они содержат большое количество примесей. Кроме того, в случае, когда кристаллы фумаратной соли соединения, соответствующего соединению 8 по настоящему изобретению, растворяют в метаноле, с последующим добавлением изопропанола, для получения кристаллов фумаратной соли соединения, соответствующего соединению 8 по настоящему изобретению, этот способ заключает в себе ту проблему, что получаемые кристаллы трудно высушить, и они содержат большое количество примесей.

Учитывая проблемы, сформулированные выше, целью настоящего изобретения является создание эффективного способа получения производных эритромицина. Целью данного изобретения является также создание способа получения производных эритромицина высокого качества.

В результате многосторонних и интенсивных исследований, проведенных для осуществления указанных выше целей, авторы настоящего изобретения обнаружили эффективный способ получения производных эритромицина и выполнили один из аспектов настоящего изобретения. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили способ получения производных эритромицина высокого качества и выполнили другой аспект настоящего изобретения.

А именно, настоящее изобретение относится к способу получения фумаратной соли соединения формулы (II):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который включает:

карбаматирование соединения формулы (I)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу), с получением соединения формулы (III):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R₃ представляет собой карбаматную группу, и R₄ представляет собой атом водорода или карбаматную группу);

удаление всех карбаматных групп из соединения формулы (III), с получением соединения формулы (IV):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу);

алкилирование атома азота в 3'-положении дезозаминового кольца, в соединении формулы (IV), с получением соединения формулы (II); и

преобразование соединения формулы (II), в фумаратную соль;

где соединение формулы (I) взаимодействует с хлорформиатом в присутствии простого циклического эфира или эфира карбоновой кислоты, с получением соединения формулы (III).

Настоящее изобретение также относится к способу получения фумаратной соли соединения формулы (II):

(где R¹ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который включает в себя:

взаимодействие соединения формулы (I)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу) с хлорформиатом с получением соединения формулы (III):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R₃ представляет собой карбаматную группу, и R₄ представляет собой атом водорода или карбаматную группу);

удаление всех карбаматных групп соединения формулы (III), с получением соединения формулы (IV);

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу);

алкилирование атома азота в 3'-положении дезозаминового кольца, в соединении формулы (IV), с получением соединения формулы (II); и

преобразование соединения формулы (II), в фумаратную соль;

где карбаматные группы соединения формулы (III) удаляют в присутствии бикарбоната натрия, с получением соединения формулы (IV).

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы фумаратной соли соединения формулы (II):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который включает:

взаимодействие соединения формулы (I)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу) с хлорформиатом, с получением соединения формулы (III):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R₃ представляет собой карбаматную группу, и R₄ представляет собой атом водорода или карбаматную группу);

удаление всех карбаматных групп соединения формулы (III), с получением соединения формулы (IV):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу);

алкилирование атома азота в 3'-положении дезозаминового кольца, в соединении формулы (IV), с получением соединения формулы (II);

преобразование соединения формулы (II) в фумаратную соль, с получением фумаратной соли соединения; и

кристаллизацию фумаратной соли из растворителя, содержащего спирт;

где кристаллическую форму получают путем кристаллизации из изопропанола.

В дополнение к этому, настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы фумаратной соли соединения формулы (II):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который включает:

взаимодействие соединения формулы (I)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу) с хлорформиатом, с получением соединения формулы (III):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R₃ представляет собой карбаматную группу, и R₄ представляет собой атом водорода или карбаматную группу);

удаление всех карбаматных групп соединения формулы (III), с получением соединения формулы (IV):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу);

алкилирование атома азота в 3'-положении дезозаминового кольца, в соединении формулы (IV), с получением соединения формулы (II);

преобразование соединения формулы (II), в фумаратную соль, с получением фумаратной соли соединения;

кристаллизацию фумаратной соли из растворителя, содержащего спирт, с получением кристаллической формы; и

перекристаллизацию кристаллов из растворителя, содержащего спирт;

где кристаллы перекристаллизуются из изопропанола.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы фумаратной соли соединения формулы (II):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который включает:

взаимодействие соединения формулы (I):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу) с хлорформиатом, с получением соединения формулы (III):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R₃ представляет собой карбаматную группу, и R₄ представляет собой атом водорода или карбаматную группу);

удаление всех карбаматных групп соединения формулы (III), с получением соединения формулы (IV):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу);

алкилирование атома азота в 3'-положении дезозаминового кольца, в соединении формулы (IV), с получением соединения формулы (II);

преобразование соединения формулы (II) в фумаратную соль, с получением фумаратной соли соединения;

кристаллизацию фумаратной соли из растворителя, содержащего спирт, с получением кристаллической формы; и

перекристаллизацию кристаллов из растворителя, содержащего спирт;

где кристаллы перекристаллизуются из изопропанола, а затем из смешанного растворителя метанол/изопропанол.

Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллической формы фумаратной соли соединения формулы (II):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который включает:

взаимодействие соединения формулы (I)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу) с хлорформиатом, в присутствии простого циклического эфира или эфира карбоновой кислоты, с получением соединения формулы (III):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R₃ представляет собой карбаматную группу, и R₄ представляет собой атом водорода или карбаматную группу);

удаление всех карбаматных групп соединения формулы (III):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R₃ представляет собой карбаматную группу, и R₄ представляет собой атом водорода или карбаматную группу), в присутствии бикарбоната натрия, с получением соединения формулы (IV):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу);

кристаллизацию фумаратной соли соединения формулы (II) из изопропанола, с получением кристаллической формы фумаратной соли соединения; и

перекристаллизацию кристаллов из изопропанола, а затем из смешанного растворителя метанол/изопропанол.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (III):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R₃ представляет собой карбаматную группу, и R₄ представляет собой атом водорода или карбаматную группу), который включает в себя взаимодействие соединения формулы (I):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу) с хлорформиатом, в присутствии простого циклического эфира или эфира карбоновой кислоты.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (IV)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу), который включает в себя удаление всех карбаматных групп соединения формулы (III):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R₃ представляет собой карбаматную группу, и R₄ представляет собой атом водорода или карбаматную группу), в присутствии бикарбоната натрия.

Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллической формы фумаратной соли соединения формулы (II):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который включает кристаллизацию фумаратной соли соединения формулы (II), из изопропанола.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы фумаратной соли соединения формулы (II):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который включает перекристаллизацию кристаллической формы фумаратной соли соединения формулы (II) из изопропанола.

В дополнение к этому, настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы фумаратной соли соединения формулы (II):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который включает перекристаллизацию кристаллов фумаратной соли соединения формулы (II), из изопропанола, а затем из смешанного растворителя метанол/изопропанол.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы фумаратной соли соединения формулы (II):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который включает в себя кристаллизацию фумаратной соли соединения формулы (II), из изопропанола, с получением кристаллической формы фумаратной соли соединения, и перекристаллизацию кристаллов из изопропанола, а затем из смешанного растворителя метанол/изопропанол.

Следующие далее термины, используемые здесь, как предполагается, имеют значения, указанные ниже, если не указывается иного.

Низшая алкильная группа относится к C₁-С₆алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, включающей метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу и гексильную группу.

Низшая алкильная группа в R₁ предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу или изопропильную группу, и особенно предпочтительно, метильную группу.

Низшая алкильная группа в R₂ предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу или изопропильную группу, а особенно предпочтительно, изопропильную группу.

Хлорформиат относится к алкилхлоркарбонату, включая метилоксикарбонилхлорид, этилоксикарбонилхлорид, 2-фенилэтилоксикарбонилхлорид, трет-бутилоксикарбонилхлорид, винилоксикарбонилхлорид, аллилоксикарбонилхлорид, п-метоксибензилоксикарбонилхлорид, п-нитробензилоксикарбонилхлорид и бензилоксикарбонилхлорид.

Карбаматная группа относится к алкилкарбонатной группе, включая метилоксикарбонильную группу, этилоксикарбонильную группу, 2-фенилэтилоксикарбонильную группу, трет-бутилоксикарбонильную группу, винилоксикарбонильную группу, аллилоксикарбонильную группу, п-метоксибензилоксикарбонильную группу, п-нитробензилоксикарбонильную группу и бензилоксикарбонильную группу. Карбаматная группа в R₃ и R₄ предпочтительно представляет собой бензилоксикарбонильную группу, п-метоксибензилоксикарбонильную группу или аллилоксикарбонильную группу, и особенно предпочтительно, бензилоксикарбонильную группу.

Примеры спиртов включают метанол, этанол, н-пропанол, изо-пропанол, н-бутанол, втор-бутанол, трет-бутанол, пентанол, гексанол, циклопропанол, циклобутанол, циклопентанол, циклогексанол, этиленгликоль, 1,3-пропандиол, 1,4-бутандиол и 1,5-пентадиол.

Растворитель, содержащий спирт, относится к растворителю, содержащему один или несколько спиртов. Примеры включают в себя изопропанол и смешанный растворитель метанол/изопропанол.

"В одной емкости" означает, что в последовательности реакций, каждый реакционный продукт предназначается для следующей реакции без выделения и очистки. Реакция в одной емкости, определяемая здесь, охватывает не только последовательность реакций, осуществляемых в одной и той же реакционной емкости, но также и последовательность реакций, осуществляемых во множестве реакционных емкостей (например, путем переноса реакционной смеси из одной емкости в другую), без выделения и очистки. Предпочтительно, реакция в одной емкости осуществляется в одной и той же реакционной емкости.

Используемый здесь термин "-кратное количество", относящийся к материалу, как предполагается, обозначает массовое отношение, относящееся к материалу. Например, 2-кратное количество, относящееся к материалу, обозначает массовое отношение 2:1, относящееся к материалу. В случае, когда объектом сравнения является жидкость, такая как растворитель, "-кратное количество", относящееся к материалу, как предполагается, обозначает отношение объема к массе, жидкости к материалу. Например, 2-кратное количество растворителя, по отношению к материалу обозначает отношение объема к массе 2:1, растворителя (например, 2 литра) к материалу (например, 1 кг).

Теперь, способ получения по настоящему изобретению описывается ниже.

В одном из воплощений, способ получения по настоящему изобретению включает первую стадию взаимодействия соединения формулы (I) с хлорформиатом, с получением соединения формулы (III), вторую стадию удаления всех карбаматных групп соединения формулы (III), с получением соединения формулы (IV), третью стадию алкилирования атома азота в 3'-положении соединения формулы (IV), с получением соединения формулы (II), четвертую стадию преобразования соединения формулы (II), в фумаратную соль, с получением фумаратной соли соединения формулы (II), и пятую стадию перекристаллизации фумаратной соли соединения формулы (II), с получением очищенной кристаллической формы фумаратной соли соединения формулы (II).

В другом воплощении, способ получения по настоящему изобретению включает первую, вторую, третью и четвертую стадии, рассмотренные выше. В другом воплощении, способ получения по настоящему изобретению включает в себя первую, вторую и третью стадии, упомянутую выше. В другом воплощении, способ получения по настоящему изобретению включает в себя первую стадию, упомянутую выше. В другом воплощении, способ получения по настоящему изобретению включает в себя вторую стадию, рассмотренную выше. В другом воплощении, способ получения по настоящему изобретению включает в себя четвертую стадию, рассмотренную выше. В последнем воплощении, способ получения по настоящему изобретению включает в себя пятую стадию, рассмотренную выше.

В случае, включающем первую и вторую стадии, в способе получения по настоящему изобретению, первая и вторая стадии предпочтительно осуществляются в одной емкости. Подобным же образом, в случае, включающем вторую и третью стадии, эти вторая и третья стадии предпочтительно осуществляются в одной емкости. В случае, включающем третью и четвертую стадии, эти третья и четвертая стадии предпочтительно осуществляются в одной емкости. В случае, включающем четвертую и пятую стадии, эти четвертая и пятая стадии предпочтительно осуществляются в одной емкости.

Пример способа получения по настоящему изобретению иллюстрируется ниже.

Схема реакции 1

параллельно со схемой реакции 1, ниже будет приведено объяснение для каждой стадии.

Сначала, соединение 1, в качестве соединения формулы (I), взаимодействует с хлорформиатом при основных условиях, с получением соединения 2, в качестве соединения формулы (III) (первая стадия). Хлорформиат, используемый при карбаматировании, предпочтительно представляет собой бензилоксикарбонилхлорид, п-метоксибензилоксикарбонилхлорид или аллилоксикарбонилхлорид и особенно предпочтительно, бензилоксикарбонилхлорид.

Примеры основания, пригодного для использования, включают неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат калия и гидроксид натрия, и третичные амины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин. Предпочтительными являются неорганические основания, более предпочтительными являются бикарбонат натрия и карбонат калия и особенно предпочтительным является бикарбонат натрия.

Может быть использован любой растворитель, поскольку, он не воздействует на реакцию, включая ароматические углеводородные растворители, эфиры карбоновых кислот и простые эфиры. Предпочтительными являются эфиры карбоновых кислот и простые эфиры, а более предпочтительными являются эфиры карбоновых кислот. Предпочтительный ароматический углеводородный растворитель представляет собой толуол. Примеры эфиров карбоновых кислот включают этилформиат, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат и этилпропионат, при этом сложные эфиры уксусной кислоты являются предпочтительными, а этилацетат является более предпочтительным. Предпочтительными простыми эфирами являются простые циклические эфиры. Примеры простых циклических эфиров включают оксиран, тетрагидрофуран, тетрагидропиран и диоксан, при этом тетрагидрофуран является предпочтительным. Растворитель, используемый для карбаматирования, предпочтительно представляет собой толуол, тетрагидрофуран или этилацетат, более предпочтительно, тетрагидрофуран или этилацетат, а особенно предпочтительно, этилацетат.

Температура реакции обычно находится в пределах примерно от 0°С до 120°С, предпочтительно, от 20°С до 110°С, более предпочтительно, от 40°С до 80°С, особенно предпочтительно, от 45°С до 70°С.

Время реакции обычно находится в пределах примерно от 0,5 до 12 часов, предпочтительно, от 0,5 до 10 часов, более предпочтительно, от 0,5 до 3 часов. На этой стадии, хлорформиат, как правило, используется в количестве от 5 до 15 эквивалентов, предпочтительно, от 7 до 13 эквивалентов, более предпочтительно, от 8 до 12 эквивалентов, особенно предпочтительно, от 10 до 12 эквивалентов, по отношению к соединению формулы (I).

На этой стадии, основание, как правило, используется в количестве от 5 до 18 эквивалентов, предпочтительно, от 7 до 15 эквивалентов, более предпочтительно, от 9 до 12 эквивалентов, по отношению к соединению формулы (I).

Все карбаматные группы соединения 2, представленного формулой (III), удаляют с получением соединения 3, представленного формулой (IV) (вторая стадия). Удаление карбаматных групп производится путем стандартной реакции снятия защиты. Примеры такой реакции снятия защиты включают каталитическую гидрогенизацию и кислотную обработку. Предпочтительными являются каталитическая гидрогенизация в присутствии катализатора палладия на угле, обработка органической кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота или фумаровая кислота, и обработка неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота или фосфорная кислота. Особенно предпочтительной является каталитическая гидрогенизация в присутствии катализатора палладия на угле. В случае, когда в реакции снятия защиты используется катализатор палладий на угле, этот катализатор, как правило, используется в 0,01-1,0-кратном количестве, предпочтительно в 0,1-0,5-кратном количестве, более предпочтительно, в 0,13-0,39-кратном количестве, по отношению к соединению формулы (I), используемому на первой стадии. Каталитическая гидрогенизация предпочтительно осуществляется в основных условиях. Примеры основания, пригодного для этой цели, включают неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, карбонат калия и гидроксид натрия, и третичные амины, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин. Предпочтительными являются неорганические основания, более предпочтительными являются бикарбонат натрия и карбонат калия, и особенно предпочтительным является бикарбонат натрия.

В качестве источника водорода могут использоваться водород, аммонийформиат или что-либо подобное. В случае, когда в качестве источника водорода используется водород, каталитическая гидрогенизация может осуществляться под давлением, предпочтительно, при давлении примерно от 0,01 до 1,0 МПа, более предпочтительно, от 0,05 до 0,5 МПа. Может использоваться любой растворитель, т.к. он является инертным по отношению к реакции, предпочтительно, включая спиртовые растворители и сложноэфирные растворители. Более предпочтительными растворителями являются метанол, этанол и этилацетат и особенно предпочтительным является метанол. Температура реакции обычно находится в пределах примерно от 0°С до 60 °С, предпочтительно, от 10°С до 50°С, более предпочтительно, от 20°С до 40°С. Время реакции обычно находится в пределах примерно от 0,5 до 3 часов, предпочтительно, от 1 до 2 часов.

Атом азота в 3'-положении дезозаминового кольца, в соединении 3, представленном формулой (IV), алкилируют с получением соединения 4, представленного формулой (II) (третья стадия). Примеры алкилирующего агента, используемого для алкилирования на третьей стадии, включают в себя алкилгалогениды, алкилтозилаты и алкилмезилаты, при этом алкилгалогениды являются предпочтительными. Предпочтительный алкилгалогенид имеет изопропильную группу в качестве его алкильного остатка. Примеры изопропилирующего агента включают изопропилйодид, изопропилметансульфонат и изопропил-п-толуолсульфонат, при этом изопропилйодид является предпочтительным. Примеры основания, пригодного для использования, включают в себя органические основания (например, амины) и неорганические основания. Предпочтительными являются диизопропилэтиламин, триэтиламин, морфолин, пиперидин, пирролидин и пиридин, а более предпочтительным является триэтиламин. Может использоваться любой растворитель, т.к. он является инертным по отношению к реакции. Предпочтительными являются апротонные полярные растворители и спиртовые растворители, а более предпочтительными являются диметилимидазолидинон, диметилформамид, ацетонитрил, и тому подобное. Алкилирующий агент, как правило, используется в количестве от 6 до 15 эквивалентов, предпочтительно, от 7 до 13 эквивалентов, более предпочтительно, от 8 до 12 эквивалентов, особенно предпочтительно, от 8 до 10 эквивалентов, по отношению к соединению формулы (I), используемому на первой стадии. Основание, как правило, используется в количестве от 5 до 15 эквивалентов, предпочтительно, от 7 до 13 эквивалентов, более предпочтительно, от 8 до 12 эквивалентов, по отношению к соединению формулы (I). Растворитель, как правило, используется в 2-12-кратном количестве, предпочтительно, в 3-10-кратном количестве, более предпочтительно, в 3-8-кратном количестве, особенно предпочтительно, в 3-6-кратном количестве, по отношению к соединению формулы (I), используемому на первой стадии.

Температура реакции обычно находится в пределах примерно от 0°С до 130°С, предпочтительно, от 50°С до 100°С, более предпочтительно, от 60°С до 90°С. Время реакции обычно находится в пределах примерно от 3 часов до 10 дней, предпочтительно, от 5 до 10 часов.

Соединение 4, представленное формулой (II), преобразуется в фумаратную соль, с получением фумаратной соли соединения 4, представленного формулой (II) (четвертая стадия).

Преобразование в фумаратную соль осуществляется с помощью стандартной методики для образования соли. Примеры растворителя, пригодного для использования, включают спиртовые растворители, эфирные растворители, ацетон и этилацетат, при этом спиртовые растворители являются предпочтительными. Среди них предпочтительными являются метанол, этанол и изопропанол, более предпочтительными являются метанол и изопропанол и особенно предпочтительным является изопропанол. Эти растворители могут использоваться сами по себе или в сочетании. В случае, когда для преобразования в фумаратную соль используется фумаровая кислота, эта фумаровая кислота, как правило, используется в количестве от 0,3 до 2 эквивалентов, предпочтительно, от 0,3 до 1 эквивалента, более предпочтительно, от 0,4 до 0,8 эквивалента, особенно предпочтительно, от 0,4 до 0,6 эквивалента, по отношению к соединению формулы (II). Температура реакции обычно находится в пределах примерно от 20°С до 100°С, предпочтительно, от 0°С до 90°С, более предпочтительно, от 20°С до 80°С. Время реакции обычно находится в пределах примерно от 1 до 6 часов, предпочтительно, от 3 до 4 часов.

Фумаратную соль соединения 4, представленного формулой (II), очищают, получая очищенную фумаратную соль соединения 4 (пятая стадия).

Фумаратную соль соединения формулы (II) очищают согласно потребности. Предпочтительно очистку осуществляют путем перекристаллизации. Примеры растворителя для перекристаллизации включают сложноэфирные растворители, которые могут содержать воду, спиртовые растворители, которые могут содержать воду, эфирные растворители, которые могут содержать воду, и смеси этих растворителей. Предпочтительными являются изопропанол, смешанный растворитель метанол/изопропанол и смешанный растворитель этилацетат/вода, а более предпочтительными являются изопропанол и смешанный растворитель метанол/изопропанол. Отношение метанола и изопропанола в смешанных растворителях предпочтительно находится в пределах от 10:90 до 50:50, более предпочтительно, от 20:80 до 30:70. Отношение этилацетата и воды в смешанных растворителях предпочтительно находится в пределах от 99,5:0,5 до 95:5, более предпочтительно, от 99:1 до 96:4, особенно предпочтительно, от 98,5:1,5 до 97:3.

Предпочтительно, указанная выше стадия перекристаллизации осуществляется при понижении температуры. Обычно она начинается при температуре от 10°С до 100°С, предпочтительно, от 10°С до 90°С, более предпочтительно, от 20°С до 80°С, особенно предпочтительно, от 70°С до 80°С. Обычно температура понижается со скоростью от 5°С/час до 130°С/час, предпочтительно, от 10°С/час до 120°С/час, более предпочтительно, от 10°С/час до 50°С/час, особенно предпочтительно, от 10°С/час до 30°С/час.

Обычно температура понижается до конечной температуры от -10°С до 0°С.

Когда для очистки осуществляется перекристаллизация, она предпочтительно повторяется дважды или более. В случае, когда перекристаллизация повторяется дважды или более, фумаратная соль предпочтительно перекристаллизуется из изопропанола, а затем из смешанного растворителя метанол/изопропанол.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение далее описывается в последующих примерах, которые, как предполагается, не ограничивают рамки настоящего изобретения. В следующих далее примерах, данные ¹Н-ЯМР представляют только характерные пики. Степень преобразования и чистота определяются с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Пример 1: Синтез Z соединения (Соединение 6)

Этилацетат (63,1 кг) добавляют к соединению 5 (дигидрокси соединение; 14 кг) и бикарбонату натрия (11,3 кг). После этого смесь нагревают до 55°С, добавляют бензилоксикарбонилхлорид (6,6 кг) и перемешивают в течение 1 час. Добавляют дополнительный бензилоксикарбонилхлорид (29,5 кг) и перемешивают в течение 1 часа, с последующим охлаждением. В результате, исходное дигидрокси соединение (Соединение 5) и его промежуточное соединение в реакции (Соединение 5, защищенное одной бензилоксикарбонильной группой) полностью исчезают, и они преобразуются, каждое, в указанное в заголовке соединение.

К этому раствору добавляют пиридин (0,015 кг) и перемешивают в течение 0,5 часа. Эту процедуру, когда добавляют пиридин (0,015 кг) и перемешивают в течение 0,5 часов, повторяют еще 3 раза, с последующим добавлением дополнительного пиридина (5,3 кг).

К этому раствору добавляют воду (70,0 кг) и перемешивают, с последующим распределением для удаления водной фазы. После этого, органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (70,0 кг) и концентрируют при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.

Пример 2: Синтез монометилового соединения (Соединение 7)

Соединение, приготовленное в примере 1, используется без выделения и очистки. К этому соединению добавляют метанол (88,5 кг), 10% палладий на угле (3,6 кг) и бикарбонат натрия (16,2 кг) и перемешивают в атмосфере водорода (0,1-0,4 МПа) в течение 1 часа при 25°С-50°С. В результате, исходное Z соединение (Соединение 6) и его промежуточное соединение в реакции (Соединение 6, где одна бензилоксикарбонильная группа удаляется путем снятия защиты) полностью исчезают, и они преобразуются, каждое, в указанное в заголовке соединение. После того как палладий на угле отфильтровывается, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате (88,4 кг), к которому затем добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (49,0 кг) и перемешивают, с последующим распределением, для удаления водной фазы. Затем органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (49,0 кг), и концентрируют при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.

Пример 3: Синтез изопропилового соединения (Соединение 8)

Соединение, приготовленное в примере 2, используется без выделения и очистки. К этому соединению добавляют 1,3-диметил-2-имидазолидинон (58,9 кг). К этому раствору добавляют триэтиламин (19,5 кг) и изопропил йодид (29,4 кг), при 75°С, и перемешивают с нагреванием в течение 6 часов, для преобразования 98% исходного монометилового соединения (Соединение 7) в указанное в заголовке соединение. После охлаждения до 30°С или ниже, добавляют этилацетат (82,0 кг) и 25% водный раствор аммония (3,6 кг). К этому раствору дополнительно добавляют воду (70,0 кг) и перемешивают, с последующим распределением, для удаления водной фазы. Эта процедура, когда добавляют воду и перемешивают, с последующим распределением, для удаления водной фазы, повторяется еще дважды. Полученную органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 4: Синтез амо соединения (фумаратной соли соединения 8)

Соединение, приготовленное в примере 3, используется без выделения и очистки. К этому соединению добавляют фумаровую кислоту (1,1 кг) и изопропанол (109,9 кг) и нагревают до 71°С, с последующим охлаждением до 10°С или ниже, со скоростью 20°С/час. Преципитированные кристаллы собирают с помощью фильтрования, с получением кристаллов указанного в заголовке соединения (влажные порошки; рассчитанный выход сухого продукта: 86,2%; чистота: 92,21%). К влажным порошкам добавляют изопропанол (106,0 кг) и нагревают до 71°С, с последующим охлаждением до 10°С или ниже, со скоростью 20°С/час. Преципитированные кристаллы собирают путем фильтрования, с получением кристаллов указанного в заголовке соединения (влажные порошки; чистота: 98,74%).

Пример 5: Очистка амо соединения (фумаратной соли соединения 8)

Кристаллы, приготовленные в примере 4, используются без сушки. К кристаллам добавляют метанол (2,5 объема на рассчитанную сухую массу соединения, приготовленного в примере 4) и изопропанол (7,5 объемов на рассчитанную сухую массу соединения, приготовленного в примере 4), и нагревают до 60°С, с последующим охлаждением до 0°С или ниже, со скоростью 20°С/час. Преципитированные кристаллы собирают путем фильтрования, с получением кристаллов (влажные порошки) указанного в заголовке соединения. Указанную выше процедуру повторяют еще раз, без сушки полученных кристаллов, с получением кристаллов указанного в заголовке соединения (влажные порошки; чистота: 99.44%).

Пример 6: Синтез Z соединения (Соединение 10)

Этилацетат (225 мл) добавляют к Соединению 9 (дигидрокси соединение; 45,0 г, 63,1 ммоль) и бикарбонату натрия (37,1 г, 441,6 ммоль). После нагрева этой смеси до 55°С, добавляют бензилоксикарбонил хлорид (21,5 г, 126,2 ммоль), и перемешивают в течение 1 часа. В результате, исходное дигидрокси соединение (Соединение 9) и его промежуточное соединение в реакции (Соединение 9, защищенное одной бензилоксикарбонильной группой) полностью исчезают, и они преобразуются, каждое, в указанное в заголовке соединение. Добавляют дополнительное количество бензилоксикарбонил хлорида (96,9 г, 567,7 ммоль), и перемешивают в течение 1 часа, с последующим охлаждением.

К этой реакционной смеси добавляют воду (300 мл) и перемешивают, с последующим распределением, для удаления водной фазы. Эту процедуру, когда добавляют воду (300 мл) и перемешивают, с последующим распределением, для удаления водной фазы, повторяют дважды. После этого органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (200 мл) и концентрируют при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (140,3 г) в виде масла.

Соединение 10 Пример 7: Синтез монометилового соединения (Соединение 11)

Соединение, приготовленное в примере 6, используется без выделения и очистки. К этому соединению (20,4 г, 28,6 ммоль) добавляют метанол (102 мл), 10% палладий на угле (5,3 г) и бикарбонат натрия (24,0 г, 285,7 ммоль), и перемешивают в атмосфере водорода (0,1-0,4 МПа) в течение 1 часа, при 25°С-50°С. В результате, исходное Z соединение (Соединение 10) и его промежуточное соединение в реакции (Соединение 10, где одна бензилоксикарбонильная группа удаляется путем снятия защиты) полностью исчезают, и они преобразуются, каждое, в указанное в заголовке соединение. После того как палладий на угле отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате (300 мл), к которому затем добавляют воду (200 мл) и перемешивают, с последующим распределением, для удаления водной фазы. К этому раствору добавляют дополнительную воду (200 мл) и перемешивают, с последующим распределением, для удаления водной фазы. Подобным же образом, органическую фазу затем промывают насыщенным раствором соли (200 мл) и концентрируют при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (26,3 г) в виде масла.

Пример 8: Синтез изопропилового соединения (Соединение 12)

Соединение (21,6 г, 30,8 ммоль), приготовленное в примере 7, используется без выделения и очистки. К этому соединению добавляют 1,3-диметил-2-имидазолидинон (86 мл). К этому раствору добавляют триэтиламин (31,1 г, 307,5 ммоль) и изопропилйодид (47,0 г, 276,8 ммоль), при 75°С, и перемешивают с нагревом в течение 6 часов, для преобразования 98% исходного монометилового соединения (Соединение 11) в указанное в заголовке соединение. После охлаждения до 30°С или ниже, добавляют этилацетат (500 мл) и 25% водный раствор аммония (5,4 мл). К этому раствору дополнительно добавляют воду (300 мл) и перемешивают, с последующим распределением, для удаления водной фазы. Эту процедуру, когда дополнительно добавляют воду (300 мл) и перемешивают, с последующим распределением, для удаления водной фазы, повторяют 3 раза. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения (22,1 г).

Пример 9: Синтез амо соединения (фумаратная соль соединения 12)

Соединение, приготовленное в примере 8, используется без выделения и очистки. К этому соединению (17,0 г, 22,9 ммоль) добавляют фумаровую кислоту (1,3 г) и изопропанол (170 мл) и нагревают до 71°С, с последующим охлаждением до 10°С, или ниже, со скоростью 20°С/час. Преципитированные кристаллы собирают путем фильтрования, с получением кристаллов (6,8 г) амо соединения (фумаратной соли соединения 12).

Пример 10: Очистка амо соединения (фумаратной соли соединения 12)

Кристаллы, приготовленные в примере 9, используются без сушки. К кристаллам (6,59 г) добавляют метанол (8,2 мл) и изопропанол (24,8 мл) и нагревают к 60°С, с последующим охлаждением до 0°С, или ниже, со скоростью 20°С/час. Преципитированные кристаллы собирают путем фильтрования, с получением кристаллов (4,83 г; чистота: 98,77%) амо соединения (фумаратной соли соединения 12).

 ¹H-ЯМР (СDСl₃, м.д.):

4,9-5,0 (1Н, дд), 4,8 (1Н, д), 4,4 (1Н, дд), 3,9-4,1 (2Н, м), 3,8-3,9 (2Н, м), 3,5 (1Н, м), 3,3 (3Н, с), 3,1-3,2 (1Н, м), 2,9-3,1 (2Н, м), 2,3-2,8 (6Н, м), 2,2 (3Н, с), 1,5-2,1 (8Н, м), 1,0-1,5 (34Н, м), 0,9 (3Н, т).

Пример 11. Синтез Z соединения

ТГФ (15 мл) добавляют к соединению 5 (гидроксисоединение, 3 г) и бикарбонату натрия (5,2 г). После этого смесь нагревают до 30°, добавляют бензилоксикарбонилхлорид (6,3 г) и перемешивают в течение 1 часа с последующим охлаждением. К полученному раствору добавляют пиридин (1,0 г) и перемешивают в течение 2 часов.

К этой реакционной смеси добавляют этилацетат (30 мл) и насыщенный раствор соли. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (20 мл) и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (11,0 г).

Промышленное применение

Способ получения по настоящему изобретению является промышленно выгодным благодаря (1) обеспечению повышенной эффективности реакции и сокращенного времени реакции, (2) обеспечению значительного упрощения способа и экономии времени и труда, необходимых для этого способа, для устранения таких процедур, как смена растворителя, (3) понижению риска разложения продукта во время реакции, (4) понижению содержания остаточного растворителя, поскольку получаемый продукт реакции легко сушить, (5) получению соединений высокого качества и высокой чистоты, и тому подобное. Таким образом, способ получения по настоящему изобретению является пригодным для использования при промышленном применении.

1. Способ получения фумаратной соли производного эритромицина формулы (II)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который включает

взаимодействие соединения формулы (I)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу) с хлорформиатом с получением соединения формулы (III)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R₃ представляет собой карбаматную группу, из метилоксикарбонильной группы, этилоксикарбонильной группы, 2-фенилэтилоксикарбонильной группы, трет-бутилоксикарбонильной группы, винилоксикарбонильной группы, аллилоксикарбонильной группы, п-метоксибензилоксикарбонильной группы, п-нитробензилоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы, и R₄ представляет собой атом водорода или карбаматную группу, определенную выше);

удаление всех карбаматных групп соединения формулы (III), с получением соединения формулы (IV)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу);

алкилирование атома азота в 3’-положении дезозаминового кольца, в соединении формулы (IV), с получением соединения формулы (II); и

преобразование соединения формулы (II) в фумаратную соль;

где соединение формулы (I) взаимодействует с хлорформиатом в присутствии простого циклического эфира или эфира карбоновой кислоты, с получением соединения формулы (III).

2. Способ получения фумаратной соли производного эритромицина формулы (II)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который включает

взаимодействие соединения формулы (I)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу) с хлорформиатом, с получением соединения формулы (III)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R₃ представляет собой карбаматную группу, выбранную из метилоксикарбонильной группы, этилоксикарбонильной группы, 2-фенилэтилоксикарбонильной группы, трет-бутилоксикарбонильной группы, винилоксикарбонильной группы, аллилоксикарбонильной группы, п-метоксибензилоксикарбонильной группы, п-нитробензилоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы, и R₄ представляет собой атом водорода или карбаматную группу, определенную выше);

удаление всех карбаматных групп соединения формулы (III), с получением соединения формулы (IV)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу);

алкилирование атома азота в 3’-положении дезозаминового кольца, в соединении формулы (IV), с получением соединения формулы (II); и

преобразование соединения формулы (II), в фумаратную соль;

где карбаматные группы соединения формулы (III) удаляют в присутствии бикарбоната натрия с получением соединения формулы (IV).

3. Способ получения кристаллической формы фумаратной соли производного эритромицина формулы (II)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который включает

взаимодействие соединения формулы (I)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу) с хлорформиатом, с получением соединения формулы (III)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R₃ представляет собой карбаматную группу, выбранную их метилоксикарбонильной группы, этилоксикарбонильной группы, 2-фенилэтилоксикарбонильной группы, трет-бутилоксикарбонильной группы, винилоксикарбонильной группы, аллилоксикарбонильной группы, п-метоксибензилоксикарбонильной группы, п-нитробензилоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы, и R₄ представляет собой атом водорода или карбаматную группу);

удаление всех карбаматных групп соединения формулы (III), с получением соединения формулы (IV)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу);

алкилирование атома азота в 3’-положении дезозаминового кольца, в соединении формулы (IV), с получением соединения формулы (II);

преобразование соединения формулы (II), в фумаратную соль, с получением фумаратной соли соединения; и

кристаллизацию фумаратной соли из растворителя, содержащего спирт;

где кристаллическую форму получают путем кристаллизации из изопропанола.

4. Способ получения кристаллической формы фумаратной соли производного эритромицина формулы (II):

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который включает

взаимодействие соединения формулы (I)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу) с хлорформиатом, с получением соединения формулы (III)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R₃ представляет собой карбаматную группу, выбранную из метилоксикарбонильной группы, этилоксикарбонильной группы, 2-фенилэтилоксикарбонильной группы, трет-бутилоксикарбонильной группы, винилоксикарбонильной группы, аллилоксикарбонильной группы, п-метоксибензилоксикарбонильной группы, п-нитробензилоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы, и R₄ представляет собой атом водорода или карбаматную группу, определенную выше);

удаление всех карбаматных групп соединения формулы (III), с получением соединения формулы (IV)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу);

алкилирование атома азота в 3’-положении дезозаминового кольца, в соединении формулы (IV), с получением соединения формулы (II);

преобразование соединения формулы (II), в фумаратную соль, с получением фумаратной соли соединения;

кристаллизацию фумаратной соли из растворителя, содержащего спирт, с получением кристаллической формы; и

перекристаллизацию кристаллов из растворителя, содержащего спирт;

где кристаллы перекристаллизуются из изопропанола.

5. Способ получения кристаллической формы фумаратной соли производного эритромицина формулы (II)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который включает

взаимодействие соединения формулы (I)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу) с хлорформиатом, с получением соединения формулы (III)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R₃ представляет собой карбаматную группу, выбранную из метилоксикарбонильной группы, этилоксикарбонильной группы, 2-фенилэтилоксикарбонильной группы, трет-бутилоксикарбонильной группы, винилоксикарбонильной группы, аллилоксикарбонильной группы, п-метоксибензилоксикарбонильной группы, п-нитробензилоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы, и R₄ представляет собой атом водорода или карбаматную группу, определенную выше);

удаление всех карбаматных групп соединения формулы (III), с получением соединения формулы (IV)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу);

алкилирование атома азота в 3’-положении дезозаминового кольца, в соединении формулы (IV), с получением соединения формулы (II);

преобразование соединения формулы (II), в фумаратную соль, с получением фумаратной соли соединения;

кристаллизацию фумаратной соли из растворителя, содержащего спирт, с получением кристаллической формы; и

перекристаллизацию кристаллов из растворителя, содержащего спирт;

где кристаллы перекристаллизуются из изопропанола, а затем из смешанного растворителя метанол/изопропанол.

6. Способ получения кристаллической формы фумаратной соли производного эритромицина формулы (II)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который включает в себя

взаимодействие соединения формулы (I)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу) с хлорформиатом, в присутствии простого циклического эфира или эфира карбоновой кислоты, с получением соединения формулы (III)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R₃ представляет собой карбаматную группу, выбранную из метилоксикарбонильной группы, этилоксикарбонильной группы, 2-фенилэтилоксикарбонильной группы, трет-бутилоксикарбонильной группы, винилоксикарбонильной группы, аллилоксикарбонильной группы, п-метоксибензилоксикарбонильной группы, п-нитробензилоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы, и R₄ представляет собой атом водорода или карбаматную группу, определенную выше);

удаление всех карбаматных групп соединения формулы (III)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R₃ представляет собой карбаматную группу, определенную выше и R₄ представляет собой атом водорода или карбаматную группу), в присутствии бикарбоната натрия, с получением соединения формулы (IV)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу);

кристаллизацию фумаратной соли соединения формулы (II), из изопропанола, с получением кристаллической формы фумаратной соли соединения; и

перекристаллизацию кристаллов из изопропанола, а затем из смешанного растворителя метанол/изопропанол.

7. Способ получения соединения формулы (III)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R₃ представляет собой карбаматную группу, выбранную из метилоксикарбонильной группы, этилоксикарбонильной группы, 2-фенилэтилоксикарбонильной группы, трет-бутилоксикарбонильной группы, винилоксикарбонильной группы, аллилоксикарбонильной группы, п-метоксибензилоксикарбонильной группы, п-нитробензилоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы, и R₄ представляет собой атом водорода или карбаматную группу), который включает взаимодействие соединения формулы (I)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу) с хлорформиатом, в присутствии простого циклического эфира или эфира карбоновой кислоты.

8. Способ получения соединения формулы (IV)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу), который включает в себя удаление всех карбаматных групп соединения формулы (III)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R₃ представляет собой карбаматную группу, выбранную из метилоксикарбонильной группы, этилоксикарбонильной группы, 2-фенилэтилоксикарбонильной группы, трет-бутилоксикарбонильной группы, винилоксикарбонильной группы, аллилоксикарбонильной группы, п-метоксибензилоксикарбонильной группы, п-нитробензилоксикарбонильной группы, бензилоксикарбонильной группы, и R₄ представляет собой атом водорода или карбаматную группу, определенную выше), в присутствии бикарбоната натрия.

9. Способ получения кристаллической формы фумаратной соли производного эритромицина формулы (II)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который включает в себя кристаллизацию фумаратной соли соединения формулы (II), из изопропанола.

10. Способ получения кристаллической формы фумаратной соли производного эритромицина формулы (II)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который включает в себя перекристаллизацию кристаллов фумаратной соли соединения формулы (II), из изопропанола.

11. Способ получения кристаллической формы фумаратной соли производного эритромицина формулы (II)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который включает в себя перекристаллизацию кристаллов фумаратной соли соединения формулы (II), из изопропанола, а затем из смешанного растворителя метанол/изопропанол.

12. Способ получения кристаллической формы фумаратной соли производного эритромицина формулы (II)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), который включает в себя кристаллизацию фумаратной соли соединения формулы (II), из изопропанола, с получением кристаллической формы фумаратной соли соединения, и перекристаллизацию кристаллов из изопропанола, а затем из смешанного растворителя метанол/изопропанол.

13. Способ по п.1 или 6, где взаимодействие с хлорформиатом проводят в присутствии эфира карбоновой кислоты.

14. Способ по п.13, где эфир карбоновой кислоты представляет собой эфир уксусной кислоты.

15. Способ по п.13, где эфир карбоновой кислоты представляет собой этилацетат.

16. Способ по одному из пп.1-6, где фумаратная соль соединения формулы (II)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), кристаллизуется при понижении температуры.

17. Способ по п.16, где температура понижается со скоростью от 10 до 120°C/час.

18. Способ по любому из пп.1-6 и 16-17, где кристаллическая форма фумаратной соли соединения формулы (II)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), перекристаллизуется при понижении температуры.

19. Способ по п.18, где температура понижается со скоростью от 10 до 120°C/час.

20. Способ по п.9, где фумаратная соль соединения формулы (II)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), кристаллизуется при понижении температуры.

21. Способ по п.20, где температура понижается со скоростью от 10 до 120°C/час.

22. Способ по п.12, где фумаратная соль соединения формулы (II)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), кристаллизуется при понижении температуры.

23. Способ по п.22, где температура понижается со скоростью от 10 до 120°C/час.

24. Способ по любому из пп.10-12 и 22-23, где кристаллическая форма фумаратной соли соединения формулы (II)

(где R₁ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, и R₂ представляет собой низшую алкильную группу), перекристаллизуется при понижении температуры.

25. Способ по п.24, где температура понижается со скоростью от 10 до 120°C/час.

26. Способ по любому из пп.1-6 и 13-19, где R₃ и/или R₄ представляют собой бензилоксикарбонильную группу.

27. Способ по любому из пп.1-26, где R₁ представляет собой метильную группу.

28. Способ по любому из пп.1-6 и 9-26, где R₁ представляет собой метильную группу, и R₂ представляет собой изопропильную группу.